(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61L 29/16 (06.01) A61L 31/16 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , US, P , US, P , US, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver Lutonix, Inc., 731 Kirkwood Lane Suite 138, Maple Grove, MN 369, US-USA (72) Oppfinner WANG, Lixiano, 1 Oakview Road, Medina, Minnesota 36, US-USA (74) Fullmektig Zacco Norway AS, Postboks 03 Vika, 012 OSLO, Norge (4) Benevnelse LEGEMIDDELFRIGJØRENDE BELEGG FOR MEDISINSKE INNRETNINGER (6) Anførte publikasjoner EP-A WO-A-04/02637 WO-A-07/ WO-A-08/06376 US-A US-A US-A US-A US-A US-A US-A

2 LEGEMIDDELFRIGJØRENDE BELEGG FOR MEDISINSKE INNRETNINGER 1 OPPFINNELSENS OMRÅDE 1 Utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelsen vedrører belagte medisinske innretninger, og spesielt belagte ballongkatetere, og deres anvendelse for hurtig levering av et terapeutisk middel til bestemte vev eller kroppshulrom, for behandling av sykdom, og særlig for redusering av stenose og sent hulromtap av et kroppshulrom. Utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for fremstilling av disse medisinske innretningene, beleggene tilveiebrakt på disse medisinske innretningene, løsninger for fremstilling av disse beleggene og fremgangsmåter for behandling av et kroppshulrom, som f.eks. vaskulaturen, nærmere bestemt inkludert arteriell vaskulatur, f.eks. ved anvendelse av disse belagte medisinske innretningene. BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN 2 Det har blitt mer og mer vanlig å behandle en rekke medisinske tilstander ved innføring av en medisinsk innretning i det vaskulære systemet eller andre hulrom i en menneske- eller dyrepasient som f.eks. spiserøret, luftrøret, tykktarmen, galleveiene eller urinveiene. F.eks. inkluderer medisinske innretninger som anvendes for behandling av vaskulær sykdom stenter, katetere, ballongkatetere, ledekabler, kanyler og lignende. Mens disse medisinske innretningene i utgangspunktet fremstår vellykket, svekkes fordelene ofte av forekomsten av komplikasjoner, som f.eks. sen trombose, eller tilbakefall av sykdom, som f.eks. stenose (restenose), etter en slik behandling. 3 Restenose involverer f.eks. en fysiologisk respons på vaskulær skade forårsaket av angioplasti. Over tid fører de-endotelisering og skade på glatte muskelceller til trombeavleiring, leukocytt og makrofaginfiltrering, glatt muskelcelleproliferasjon/migrasjon, fibrose og ekstracellulær matriksavleiring. Betennelse spiller en sentral rolle i å knytte tidlig vaskulær skade til eventuell konsekvens av neointimal vekst og hulromkompromiss. I ballongskadede arterier begrenses leukocyttrekruttering til tidlig nøytrofil infiltrering, mens i stentede arterier, etterfølges tidlig nøytrofil rekruttering av langvarig makrofagakkumulering. Den utbredte anvendelsen av koronarstenter har endret den vaskulære responsen på skade ved å forårsake en mer intens og

3 2 langvarig inflammatorisk tilstand, som følge av kronisk irritasjon fra det implanterte fremmedlegemet, og i tilfellet med legemiddeleluerede stenter (DES), fra utilstrekkelig biokompatibilitet av polymerbelegget. 1 I løpet av de siste årene er det blitt utviklet en rekke lokale legemiddelleveringssystemer for behandling og/eller forebygging av restenose etter ballongangioplasti eller -stenting. Eksempler inkluderer lokale legemiddelleveringskatetre, leveringballongkatetere og polymere legemiddelbelagte stenter. Gitt at mange sykdommer påvirker et bestemt lokalt sted eller organ i kroppen, er det fordelaktig fortrinnsvis å behandle bare det berørte området. Dette unngår høye systemiske legemiddelnivåer, som kan føre til uønskede bivirkninger, og konsentrerer terapeutiske midler i det lokale området der de trengs. Ved å behandle bare det syke vevet, kan den totale mengden anvendt legemiddel reduseres vesentlig. Videre kan lokal legemiddellevering tillate anvendelsen av visse effektive terapeutiske midler, som tidligere er blitt ansett som for giftige eller uspesifikt til å kunne anvendes systematisk. 2 Ett eksempel på et lokalt leveringssystem er en legemiddeleluerende stent (DES). Stenten belegges med en polymer som legemidlet kan impregneres inn i. Når stenten er satt inn i en blodåre, brytes polymeren ned og legemidlet frigjøres sakte. Den langsomme frigjøringen av legemidlet, som finner sted over en periode på uker til måneder, er blitt rapportert som én av de viktigste fordelene ved anvendelse av DES. Mens imidlertid langsom frigjøring kan være fordelaktig i det tilfellet der et fremmedlegeme, som f.eks. en stent, er utplassert, som er en kilde for kronisk irritasjon og betennelse, hvis et fremmedlegeme ikke er implantert, er det i stedet fordelaktig å levere legemidlet raskt til det vaskulære vevet ved tidspunktet for behandling for å hemme betennelse og cellulær proliferering ved akutt skade. Dermed er en betydelig ulempe med en DES, eller annen implantert medisinsk innretning utformet for vedvarende frigjøring av et legemiddel at legemidlet ikke er i stand til å frigjøres raskt inn i åren. 3 WO 04/02637 beskriver en innretning som inneholder flere hull der hvert hull inneholder et terapeutisk middel innebygd i et sjikt av et terapeutisk middel og et beskyttende sjikt som forhindrer at det terapeutiske midlet frigjøres før det beskyttende sjiktet eroderes i betydelig grad. Sjiktene til det terapeutiske midlet kan være laget av farmasøytisk akseptable polymerer, og

