Karbohydratrestriksjons påvirkning på glykemisk kontroll

Transkript

1 Karbohydratrestriksjons påvirkning på glykemisk kontroll Evidensen for å endre diettbehandling hos type 2 diabetikere Foto: Sigrid Berge 5. eksterne eksamen Sigrid Berge

2 Resymé Av Sigrid Berge Bakgrunn: Mange type 2 diabetikere oppnår ikke glykemisk kontroll ved diettbehandling. Dette tyder på at det trengs nye fremgangsmåter for å nå behandlingsmål. I samfunnet er det økt fokus på lav-karbohydrat-diett og dens rolle i behandlingen av type 2 diabetes mellitus. Problemformulering Hvordan påvirker dietter med lavere karbohydratnivå glykemisk kontroll hos type 2 diabetikere? Metode Studiesøkinger ti år tilbake i tid (2001) ble foretatt i PubMed. De inkluderte studiene undersøkte dietter mellom E% karbohydrat på type 2 diabetikere, intervensjonslengden var minimum 12 uker og kunne inkludere minst 10 deltakere. Resultater 11 studier, med sammenlagt 976 deltakere ble inkludert. Det ble blant annet sett på HbA1c, fastende plasmaglukose, insulinsensitivitet, vektendring og medikamentjustering. Tre studier opplevde signifikant større vekttap ved karbohydratrestriksjon. Dette kan ha ført til bedring av andre effektmål. To studier opplevde signifikant lavere HbA1c i forhold til sammenligningsdietten(e). En studie så signifikant forskjell mellom diettene på blodglukose. Ingen studier opplevde forskjell mellom diettene på insulinsensitivitet. Ut over dette ble det sett forbedring i medikamentbehandling ved karbohydratrestriksjon i forhold til tradisjonell diett. Alle studiene opplevde et frafall mellom 13-40% blant deltakerne. Konklusjoner Det finnes ikke tilstrekkelig bevis for å anbefale eller fraråde karbohydratrestriksjon sammenlignet med tradisjonell diabetesdiett. Ut fra manglende kunnskap omkring langtidsvirkningen på denne diett, bør tradisjonell diabeteskost først prøves. Hvis glykemisk kontroll ikke oppnås, kan moderat karbohydratrestriksjon vurderes. Abstract The effect of carbohydrate restriction on glycemic control By Sigrid Berge Background: Many type 2 diabetics doesn't achieve glycemic control with diet therapy. This suggests the need for new approaches to achieve therapeutic goals. In society there is an increased focus on low-carbohydrate diets and their role in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Aim: How does low carbohydrate diets affect glycemic control in type 2 diabetics? Method: Studiesearchs in PubMed went ten years back in time (2001). The included studies investigated diets containing E% carbohydrate on type 2 diabetics, intervention length was min. 12 weeks and included min. 10 participants. Results: 11 studies, with a total 976 participants were included. Outcomes were HbA1c, fasting plasma glucose, insulin sensitivity, weight change and medical adjustments. Three studies experienced significantly greater weight loss on carbohydrate restriction. This may have led to improvement of other outcome measures. Two studies experienced significantly lower HbA1c levels compared to the comparison diet(s). One study saw significant differences between diets on blood glucose. No studies experienced the difference between the diets on insulin sensitivity. Beyond this, there was seen improvement in drug treatment of carbohydrate restriction compared to traditional diabetes diet. The studies experienced a dropout rate between 13-40% of the participants. Conclusions: There is insufficient evidence to recommend or advise against carbohydrate restriction compared with conventional diabetes diet. Based on the lack of evidence of long-term effect of this diet, moderate carbohydrate restriction should first be considered if the diabetic can't achieve glycemic control with a traditional diabetes diet.