4 3 den foretrukne kopolymeren for sjiktet til det terapeutiske midlet er poly(laktid-ko-glykolid)-(plga)-polymerer. US 0/12382 beskriver en stent som det er klebet et biologisk stoff med et klebemiddel til. Selv om det ikke er klart hvor raskt legemidlet eluerer, beskriver D2 det biologiske stoffet som konfigureres og tilpasses for langsom frigjøring av legemidlet. US 03/23602 beskriver belagte medisinske innretninger som muliggjør kontrollert frigjøring av et terapeutisk middel. Frigjøringssjiktet omfatter en styrenkopolymer, og en ytterligere polymer og regulerer frigjøringshastigheten til det terapeutiske midlet fra den medisinske innretningen ved implantering eller innsetting av innretningen i en pasient. 1 2 US 0/9664 beskriver sammensetninger for belegning av medisinske implantater eller implanterbare elektriske medisinske innretninger slik at utvalgte terapeutiske midler kan leveres. En rekke foretrukne polymerer anvendt i frigjøring av legemiddelsystemet er beskrevet, og de foretrukne frigjøringsperiodene varierer fra dager eller opptil 6 måneder. EP og US 0/ beskriver anvendelsen av antioksidanter for å forhindre oksidasjon og redusere legemiddelnedbrytning i legemiddeleluerende medisinske innretninger. Sammensetningen for belegning av overflaten på en implanterbar medisinsk innretning anvender en kombinasjon av to kjemisk forskjellige polymerer for å oppnå et belegg som gir en kjemisk og fysisk barriere for å frigjøre legemiddel. Polyfluorkopolymerer anvendes som fører til forlenget levering (1 til 00 timer) av legemidlet. WO 07/ foreslår å dele et beleggsjikt inn i et raskt og langsomt frigjøringssjikt. Selv om dette gjør det mulig å kontrollere den første støtvise frigjøringen og etterfølgende langtidselueringen, fortsetter belegget beskrevet i denne kilden å eluere legemidlet over flere dager. 3 US 04/2712 beskriver en emulsjon av alfa-tokoferol, stabilisert av biokompatible surfaktanter, som en vehikkel eller bærer for terapeutiske legemidler, som er i det vesentlige etanolfrie, og som kan administreres til dyr eller mennesker, forskjellige veier er offentliggjort.

5 4 US 04/01271 beskriver taksanbaserte sammensetninger og fremgangsmåter for anvendelse av det samme for å oppnå målblodnivåer av et taksan hos et pattedyr, f.eks. for behandling av taksanresponsive ondartede og ikke-ondartede sykdommer. 1 2 I tillegg, mens legemiddeleluerende stenter først ble vist å være en effektiv fremgangsmåte for redusering og forebyggelse av restenose, er det nylig blitt stilt spørsmål ved effekten og sikkerheten deres. En livstruende komplikasjon av teknologien, sen trombose, har vist seg som et stort problem. Legemiddeleluerende stenter forårsaker vesentlig forringelse av arteriell heling, karakterisert av en mangel på fullstendig re-endotelisering og en bestandighet av fibrin i forhold til stenter av nakent metall (BMS), som forstås å være den underliggende årsaken til sen DES-trombose. Det er også reist bekymringer om at den polymere matriksen på stenten som det anti-proliferative legemidlet er innebygd i kan forverre betennelse og trombose, ettersom de anvendte polymerene ikke er tilstrekkelig biokompatible. Disse polymere systemene er utviklet for å lette langvarig vedvarende frigjøring av legemiddel over en periode på dager, måneder eller år, ikke over en periode på noen sekunder eller minutter. Disse polymere legemiddelbeleggene av medisinske innretninger frigjør ikke polymeren, som forblir på innretningen selv etter at legemidlet er frigjort. Selv om det anvendes biologisk nedbrytbare polymerer, frigjøres ikke polymer og legemiddel samtidig. Rask frigjøring av legemiddel, en hensikt fra utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, fra disse polymere systemene er ikke mulig. Dermed kan kombinasjon av et terapeutisk middel med en polymer i et belegg for en medisinsk innretning ha vesentlige ulemper. 3 En annen viktig begrensning for DES-en er at de vannuløselige legemidlene ikke er jevnt fordelt i den polymere matriksen til belegget. Videre konsentreres legemiddel og polymer på avstiverne til stenten, men ikke i mellomrom mellom avstiverne. Den ikke-enhetlige fordelingen av legemidlet forårsaker ikke-enhetlig frigjøring av legemiddel til vevet i åreveggene. Dette kan forårsake vevsskade og trombose i områder utsatt for overskytende legemiddel og hyperplasi og restenoseområdene som er underbehandlet. Dermed er det et behov for å forbedre enhetligheten av legemiddelleveringen til målvev ved å forbedre legemiddelløseligheten i belegg av medisinske innretninger ved å øke kompatibiliteten til legemidlet med bærere i beleggene, som f.eks. en polymermatriks, og derved eliminere eller redusere

6 størrelsen på legemiddelkrystallpartiklene i den polymere matriksen eller annet belegg for å skape en enhetlig legemiddelfordeling i legemiddelbelegget på den medisinske innretningen. Nok en annen viktig begrensning av DES-en er at det kun kan lastes en begrenset mengde av et aktivt middel inn i det relativt lille området på stenten. 1 Ikke-stentbaserte lokale leveringssystemer, som f.eks. ballongkatetere, har også vært effektive i behandling og forebyggelse av restenose. Ballongen belegges med et aktivt middel, og når blodåren utvides presses ballongen mot åreveggen for å levere det aktive midlet. Når det dermed anvendes ballongkatetere er det fordelaktig for legemidlet i belegget å frigjøres og absorberes raskt av blodårevev. Enhver komponent i belegget som hemmer rask frigjøring, som f.eks. et lipid eller en polymer eller en innkapslingspartikkel, er nødvendigvis ufordelaktig for den tiltenkte anvendelsen av ballongkateteret, som blåses opp i en meget kort tidsperiode og deretter fjernes fra kroppen. 2 Hydrofile legemidler, som f.eks. heparin, er blitt rapportert å kunne leveres av polymere hydrogelbelagte ballongkatetere. Et polymert hydrogelbelegg kan imidlertid ikke effektivt levere vannuløselige legemidler (som f.eks. paklitaksel og rapamycin), ettersom de ikke kan blandes med hydrogelbelegget. Videre, ettersom legemidlet frigjøres, forblir den kryssbundne polymerhydrogelen på ballongen etter at legemidlet er frigjort. Jodkontrastmidlet iopromid er blitt anvendt med paklitaksel for å belegge ballongkatetere og har en viss suksess i behandlingen av restenose. Det ble rapportert at kontrastmiddel forbedrer klebing av paklitaksel til ballongoverflaten. Jodinerte kontrastmidler lider imidlertid av flere godt kjente ulemper. Når det anvendes i diagnostiske prosedyrer kan de ha komplikasjonsrater på - %. Disse midlene er forbundet med risiko for bradykardi, ventrikulær arrtymi, hypotensjon, hjerteblokk, sinusarrest, sinustakykardi og flimmer. Joderte kontrastmidler kan også indusere nyresvikt, og som et resultat er det vesentlig arbeid med å fjerne disse kontrastmidlene fra det vaskulære systemet etter diagnostiske prosedyrer. 3 I tillegg utstedte Food and Drug Administration (FDA) et andre offentlig helseråd i 06 om en alvorlig sen bivirkningsreaksjon på kontrastmidler kjent som nefrogen systemisk fibrose eller nefrogen fibroserende dermopati. Gitt bredden av bivirkninger forbundet med intravaskulær levering av kontrastmidler er det behov