3 Innholdsregister Innledning...4 Metode...5 Litteratursøking...5 Oppgavens struktur og avgrensning...6 Type 2 diabetes...7 Bakgrunn...7 Insulinresistens...7 Behandlingsprinsipp...8 Diettprinsipper...8 Makronæringsstoffenes påvirkning på insulin og blodglukose...9 Protein...9 Fett...10 Karbohydrater...10 Bakgrunn for LKHD...11 Ordforklaringer av effektmål...12 Glykosylert hemoglobin (HbA1c)...13 Oral glukose toleranse test (OGTT)...13 Blod eller plasmaglukose...14 Insulinsensitivitet...14 Studiepresentasjon...15 Diettene...19 Effektmål...20 HbA1c...20 OGTT...21 Fastende glukose...21 Insulinsensitivitet...22 Vektendring...22 Medisinbruk...23 Diskusjon...24 Overførbarhet...24 Effektmål...28 HbA1c...28 Fasteglukose...29 OGTT...30 Insulinsensitivitet...30 Vektendring...30 Medikamentbehandling...33 Gjennomførbarhet...34 Praksisrelaterte overveielser...36 Konklusjon...38 Perspektivering...38 Referanseliste...40

4 Innledning På verdensplan, anslås det å være 366 millioner mennesker med diabetes mellitus (DM), dette er en økning på 81 millioner i forhold til tidligere antatt. Det forventes videre at dette tallet kommer til å øke ytterligere til 2030, spesielt i den fattige delen av verden (Diabetesforeningen 2011a). Den forventede økningen skyldes forholdet mellom genetisk disposisjon og en usunn livsstil med mer røyking, større inntak av energitette fødevarer og et lavere fysisk aktivitetsnivå (Gale & Anderson 2009, s. 1034). Danmark har med diagnosen type 2 diabetes mellitus (T2DM) og det regnes med at det reelle tall er dobbelt så høyt (Diabetesforeningen 2011b), hvilket svarer til ca 9% av den danske befolkning egentlig kan ha T2DM. Ut over dette forventes det at mennesker har prediabetes hvor 30-40% vil utvikle T2DM innenfor 3,5 år (Diabetesforeningen 2011c). T2DM utgjør ca 80 % av alle diabetestilfeller i Danmark (Diabetesforeningen 2011b). Dårlig blodsukkerkontroll og økt medisinutgifter fører til store utgifter for samfunnet (Schelde, Beck, Have & Hansen 2001). Dette kan tyde på at diabetes ikke reguleres godt nok via kost og livsstil, og det kan være bruk for en ny strategi i diabetesbehandlingen. I de seneste år har det vært flere diskusjoner omkring diabeteskost, med fokus på karbohydratmengde og kvalitet (Lindblom & Asplund 2010). Økt antall av artikler og godt salg av bøker omkring et lavere karbohydratnivå taler for økt interesse i samfunnet (Bravata et al. 2003). Det er uklart hvilken diett som gir de beste resultater for vekttap og glykemisk kontroll (GK) blant T2DM (Davis et al. 2009). Formålet med oppgaven er å undersøke om kostsammensetningen har påvirkning på glukoseresponsen hos T2DM og om det er vitenskapelig evidens til å anbefale lavkarbohydratdiett (LKHD) for T2DM med tanke på blodsukkerregulering. På bakgrunn av dette er problemformuleringen: Hvordan påvirker dietter med lavere karbohydratnivå glykemisk kontroll hos type 2 diabetikere? 4/45

5 Metode Litteratursøking Litteraturstudien bygger på teori fra fagbøker, vitenskapelige artikler og studier. For å undersøke evidensen for å anbefale LKHD for diabetikere, ble studiesøk etter kvalitative undersøkelser foretatt på PubMed. Kjedesøking ble brukt for å finne viktige referanser. Systematiske blokksøkinger (se tabell 1) ble foretatt ved bruk av MeSH-termer, hvor de fantes. Andre søkekombinasjoner var «low carbohydrate review AND fat metabolism insulin». Tabell 1. Oversikt over blokksøking gjort i PubMed. Blokk 1 Blokk 2 Blokk 3 Diabetes Diet, Carbohydrate- Blood Glucose Mellitus Type 2 AND Restricted AND OR OR HbA1c High protein OR OR Insulin sensitivity High fat OR Glucose control OR Glycemic control OR Insulin resistanse OR Metabolome OR Glucose metabolism disorder OR Glucoregulation OR Diabetes control Kun studier på engelsk eller skandinavisk ble brukt og studiene kunne gå 10 år tilbake i tid (2001). Intervensjonen skulle vare i minimum 12 uker. Søkingen ble begrenset av humane studier, for deltakere over 18 år, hvor minst 90% av deltakergruppen skulle ha diagnosen T2DM og være uten 5/45