7 6 for forbedrede medisinske innretninger med belegg som ikke iboende doserer en pasient med ekstra kontrastmiddel for å levere et ønsket terapeutisk middel. 1 De joderte røntgenkonstrastmidlene er store hydrofile sfæriske molekyler. De karakteriseres av en ekstracellulær fordeling og rask glomerulær filtrering og nyreutskillelse. De er ikke i stand til å krysse membranlipiddobbeltsjikt for å entre celler i vaskulaturen ettersom de er store, polare, hydrofile molekyler. De er derfor ikke optimalt effektive til å bære hydrofobe legemidler som paklitaksel i celler, og prosentandelen paklitaksel rapportert å bli tatt opp av vaskulært vev etter utplassering av disse innretningene er bare - %. I tillegg er kompatibiliteten eller blandbarheten av paklitaksel og iopromid ikke god, og integriteten og enhetligheten til belegget er dårlig. Partiklene fra belegget flasser lett av og går tapt under håndtering. Disse manglene påvirker mengden og enhetligheten av legemidlet som leveres til målvevet på negativ måte. Forbedrede belegg er derfor nødvendig, belegg som ikke bare unngår unødvendige doser av kontrast, men som også opprettholder integritet under håndtering og mer effektivt og enhetlig leverer legemiddel og letter sin absorpsjon av vev. 2 Alternativt rapporteres ballongkatetere å ha blitt belagt med hydrofobe terapeutiske midler som er blitt blandet med oljer eller lipider, eller innkapslet i partikler, som f.eks. liposomer eller polymerer. Alle disse legemiddelleveringsformuleringene har vesentlige ulemper. I motsetning til hydrofile kontrastmidler, blander oljer og lipider seg godt med vannuløselige legemidler, som f.eks. paklitaksel eller rapamycin, men partikkelstørrelsene på oljene som anvendes for å løseliggjøre de terapeutiske midlene er relativt ustabile, og strekker seg i en bred partikkelstørrelsesfordeling fra flere hundre nanometer til flere mikron i diameter. 3 Lastekapasiteten til konvensjonelle miceller er lav. En annen ulempe med de oljebaserte liposomformuleringene er avhengigheten av legemiddelabsorpsjon på raten og omfanget av lipolyse. Lipolysen av oljebaserte triglyserider er vanskelig og avhenger av mange faktorer, og triglyserider må fordøyes og legemidlet må frigjøres for å kunne absorberes av sykt vev. Mengden hydrofobt legemiddel levert til vev av disse midlene vil være lav, ettersom liposomer og miceller ikke effektivt kan frigjøre det hydrofobe legemidlet, som de bærer bort før det kan absorberes av vev. Oljer og lipider er derfor ikke effektive ved raskt og effektivt å lette vevsopptak av legemiddel i løpet av en meget kort innretningsutplasseringstid, og ingen rapport har vist at disse beleggtypene er effektive. Forholdet mellom

8 7 legemiddel og lipid i disse formuleringene er vanligvis 0,2-0,3, ettersom legemidlene er innkapslet i partiklene, miscellene eller liposomene, som krever en vesentlig høyere konsentrasjon av lipid enn legemiddel. Disse teknologiene involverer forming av legemiddel/lipid-partiklene først og deretter belegning av medisinske innretninger med de preparerte partiklene. Flere rapporter viser at frigjøring av legemiddel fra disse olje/lipid-formuleringene forekommer i området fra dager til uker eller måneder. Denne egenskapen er ikke ønskelig i situasjoner der frigjøring av legemiddel finner sted i området fra sekunder til minutter. Dermed må teknologien for olje/lipidformulering forbedres vesentlig for å kunne være nyttig i slike situasjoner Legemiddel som innkapsles i polymerpartikler kan bruke enda lenger tid på å diffundere fra belegget (det rapporterte området er måneder til år) og vil ha ytterligere vanskeligheter med å trenge gjennom målvevet raskt. Mikrokuler som dannes med polymere materialer, som f.eks. polyestere, når det anvendes til å innkapsle vannuløselige legemidler, er ute av stand til å frigjøre legemidlet før det polymere materialet er nedbrutt. Dermed er disse polymere mikrosfærene nyttige for forlenget frigjøring av legemiddel over en lang tidsperiode, men kan ikke frigjøre legemidlet raskt og lette vevsopptaket raskt. Kombinasjonslegemidler og medisinske innretninger er et komplisert område teknologisk sett. Det involverer de vanlige formuleringsutfordringene, som de av orale eller injiserbare legemidler, i tillegg til den ekstra utfordringen med å opprettholde legemiddelklebeevnen til den medisinske innretningen til den når målstedet og deretter levere legemidlet til målvevene med ønsket frigjøring og opptakskinetikk. Legemiddelbelegg av medisinske innretninger må også ha egenskaper som at de ikke sprekker ved utvidelse og sammentrekking av innretningen, f.eks. av et ballongkateter eller en stent. Videre må ikke beleggene forringe funksjonell ytelse som f.eks. bristetrykk og samsvar av ballonger eller radial styrke av selv- eller ballongutvidede stenter. Beleggtykkelsen må også holdes på et minimum, da et tykt belegg ville øke den medisinske innretningsprofilen og føre til dårlig sporbarhet og leveringsevne. Disse beleggene inneholder generelt nesten ingen flytende kjemikalier, som vanligvis anvendes til å stabilisere legemidler. Dermed virker formuleringene som er effektive med piller eller injeksjoner kanskje ikke i det hele tatt med belegg av medisinsk innretning. Hvis legemidlet frigjøres fra innretningen for lett, kan det gå tapt under innretningslevering før det kan utplasseres på målstedet, eller det