6 følgesykdommer. Det skulle være minst 10 deltakere i studiene. For at studiene skulle være mest mulig sammenlignbar og overførbar til den danske befolkning og levesett, ble det kun sett på studier fra vestlige land. Kostintervensjonen skulle være per os. For å unngå ketose og for at diettene skal være mest mulig gjennomførbar, ble det kun sett på moderate LKHD. Det nedre karbohydrat (KH)-inntaket skulle være over 60 gram (g.) (ca. 15 E% ved 8000 kilo Joule (kj)), da dietter over g. KH ikke vil føre til ketose (Wylie-Rosett & Davis 2009). For at diettene skulle være restriktive i forhold til nåværende anbefalinger for T2DM, ble den øvre grensen satt til 40 E% KH (ca. 200 g. KH/dag ved 8000 kj) (SBU 2010, s. 132). Søkingen resulterte i 194 potensielt relevante studier, hvor 11 studier ble innbefattet til videre analyse. En av studiene startet opp med et KH-innhold lavere enn inklusjonsgrensene. Dette ble likevel inkludert, siden deltakerne lå over innenfor denne oppgaves KH-grenser minst 3/4 av tiden, da de etter tre måneder var opp på 24 E% KH (Davis et al. 2009). Det lave KH-nivået ved start kan tenkes som en oppstartfase, for å komme ned på ønskelig nivå. Oppgavens struktur og avgrensning Ut fra en dietists vinkel gjennomgås kort bakgrunnen for T2DM, behandlingsmål og diettprinsipper. Med formål om å danne forståelse for dagens anbefalinger blir makronæringsstoffenes påvirkning på insulin og blodsukker kort opprisset, før bakgrunn for LKHD-anbefalinger. For å forstå studienes effektmål kommer en ordforklaring av disse, før studiepresentasjonen, hvor resultatene fra de inkluderte studiene blir beskrevet, med fokus på valgte effektmål. Deretter diskuteres studiene overordnet ut fra design, før diett og resultat kobles opp mot GK. Til sist vurderes gjennomførbarheten. Ut fra disse punkt vil det bli dratt overveielser til praksis, ved veiledning av T2DM, før en konklusjon. Til slutt vil andre perspektiver på problemstillingen legges frem. I oppgaven vil det være fokus på GK. Av denne grunn vil det derfor ikke kommenteres på lipidnivå, blodtrykk eller nyrefunksjon. På grunn av eksklusjonsgrensene vil ketose ikke bli omhandlet. Ut over dietetiske behandlingsprinsipp, vil andre behandlingsprinsipp kort bli nevnt i teoriavsnittet. Dietetiske og pedagogiske overveielser omkring livsstilsendring og motivasjon vil ikke nevnes. 6/45