9 8 kan revne fra innretningen under den innledende oppblåsingsfasen og vaskes bort før det presses til kontakt med målvevet til en kroppshulromvegg. Hvis legemidlet fester seg for sterkt, kan innretningen trekkes tilbake før legemidlet kan frigjøres og absorberes av vev på målvevene. Dermed er det fortsatt behov for å utvikle høyt spesialiserte belegg for medisinske innretninger som raskt kan levere terapeutiske midler, legemidler eller bioaktive materialer direkte til et lokalisert vevsområde under eller etter en medisinsk prosedyre, for å behandle eller forebygge vaskulære og nonvaskulære sykdommer som f.eks. restenose. Innretningen bør frigjøre det terapeutiske midlet raskt på en effektiv måte på den ønskede målplasseringen, der det terapeutiske midlet bør trenge inn i målvevet raskt for å behandle sykdom, f.eks. for å lindre stenose og forebygge restenose og sent hulromtap i et kroppshulrom. 1 OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN 2 3 Den foreliggende oppfinneren har funnet at belegning av den ytre overflaten av en medisinsk innretning, og særlig for et ballongkateter eller en stent, f.eks. med et sjikt omfattende et terapeutisk middel og et additiv som har både en hydrofil del og en legemiddelaffinitetsdel, er nyttig for å løse problemene forbundet med beleggene omtalt ovenfor. Legemiddelaffinitetsdelen er en hydrofob del og/eller har en affinitet med det terapeutiske midlet ved hydrogenbinding og/eller van der Waalsinteraksjoner. Overraskende har den foreliggende oppfinneren funnet at minst ett additiv ifølge utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, som omfatter en hydrofil del og en legemiddelaffinitetsdel, i kombinasjon med et terapeutisk middel, danner et effektivt legemiddelleveringsbelegg på en medisinsk innretning uten anvendelsen av oljer og lipider, og unngår derved lipolyseavhengigheten og andre ulemper ved konvensjonelle oljebaserte belegningsformuleringer. Videre letter additivene ifølge utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen rask legemiddeleluering og overlegen gjennomtrenging av legemiddel til vev ved et sykdomssete. Dermed tilveiebringer belegg ifølge utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen en økt rate av absorpsjon av det hydrofobe terapeutiske midlet i sykt vev av vaskulaturen eller andre kroppshulrom. I utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen leverer den belagte innretningen terapeutisk middel til vevet i løpet av en meget kort utplasseringstid på mindre enn 2 minutter og reduserer stenose og sent hulromtap i et kroppshulrom.

10 9 Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en medisinsk innretning for levering av et terapeutisk middel til et vev, der innretningen er omfattende et sjikt som ligger over en utvendig overflate av den medisinske innretningen. Innretningen inkluderer én av et ballongkateter, et perfusjonballongkateter, et infusjonskateter som f.eks. distalt perforert legemiddelinfusjonsrør, en perforert dobbeltballong med mellomrom, porøs ballong, og rennende ballong, et skjærende ballongkateter, et ripende ballongkateter, et laserkateter, en aterektomiinnretning, et vevsfjernende kateter, en stent, et filter, en stentgraft, en dekket stent, et plaster, en tråd og en ventil. Videre inkluderer vevet vev av én av koronar vaskulatur, perifer vaskulatur, cerebral vaskulatur, spiserør, luftveiene, sinus, luftrør, tykktarm, galleveiene, urinveiene, prostata og hjernepassasjer. 1 2 Den foreliggende oppfinnelsen defineres av kravene og relateres til en medisinsk innretning for levering av et terapeutisk middel til et vev, der innretningen er omfattende et sjikt som ligger over en ytre overflate av den medisinske innretningen, sjiktet er omfattende et terapeutisk middel, og et additiv, der additivet inkluderer en kombinasjon eller blanding av både en surfaktant og en kjemisk forbindelse, der den kjemiske forbindelsen har én eller flere hydroksyl-, amino-, karbonyl-, karboksyl-, syre-, amid- eller estergrupper. Surfaktanten velges fra PEG-fettsyreestere, PEG-omega-3- fettsyreestere, eter og alkoholer, PEG-glyserylfettestere, PEGsorbitanfettestere, PEG-sukkerestere og derivater av disse. Den kjemiske forbindelsen velges fra de som er definert i kravene, og inkluderer meglumin, laktobionsyre, xylitol, 2-etoksyetanol, di(etylenglykol), tri(etylenglykol), tetra(etylenglykol), og derivater og kombinasjoner av disse. I et annet aspekt av denne utførelsesformen inkluderer vevet vev av én av koronar vaskulatur, perifer vaskulatur, cerebral vaskulatur, spiserør, luftveiene, sinus, luftrør, tykktarm, galleveiene, urinveiene, prostata og hjernepassasjer. I nok et annet aspekt av denne utførelsesformen inkluderer innretningen én av et ballongkateter, et perfusjonballongkateter, et infusjonskateter, et skjærende ballongkateter, et ripende ballongkateter, et laserkateter, en aterektomiinnretning, et vevsfjernende kateter, en stent, et filter, en stentgraft, en dekket stent, et plaster, en tråd og en ventil. 3 I én utførelsesform velges additivet fra Tween /sorbitol, Tween /laktobionsyre, Tween /sukker eller sukkerderivater og N-oktanoyl-Nmetylglukamin.

11 Mange utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen er særlig nyttige for behandling av vaskulær sykdom, og for redusering av stenose og sent hulromtap, eller er nyttige ved fremstilling av innretninger for dette formålet. Det skal forstås at både den foregående generelle beskrivelsen og den følgende detaljerte beskrivelsen bare er eksemplarisk og forklarende og begrenser ikke den foreliggende oppfinnelsen som krevet. KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE Figur 1 er et perspektivriss over en eksemplarisk utførelsesform av et ballongkateter ifølge den foreliggende oppfinnelsen. 1 Figurene 2A-2C er tverrsnitt av forskjellige utførelsesformer av den distale delen av ballongkateteret i fig. 1, tatt langs linjen AA, som viser eksempelvise beleggsjikt. DETALJERT BESKRIVELSE AV EKSEMPLARISKE UTFØRELSESFORMER 2 3 Utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen vedrører medisinske innretninger, inkludert særlig ballongkatetere og stenter, som har et raskt legemiddelfrigjørende belegg og fremgangsmåter for fremstilling av slike belagte innretninger. Det terapeutiske midlet ifølge utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen krever ikke en forsinket eller langvarig frigjøring og i stedet frigjøres fortrinnsvis det terapeutiske midlet og additivet i en svært kort tidsperiode for å tilveiebringe en terapeutisk effekt ved kontakt med vev. Et formål med utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er å lette raskt og effektivt opptak av legemidlet ved målvevet mens innretningen forbigående settes inn i et målsted. Som vist i fig. 1, i én utførelsesform, er den medisinske innretningen et ballongkateter. Ballongkateteret kan være et hvilket som helst egnet kateter for den ønskede anvendelsen, inkludert konvensjonelle ballongkatetere kjent for en fagperson på området. F.eks. kan ballongkateteret inkludere en utvidbar, oppblåsbar ballong 12 ved en distal ende av kateteret, en håndtakskonstruksjon 16 på en proksimal ende av kateteret, og et langstrakt, fleksibelt element 14 som strekker seg mellom de proksimale og distale endene.

12 11 Håndtakskonstruksjonen 16 kan koble seg til og/eller motta én eller flere egnede medisinske innretninger, som f.eks. en kilde for oppblåsingsmedium (f.eks. luft, saltvann eller kontrastmidler). Det fleksible elementet 14 kan være et rør laget av egnet biokompatibelt materiale, og som inneholder ett eller flere hulrom. Minst ett av hulrommene konfigureres til å motta oppblåsingsmedium og føre slikt medium til ballongen 12 for sin ekspansjon. Ballongkateteret kan være et raskt utvekslende kateter eller kateter utenpå mandrengen og laget av et hvilket som helst egnet biokompatibelt materiale I én utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en medisinsk innretning for levering av et terapeutisk middel til et vev. Innretningen inkluderer et sjikt påført på en ytre overflate av den medisinske innretningen, som f.eks. et ballongkateter eller stent. Sjiktet inkluderer et terapeutisk sjikt og et additiv. F.eks., som vist i utførelsesformen avbildet i fig. 2A, belegges ballongen 12 med et sjikt som inkluderer et terapeutisk middel og et additiv. I noen utførelsesformer består sjiktet i det vesentlige av et terapeutisk middel og et additiv, dvs. at sjiktet inkluderer bare det terapeutiske midlet og additivet, uten noen andre i det vesentlige viktige komponenter. I noen utførelsesformer kan innretningen eventuelt inkludere et klebende sjikt. F.eks., som vist i utførelsesformen avbildet i fig. 2B, belegges ballongen 12 med et klebende sjikt 22. Et sjikt 24 inkluderer et terapeutisk middel og et additiv ligger over det klebende sjiktet. Det klebende sjiktet, som er et separat sjikt som ligger under legemiddelbeleggsjiktet, forbedrer klebeevnen av legemiddelbeleggsjiktet til den ytre overflaten av den medisinske innretningen og beskytter belegningsintegriteten. Hvis f.eks. legemidlet og additivet avviker i sin klebeevne til den medisinske innretningen, kan det klebende sjiktet forhindre differensielt tap av komponenter og opprettholde legemiddel/additivforholdet i belegget under transport til et målsted for terapeutisk inngrep. Videre kan det klebende sjiktet ha som funksjon å lette rask frigjøring av beleggsjiktkomponenter fra innretningsoverflaten ved kontakt med vev ved målstedet. I andre utførelsesformer kan innretningen inkludere et toppsjikt. Toppsjiktet kan redusere tap av legemiddelsjiktet før det bringes i kontakt med målvev, f.eks. under transport av ballongen 12 til stedet for terapeutisk inngrep eller i løpet av de første øyeblikkene av oppblåsing av ballongen 12 før beleggsjiktet presses til direkte kontakt med målvevet.

13 12 I én utførelsesform er konsentrasjonstettheten av det minst ene terapeutiske midlet til overflaten på den medisinske innretningen fra rundt 1 til µg/mm 2, eller mer foretrukket fra rundt 2 til 6 µg/mm 2. Vektforholdet mellom det terapeutiske midlet og additivet er fra rundt 0, til 0, f.eks. fra rundt 0,1 til, fra 0, til 3, og videre f.eks. fra rundt 0,8 til 1,2. Hvis forholdet (basert på vekt) mellom det terapeutiske midlet og additivet er for lavt, kan legemidlet frigjøres for tidlig, og hvis forholdet er for høyt, kan legemidlet ikke eluere raskt nok eller absorberes av vevet når det utplasseres på målstedet. 1 I en annen utførelsesform omfatter sjiktet et terapeutisk middel og et additiv, der det terapeutiske midlet er paklitaksel og analoger av dette eller rapamycin og analoger av dette, og additivet velges fra sorbitol, dietylenglykol, trietylenglykol, tetraetylenglykol, xylitol, 2-etoksyetanol, sukkere, galaktose, glukose, mannose, xylose, sukrose, laktose, maltose, Tween, Tween 40, Tween 60, og deres derivater, der vektforholdet mellom det terapeutiske midlet i additivet er fra 0, til 3. Hvis forholdet mellom legemidlet og additivet er under 0,, kan legemidlet frigjøres for tidlig, og hvis forholdet er over 3, kan legemidlet ikke eluere raskt nok eller absorberes av vevet når det utplasseres på målstedet. I andre utførelsesformer kan sjiktet inkludere et terapeutisk middel og mer enn ett additiv. F.eks. kan et additiv tjene til å forbedre ballongklebing av et annet additiv eller additiver som er overlegne ved å fremme frigjøring av legemiddel eller vevsopptak av legemidlet. 2 I andre utførelsesformer kan sjiktet inkludere minst ett terapeutisk middel, minst ett additiv, og minst én polymerbærer for belegning av en medisinsk innretning, som f.eks. en stent eller en ballong. Det terapeutiske midlet innkapsles ikke i polymerpartikler. Additivet i sjiktet forbedrer kompatibiliteten til legemidlet og polymerbæreren. Det reduserer størrelsen eller eliminerer legemiddelkrystallpartiklene i polymermatriksen til belegget. Den enhetlige legemiddelfordelingen i belegget forbedrer kliniske utfall ved mer enhetlig levering av legemidlet til målvev. 3 I en annen utførelsesform omfatter innretningen to sjikt påført på en ytre overflate av den medisinske innretningen, og særlig f.eks. et ballongkateter. Det første sjiktet omfatter ett terapeutisk middel. Det første sjiktet kan eventuelt omfatte ett additiv eller additiver. Det andre sjiktet omfatter ett additiv eller additiver. Det andre sjiktet kan eventuelt inkludere minst ett terapeutisk middel. Når både de første og andre sjiktene begge inneholder ett terapeutisk middel, er innholdet i det terapeutiske

14 13 midlet i det andre sjiktet lavere enn innholdet i det terapeutiske midlet i det første sjiktet. I én utførelsesform ligger det andre sjiktet over det første sjiktet. I dette arrangementet kan det andre sjiktet forhindre legemiddeltap under utplassering av den medisinske innretningen i kroppspassasjer, f.eks. som et ballongkateter som gjennomløper den krokete anatomien til et vevssted i vaskulaturen. 1 I en annen utførelsesform omfatter innretningen to sjikt påført på en ytre overflate av den medisinske innretningen, og særlig f.eks. ett ballongkateter. Det første sjiktet omfatter ett terapeutisk middel. Det første sjiktet kan eventuelt omfatte ett additiv eller additiver. Det andre sjiktet omfatter ett additiv eller additiver. Det andre sjiktet kan eventuelt inkludere minst ett terapeutisk middel. Når både de første og andre sjiktene begge inneholder et terapeutisk middel, er innholdet i det terapeutiske midlet i det første sjiktet lavere enn innholdet i det terapeutiske midlet i det andre sjiktet. I én utførelsesform ligger det andre sjiktet over det første sjiktet. Dette arrangement er nyttig, f.eks. i tilfellet med et terapeutisk middel som fester seg for hardt til ballongoverflaten for raskt å eluere vekk fra ballongen når den blåses opp på målstedet. I dette arrangementet virker det første sjiktet ved å lette rask frigjøring av mesteparten av legemidlet, noe som er i det andre sjiktet, vekk fra overflaten av innretningen når det er oppblåst ved målstedet for terapeutisk inngrep. I andre utførelsesformer anvendes to eller flere terapeutiske midler i kombinasjon i legemiddel/additivsjiktet. 2 3 I en ytterligere utførelsesform kan innretningen som har et tosjiktsbelegg eventuelt inkludere et klebende sjikt. Det klebende sjiktet inneholder ikke et terapeutisk middel. F.eks., som vist i utførelsesformen avbildet i fig. 2C, belegges ballongen 12 med et klebende sjikt 22. Et første sjikt 26 som omfatter et terapeutisk middel og eventuelt et additiv eller additiver ligger over det klebende sjiktet 22. Et andre sjikt 28 som omfatter et additiv og eventuelt et terapeutisk middel ligger over det første sjiktet 26. Det klebende sjiktet forbedrer klebeevnen av det første sjiktet til den ytre overflaten av den medisinske innretningen og beskytter integriteten i det første sjiktet. Hvis f.eks. legemiddel og additiv eller additiver i det første sjiktet avviker i sin klebeevnestyrke til den medisinske innretningen, kan det klebende sjiktet forhindre differensielt tap av komponenter og opprettholde legemiddel/additivog additiv/additiv-forhold i de første og andre sjiktene under transport til et