7 Type 2 diabetes Bakgrunn Diabetes mellitus (DM) er en sykdom med kronisk forhøyet blodglukose (Bilous & Donnelly 2010, s. 3). T2DM karakteriseres av svekket insulinfølsomhet, utilstrekkelig insulinsekresjon og nedsatt glukosetoleranse (Pedersen, Beck-Nielsen, Flyvbjerg & Mandrup-Poulsenet 2009, s. 2334). Sykdommen oppstår når det er et misforhold mellom insulinsekresjon og insulinfølsomhet (ibid., s. 2338). Cirka 80 % av T2DM har en body mass indeks (BMI) over 25, hvilket karakteriserer dem som overvektige (Nield et al. 2007). Dette kan forklares av at fettvev påvirker insulinfølsomheten (Pedersen et al. 2009, s. 2339). Normalvektige kan også utvikle T2DM og mange overvektige utvikler aldri diabetes (Franz 2011, s. 679). Ved T2DM ses ofte hypertensjon, hypertriglyceridemi, senket HDL-nivå, svingende blodglukose, økt antall pro-inflammatoriske markører og insulinresistens (Gale & Anderson 2009, s. 1034). Disse faktorer er med på å øke risikoen for følgesykdommer, hvilket gjør at T2DM er et stort samfunnsproblem (Bilous & Donnelly 2010, s. 3). Insulinresistens Insulin er et hormon som frigis fra pankreas (ibid., s. 28). Insulin stimulerer glukosetransportproteiner, blant annet GLUT-4, til å oppta glukose fra blodbanen og inn i cellen (ibid., s. 30) og øker dermed cellenes lager av fett og glukose (Gale & Anderson 2009, s. 1029). T2DM utvikles som en kombinasjon mellom insulinresistens og ß-celleødeleggelse som svekker pankreas evne til å produsere tilstrekkelig insulin i forhold til dens krav (Franz 2011, s. 679; Gale & Anderson 2009, s. 1034). Dette fører til hyperglykemi, hvor kroppen forbrenner fett istedet for glukose, hvilket øker nivået av frie fettsyrer i blodet. De frie fettsyrene senker insulinsensitiviteten som igjen er med på å bryte ned pankreas insulinsekresjon. Dermed er det en ond sirkel, som forsterker den nedsatte insulinresistensen (Franz 2011, s. 679). Insulinresistens kan forstås som at insulinets biologiske virkning er mindre enn normalt (Pedersen et al. 2009, s. 2338) og ses hovedsaklig i muskel-, lever- og fettceller (Franz 2011, s. 679). En unngåelse av dette er derfor mål for diabetesbehandlingen (ibid.). Utviklingen av ßcellenes sekresjon har betydning for medikamentbruk, både når man starter med medisinbehandling 7/45

8 og dose medikament (ibid.). Uansett hvor strengt dietten følges ved T2DM, vil pankreas insulinsekresjon avta (ibid., s. 683) og gjennomsnittsblodsukkeret øker med alderen (Bilous & Donnelly 2010, s. 11). Derfor vil de fleste T2DM på et tidspunkt få bruk for medisinsk terapi i kombinasjon med kostintervensjon for å oppnå GK (Franz 2011, s. 683). Behandlingsprinsipp Første skritt i behandlingen av T2DM er å endre risikofaktorer i livsstil, med hovedfokus på røyking, fysisk aktivitet, overvekt og diett (Gale & Anderson 2009, s. 1037). Med større fokus på livskvalitet (Hermansen 2011, s. 233), blir behandlingen bygget på ansvaret av den enkelte pasient, ved undervisning og veiledning av profesjonelle (Gale & Anderson 2009, s. 1037). Behandlingsmål nås ut fra den enkeltes behov med tanke på personlige og kulturelle preferanser og ønsket om forandring (ADA 2008). Ved kun å begrense inntaket av enkelte fødevarer på bakgrunn av vitenskapelig bevis, fastholdes gleden ved måltidet (ibid.), samtidig får pasientene de beste redskapene til å oppnå en best mulig kontroll av effektmålene (Franz 2011, s. 683). Formålet er å oppnå bedre overvåkning av metaboliske parametre som glukose, lipider, blodtrykk og vekt (ADA 2008; Franz 2011, s. 684). Bedre blodglukosekontroll kan oppnås via kostintervensjoner (Franz 2011, s. 683) og vekttap (Nield et al. 2007), hvor den største effekten oppnås ved initial diagnose (Franz et al. 2010). En reduksjon i energiinntak er minst like viktig som vekttap i forhold til risiko for følgesykdom (Franz 2011, s. 683). GK har stor betydning i reduksjonen av mikrovaskulære, men også makrovaskulære senkomplikasjoner (Bilous & Donnelly 2010, s. 3). De mest alminnelige undersøkelsesmetoder av GK er HbA1c, oral glukosetoleranse test (OGTT) og fasteglukose (Noland 2011, s. 1084). En nærmere forklaring av disse kommer før studiepresentasjon. Diettprinsipper Da det ikke finnes noen høykvalifiserte studier omkring T2DM og kostanbefalinger (Nield et al. 2007), baseres anbefalingene på fysiologisk viten, observasjonsstudier og kortere intervensjonsstudier (Pedersen et al. 2009, s. 2351). Diabetesdietten adskiller seg ikke fra anbefalingene for bakgrunnsbefolkningen (Gale & Anderson 2009, s. 1037). Da American Dietetic Association (ADA) anerkjenner at det finnes flere strategier for å nå de samme mål for T2DM, har de gått vekk fra å la diabeteskost kalles ADA-diett (ADA 2008). Hvis man har bruk for en rettesnor for makronæringsstoffene, kan en fordeling på E% KH, E% protein og E% fett 8/45