15 14 målsted for terapeutisk inngrep. Videre kan det klebende sjiktet ha som funksjon å lette rask eluering av beleggsjikt vekk fra innretningsoverflaten ved kontakt med vev på målstedet. I én utførelsesform inneholder det første sjiktet, det andre sjiktet og det klebende sjiktet hver ett additiv. Eventuelt kan etterbehandling med dimetylsulfoksid (DMSO) eller annet løsningsmiddel være fordelaktig ettersom DMSO kan videre øke gjennomtrengning og absorpsjon av legemiddel til vev. DMSO fortrenger vann fra lipidhodegruppene og proteindomenene av membranlipiddobbeltsjiktet av målceller for å indirekte løsne lipidstrukturen, akselerere legemiddelabsorpsjon og gjennomtrengning. 1 I en ytterligere utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning for behandling av et sykt kroppshulrom eller kaviteter etter kirurgiske eller inngrepsprosedyrer (PTCA, PTA, stentplassering, eksisjon av sykt vev, som f.eks. kreft, og lindring eller behandling av stenose), der den farmasøytiske sammensetningen omfatter ett terapeutisk middel, og ett additiv, der additivet omfatter en hydrofil del og en legemiddelaffinitetsdel, der legemiddelaffinitetsdelen er en hydrofob del og/eller har en affinitet til det terapeutiske midlet ved hydrogenbinding og/eller van der Waals-interaksjoner, og der det terapeutiske midlet ikke innesluttes i miceller eller innkapsles i polymerpartikler. 2 3 I en annen utførelsesform, en fremgangsmåte for forhindring av komplikasjoner eller tilbakefall av sykdom (som f.eks. kreft eller restenose) etter en kirurgisk eller inngrepsprosedyre som f.eks. PTCA, PTA, stenting, stenose eller plakkfjerning ved vevsfjerning, aterektomi eller laserprosedyrer, leveres den farmasøytiske sammensetningen lokalt ved eller nær inngrepsstedet ved hjelp av en belagt medisinsk innretning (som f.eks. en legemiddelbelagt ballong), eller ved spray, ved injeksjon, eller ved avleiring. Den farmasøytiske sammensetningen kan leveres med f.eks. spray, injeksjon, ballong eller en annen avleiringsfremgangsmåte, inn i hulrom som er opprettet av kirurgisk fjerning av kreftvevet for å redusere risikoen for tilbakefall. Som et annet eksempel omfatter en fremgangsmåte for levering av den farmasøytiske sammensetningen innsetting av en medisinsk innretning (som f.eks. ledekateter eller et legemiddelinfusjonskateter) i blodet for å injisere den farmasøytiske sammensetningen etter et vaskulært inngrep som f.eks. PTCA, PTA eller stenterstatning for å forhindre restenose, der den farmasøytiske sammensetningen omfatter ett terapeutisk middel, og ett additiv, der additivet

16 1 1 2 omfatter en hydrofil del og en legemiddelaffinitetsdel, der legemiddelaffinitetsdelen er en hydrofob del og/eller har en affinitet til det terapeutiske midlet ved hydrogenbinding og/eller Van der Waals-interaksjoner, og der det terapeutiske midlet ikke innesluttes i miceller eller innkapsles i polymerpartikler. Mange utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen er særlig nyttige for behandling av vaskulær sykdom, og for redusering av stenose og sent hulromstap, eller er nyttige ved fremstilling av innretninger for dette formålet eller i fremgangsmåter for behandling av den sykdommen. Additiv Additivet ifølge utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen har to deler. Én del er hydrofil og den andre delen er en legemiddelaffinitetsdel. Legemiddelaffinitetsdelen er en hydrofob del og/eller har en affinitet med det terapeutiske midlet ved hydrogenbinding og/eller van der Waals-interaksjoner. Legemiddelaffinitetsdelen av additivet kan binde det lipofile legemidlet, som f.eks. rapamycin eller paklitaksel. Den hydrofile delen akselererer diffusjon og øker gjennomtrengningen av legemidlet inn i vevet. Det kan lette rask bevegelse av legemidlet vekk fra den medisinske innretningen under utplassering på målstedet ved å forhindre hydrofobe legemiddelmolekyler fra å klumpe seg til hverandre og til innretningen, øke legemiddelløseligheten i interstitialrommet og/eller akselerere legemiddelpassasje gjennom polare hodegrupper til lipiddobbeltsjiktet av cellemembraner av målvev. Additivene ifølge utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen har to deler som fungerer sammen for å lette rask frigjøring av legemiddel vekk fra innretningsoverflaten og opptak av målvevet under utplassering (ved å akselerere legemiddelkontakt med vev der legemidlet har høy affinitet) og forhindre den for tidlige frigjøringen av legemiddel fra innretningsoverflaten før innretningsutplasseringen på målstedet. 3 I utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen frigjøres det terapeutiske midlet raskt etter at den medisinske innretningen er brakt i kontakt med vev, og absorberes lett. F.eks. inkluderer visse utførelsesformer av innretninger ifølge den foreliggende oppfinnelsen legemiddelbelagte ballongkatetere som gir et lipofilt anti-proliferativ farmasøytisk middel (som f.eks. paklitaksel eller rapamycin) til vaskulært vev gjennom kort, direkte trykkontakt ved høy legemiddelkonsentrasjon under ballongangioplastien. Det lipofile legemidlet holdes fortrinnsvis tilbake i målvevet på leveringsstedet, der

17 16 det hemmer hyperplasi og restenose, men tillater endotelisering. I disse utførelsesformene letter ikke beleggsformuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelsen bare rask frigjøring av legemiddel fra ballongoverflaten og overføring av legemiddel inn i målvevet under utplassering, men forhindrer også legemiddel fra å diffundere bort fra innretningen under transport gjennom krokete arteriell anatomi før det når målstedet og fra eksplodering vekk fra innretningen under den innledende fasen av ballongoppblåsingen, før legemiddelbelegget presses inn i direkte kontakt med overflaten på åreveggen. Som godt kjent innen faget er begrepene «hydrofil» og «hydrofob» relative begrep. For å fungere som et additiv i eksempelvise utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer forbindelsen polare eller ladde hydrofile rester så vel som ikke-polare hydrofobe (lipofile) rester En empirisk parameter som vanligvis anvendes i medisinsk kjemi for å karakterisere den relative hydrofiliteten og hydrofobiteten til farmasøytiske forbindelser er fordelingskoeffisienten, P, forholdet mellom konsentrasjoner av uionisert forbindelse i de to fasene i en blanding av to ikke-blandbare løsningsmidler, vanligvis oktanol og vann, slik at P = ([oppløst stoff]oktanol / [oppløst stoff]vann). Forbindelsene med høyere log-p-er er mer hydrofobe, mens forbindelsene med lavere log-p-er er mer hydrofile. Lipinskis regel tyder på at farmasøytiske forbindelser som har log P < vanligvis er mer membrangjennomtrengelige. For formålene med visse utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen, er det foretrukket at additivet har log P mindre enn log P av legemidlet som skal formuleres (som et eksempel er log P av paklitaksel 7,4). En større log-p-forskjell mellom legemidlet og additivet kan lette faseseparasjon av legemiddel. Hvis f.eks. log P av additivet er mye lavere enn log P av legemidlet, kan additivet akselerere frigjøringen av legemiddel i et vandig miljø fra overflaten av en innretning som legemidlet ellers ville feste seg tett til, for derved å akselerere levering av legemidler til vev under kortvarig utplassering på inngrepsstedet. I visse utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen er log P i additivet negativ. I andre utførelsesformer er log P i additivet mindre enn log P i legemidlet. Mens en forbindelses oktanol-vann-fordelingskoeffisient P eller log P er nyttig som et mål på relativ hydrofilitet og hydrofobitet, er det bare en grov veiledning som kan være nyttig for å definere egnede additiver for anvendelse i utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen.

18 17 Surfaktanter Surfaktanter har ofte én eller flere lange alifatiske kjeder, som f.eks. fettsyrer som kan settes direkte inn i lipiddobbeltsjikt av cellemembraner for å danne en del av lipidstrukturen, mens andre komponenter av surfaktantene løsner lipidstrukturen og forbedrer legemiddelgjennomtrengning og absorpsjon. Kontrastmidlet iopromid har ikke disse egenskapene En empirisk parameter som vanligvis anvendes til å karakterisere den relative hydrofiliteten og hydrofobiteten til surfaktantene er den hydrofile-lipofile balansen («HLB»-verdien). Surfaktanter med lave HLB-verdier er mer hydrofobe, og har større oppløselighet i oljer, mens surfaktanter med høyere HLB-verdier er mer hydrofile, og har større løselighet i vandige løsninger. Ved hjelp av HLBverdier som en grov veiledning, anses hydrofile surfaktanter generelt sett for å være de forbindelsene som har en HLB-verdi som er større enn rundt, så vel som anioniske, kationiske eller zwitterioniske forbindelser der HLB-skalaen ikke er generelt gjeldende. Tilsvarende er hydrofobe surfaktanter forbindelser som har en HLB-verdi mindre enn rundt. I visse utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen er en høyere HLB-verdi foretrukket, siden økt hydrofilisitet kan lette frigjøring av hydrofobt legemiddel fra overflaten til innretningen. I én utførelsesform er HLB-en til surfaktantadditivet høyere enn. I én annen utførelsesform er additivet høyere enn 14. Alternativt kan surfaktanter som har lavere HLB foretrekkes når de anvendes for å forhindre tap av legemiddel før innretningsutplassering på målstedet, f.eks. i et ytterbelegg over et legemiddelsjikt som har et svært hydrofilt additiv. Det skal forstås at HLB-verdien til en surfaktant bare er en grov veiledning som vanligvis anvendes til å muliggjøre formulering av f.eks. industrielle, farmasøytiske og kosmetiske emulsjoner. For mange viktige surfaktanter, inkludert flere polyetoksylerte surfaktanter, er det blitt rapportert at HLB-verdier kan variere med så mye som rundt 8 HLB-enheter, avhengig av den empiriske fremgangsmåten som velges for å bestemme HLB-verdien (Schott, J. Pharm. Sciences, 79(1), (1990)). Med disse iboende vanskelighetene i tankene, og ved hjelp av HLB-verdiene som en veiledning, kan det identifiseres surfaktanter som har egnet hydrofobisitet eller hydrofilitet for anvendelse i utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen, som beskrevet i dette dokumentet. PEG-fettsyrer og PEG-fettsyremono og -diestere

19 18 Selv om polyetylenglykol (PEG) i seg selv ikke virker som en surfaktant har et utvalg PEG-fettsyreestere nyttige surfaktantegenskaper. Blant PEGfettsyremonoestere er estere av laurinsyre, oljesyre og stearinsyre mest nyttige i utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Foretrukne hydrofile surfaktanter inkluderer PEG-8-laurat, PEG-8-oleat, PEG-8-stearat, PEG-9-oleat, PEG--laurat, PEG--oleat, PEG-12-laurat, PEG-12-oleat, PEG- 1-oleat, PEG--laurat og PEG--oleat. HLB-verdiene er i området fra 4-. Polyetylen-glykolfettsyrediestere er også egnet for anvendelse som surfaktanter i sammensetningene i utførelsesformer ifølge den den foreliggende oppfinnelsen. Mest foretrukne hydrofile surfaktanter inkluderer PEG-- dilaurat, PEG--dioleat, PEG--distearat, PEG-32-dilaurat og PEG-32-dioleat. HLB-verdiene er i området fra Generelt er blandinger av surfaktanter også nyttige i utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen, inkludert blandinger av to eller flere kommersielle surfaktanter så vel som blandinger av surfaktanter med annet additiv eller additiver. Flere PEG-fettsyreestere markedsføres kommersielt som blandinger eller mono- og diestere. Polyetylenglykolglyserolfettsyreestere Foretrukne hydrofile surfaktanter er PEG--glyseryllaurat, PEG--glyseryllaurat, PEG-40-glyseryllaurat, PEG--glyseryloleat og PEG--glyseryloleat. 2 3 Alkohol-Oljeforestringsprodukter Et stort antall surfaktanter av forskjellig grad av hydrofobisitet eller hydrofilitet kan fremstilles ved omsetning av alkoholer eller polyalkohol med en rekke naturlige og/eller hydrogenerte oljer. Som oftest er oljene som anvendes ricinusolje eller hydrogenert ricinusolje, eller en spiselig vegetabilsk olje som f.eks. maisolje, olivenolje, jordnøttolje, palmekjerneolje, aprikoskjerneolje eller mandelolje. Foretrukne alkoholer inkluderer glyserol, propylenglykol, etylenglykol, polyetylenglykol, sorbitol og pentaerytritol. Blant disse alkohololje-transforestrede surfaktantene er foretrukne hydrofile surfaktanter PEG-3- ricinusolje (Incrocas-3), PEG-40-hydrogenert ricinusolje (Cremophor RH 40), PEG-2-trioleat (TAGAT.RTM. TO), PEG-60-maisglyserider (Crovol M70), PEG- 60-mandelolje (Crovol A70), PEG-40 palmekjerneolje (Crovol PK70), PEG-0- ricinusolje (Emalex C-0), PEG-0 hydrogenert ricinusolje (Emalex HC-0),