9 brukes (Franz 2011, s. 684). Diabetesanbefalingene fra ADA, European assosiation of the study of diabetes (EASD) og Danmark adskiller seg ikke stort fra hverandre (ADA 2008; Hermansen 2011, s. 235; Mann et al. 2004), se tabell 2. Generelle anbefalinger går ut på et større inntak av fullkorn, fisk og grønt, samt reduksjon av animalsk fett og sukker (Hermansen 2011, s. 235, s. 241). Ut over dette bør måltidene fordeles i løpet av dagen (Pedersen et al. 2009, s. 2351). Tabell 2. Sammenligning av kostanbefalingene for T2DM fra Danmark (Hermansen 2011, s. 235), USA (ADA 2008) og Europa (Mann et al. 2004). Kostanbefalinger diabetikere Danske ADA 2008 EASD 2004 > 130 g E% anbefalinger Karbohydrater - Fiber - Sakkarose 55 E% (50-60 E%) > 40 g./dag 30 g. > 40 g./dag < 10 E% (25-30 g.) Ingen max grense < 10 E% Protein 15 E% (10-20 E%) E% E% Fett 35 E% (25-35 E%) < 30 E% < 35 E% - SFA < 10 E% - MUFA > 10 E% - PUFA < 10 E% < 7% < 10 E% E% 10 E% < 10 E% Makronæringsstoffenes påvirkning på insulin og blodglukose Protein Som en avgjørende funksjon i forhold til de fleste celler i kroppen, er protein et viktig næringsstoff (Gallagher 2011, s. 48). 1 g. protein gir 17 kj (Saxholt, Fagt, Matthiessen & Christensen 2010 s. 8) og undersøkelser tyder på at protein gir en større metthet enn KH og fett (Nordisk Råd 2004, s. 202). Langtidsvirkningen av høyere proteininntak på energiinntak, metthet og vektreduksjon, samt glykemi eller nyrefunksjon er ukjent (ADA 2008). Det finnes ikke grunnlag for at diabetikere skal ha et annet proteininnhold enn allmennbefolkningen (ibid.). Ved å følge anbefalte mengder for protein, er det sett minimal effekt på glukose, hormoner og insulinkonsentrasjoner (Franz et al. 2010). 9/45