20 19 PEG-8 kapryl/kaprin-glyserider (Labrasol) og PEG-6-kapryl/kaprin-glyserider (Softigen 767). Foretrukne hydrofobe surfaktanter i denne klassen inkluderer PEG--hydrogenert ricinusolje, PEG-7-hydrogenert ricinusolje, PEG-9- hydrogenert ricinusolje, PEG-6-maisolje (Labrafil.RTM. M 212 CS), PEG-6- mandelolje (Labrafil.LRTM. M 1966 CS), PEG-6-aprikoskjerneolje (Labrafil.RTM. M 1944 CS), PEG-6-olivenolje (Labrafil.RTM. M 1980 CS), PEG-6-jordnøttolje (Labrafil.RTM. M 1969 CS), PEG-6-hydrogenert palmekjerneolje (Labrafil.RTM. M 21 BS), PEG-6-palmekjerneolje (Labrafil.RTM. M 21 CS), PEG-6-triolein (Labrafil.RTM.b M 273 CS), PEG-8-maisolje (Labrafil.RTM. WL 2609 BS), PEG- -maisglyserider (Crovol M40) og PEG--mandelglyserider (Crovol A40). 1 2 Polyglyserylfettsyrer Polyglyserolestere av fettsyrer er også egnede surfaktanter for anvendelse i utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Blant polyglyserylfettsyreesterne inkluderer de foretrukne hydrofobe surfaktantene polyglyseryloleat (Plurol Oleique), polyglyseryl-2-dioleat (Nikkol DGDO), polyglyseryl--trioleat, polyglyserylstearat, polyglyseryllaurat, polyglyserylmyristat, polyglyserylpalmitat og polyglyseryllinoleat. Foretrukne hydrofile surfaktanter inkluderer polyglyseryl--laurat (Nikkol Decaglyn 1-L), polyglyseryl--oleat (Nikkol Decaglyn 1-O) og polyglyseryl--mono, dioleat (Caprol.RTM. PEG 860), polyglyseryl--stearat, polyglyseryl--laurat, polyglyseryl--myristat, polyglyseryl--palmitat, polyglyseryl--linoleat, polyglyseryl-6-stearat, polyglyseryl-6-laurat, polyglyseryl-6-myristat, polyglyseryl-6-palpitat og polyglyseryl-6-linoleat. Polyglyserylpolyricinoleater (Polymuls) er også foretrukne surfaktanter. Propylenglykolfettsyreestere Estere av propylenglykol og fettsyrer er også egnede surfaktanter for anvendelse i utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. I denne surfaktantklassen inkluderer foretrukne hydrofobe surfaktanter propylenglykolmonolaurat (Lauroglycol FCC), propylenglykolricinoleat (Propymuls), propylenglykolmonooleat (Myverol P-06), propylenglykoldikaprylat/dikaprat (Captex.RTM. 0), og propylenglykoldioktanoat (Captex.RTM. (800). 3 Sterol og sterolderivater Steroler og derivater av steroler er egnede surfaktanter for anvendelse i utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Foretrukne derivater

21 inkluderer polyetylenglykolderivatene. En foretrukket surfaktant i denne klassen er PEG-24-kolesteroleter (Solulan C-24). Polyetylenglykolsorbitanfettsyreestere En rekke PEG-sorbitanfettsyreestere er tilgjengelige og er egnet for anvendelse som surfaktanter i utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Blant PEG-sorbitanfettsyreesterne inkluderer foretrukne surfaktanter PEG-- sorbitanmonolaurat (Tween ), PEG--sorbitanmonopalmitat (Tween 40), PEG--sorbitanmonostearat (Tween 60). Lauratestere er foretrukket fordi de har en kort lipidkjede sammenlignet med oleatestere, som øker legemiddelabsorpsjonen. 1 Polyetylenglykolalkyletere Etere av polyetylenglykol og alkylalkoholer er egnede surfaktanter for anvendelse i utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Foretrukne etere inkluderer PEG-3-oleyleter (Volpo 3) og PEG-4-lauryleter (Brij ). 2 Sukker og dets derivater Sukkerderivater er egnede surfaktanter for anvendelse i utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Foretrukne surfaktanter i denne klassen inkluderer sukrosemonopalmitat, sukrosemonolaurat, dekanoyl-n-metylglukamid, n-decyl- β- D-glukopyranosid, n-decyl-β-d-maltopyranosid, n-dodecyl-β-d-glukopyranosid, n- dodecyl-β-d-maltosid, heptanoyl-n-metylglukamid, n-heptyl-β-d-glukopyranosid, n-heptyl-β-d-tioglukosid, n-heksyl-β-d-glukopyranosid, nonanoyl-nmetylglukamid, n-noyl-β-d-glukopyranosid, oktanoyl-n-metylglukamid, n-oktylβ-d-glukopyranosid og oktyl-β-d-tioglukopyranosid. Polyetylenglykolalkylfenoler Flere PEG-alkyl-fenolsurfaktanter er tilgjengelige, som f.eks. PEG--0- nonylfenol og PEG-1-0-oktylfenoleter, Tyloksapol, oktoksynol, nonoksynol og er egnet for anvendelse i utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen. 3 Polyoksyetylen-polyoksypropylen (POE-POP)-blokkopolymerer POE-POP-blokkopolymerene er en unik klasse av polymere surfaktanter. Den unike strukturen til surfaktantene, med hydrofile POE- og hydrofobe POP-rester i godt definerte forhold og posisjoner, gir et stort utvalg surfaktanter som er egnet for anvendelse i utførelsesformene ifølge den foreliggende oppfinnelsen.