10 Halvdelen av proteinet omdannes til glukose og øker insulinresponsen uten å øke glukosekonsentrasjonene (ADA 2008). Årsaken til dette kan være forsinket ventrikkeltømming (Hermansen 2011, s. 239). Protein hindrer hverken at KH blir absorbert eller lave blodsukre (Franz 2011, s. 686). Fett 34 % av menneskets diett består av fett (Gallagher 2011, s. 40). Fett er en konsentrert energikilde hvor et gram fett gir 37 kj, hvilket betyr at 1 g. bidrar med dobbelt så mye energi som 1 g. protein og KH (Saxholt et al. 2010, s. 8). De forskjellige fettsyrene kan deles opp i tre grupper; mettet (SFA), enumettet (MUFA) og flerumettet (PUFA). Anbefalinger for fett og fettsyrefordelingen (tabell 2) tar utgangspunkt i risikoen for hjertekarsykdom og vektøkning (ADA 2008). Sammensetningen av fettsyrene menes å påvirke blodtrykk, blodkoagulasjon, risiko for kreft og insulinsensitivitet (Nordisk Råd 2004, s. 165). Studier viser at insulinsensitiviteten bedres så lenge fettinntaket er under 37 E% og det er et lavt innhold av SFA (ibid.). Ved matinntak aktiverer insulin fettlagringen (Gallagher 2011, s. 54). Det finnes ikke bevis på at fett kan forbedre fastende plasmaglukose eller HbA1c (ADA 2008). Samtidig blir metabolismen av glukose mest sannsynlig ikke negativt påvirket av økt PUFA-innhold (ibid.). Fett påvirker ikke blodsukkeret signifikant, men kan forsinke ventrikkeltømming, hvilket kan føre til redusert blodglukoserespons (Hermansen 2011, s. 239). Fettinntaket bør reduseres, da et høyere fettinntak senker insulinsensitiviteten (Mann et al. 2004). Karbohydrater Som den viktigste energikilde i verden (Norisk Råd 2004, s. 173), bidrar KH til 50 E% av kosten (de Munkadell, Lauritsen & Rumessen 2009, s. 1568). Et gram tilgjengelig KH gir 17 kj (Saxholt et al. 2010, s. 8). Insulin spiller en stor rolle i opptaket og metabolismen av KH (Nordisk Råd 2004, s. 173). Ved absorpsjon blir KH transportert som glukose i blodet til leveren. En økning av glukose i blodet stimulerer preinsulin-sekresjon fra pankreas (Gallagher 2011, s. 54). I leveren blir glukosen lagret som glykogen som sørger for energi og et jevnt blodsukker mellom måltidene. I musklene brukes glukosen som energi til muskelkontraksjoner (ibid.). Glukosen er avhengig av insulin for å bli opptatt i leveren. Hvis KH-inntaket overstiger kroppens lagringskapasitet, lagres KH som fett (Nordisk Råd 2004, s. 174; s. 180). 10/45

11 Det er primært celler i hjernen, sentralnervesystemet (SNS) og røde og hvite blodlegemer som er avhengig av KH som energikilde (ibid., s. 180). For å opprettholde deres funksjoner, bør blodglukosen være jevn (Gallagher 2011, s. 55). Ved lav blodglukose kan hjertet og andre muskler bruke energi fra både protein, som omdannes til glukose via glukoneogenese, og frigitte fettsyrer (ibid.). Dette er ikke skadelig, heller ikke ved langvarig fastetilstander (ibid.). Både glukosemengden i KH og insulinets evne til å fjerne glukose fra blodbanen påvirker blodsukkeret (Franz 2011, s. 685). Da KH øker blodglukosen, kan LKHD virke som en logisk måte å forbedre GK. Samtidig er mat som inneholder KH gode kilder til vitaminer, mineraler, kostfiber og energi og derfor viktig i en sunn og balansert kost for alle mennesker, med og uten diabetes (ibid.). Det er blitt foreslått at kvaliteten av KH også påvirker blodglukosen, men dette har ikke blitt vitenskapelig bevist (ibid.). Lav glykemisk indeks (GI), eller langsomt absorberte KH, kan være med å gi en mer stabil blodglukose (Gale & Anderson 2009, s. 1038) og innebærer ofte matvarer som man ønsker at T2DM skal spise mer av, blant annet flere grønnsaker, belgfrukter, kornprodukter og fiber (Hermansen 2011, s. 240). Økt fiberinntak anbefales ut fra forebyggelse av hjerte- og karsykdommer (Franz 2011, s. 686). Da fiber inneholder halvparten av energien i forhold til andre KH (ibid.) og er mer voluminøs, gir de en større metthet, som kan tenkes å kunne føre til vektreduksjon og bedre GK (Hermansen 2003, s. 219). Da en forbedring av glykemi først ses ved et veldig høyt fiberinntak (ca 50 g./dag), og med tanke på smaksopplevelse, gastrointestinale effekter og begrenset matvarevalg, er ikke anbefalingene annerledes enn bakgrunnbefolkningen i USA (ADA 2008). I Danmark anbefales det derimot 20 g. fiber per 4,2 Megajoule (MJ) (Schelde et. al , s. 6), hvilket er mer enn anbefalingene til den øvrige befolkningen (25-35 g./dag) (Nordisk Råd 2004, s. 14). Bakgrunn for LKHD Før insulinet ble brukt som medikament, førte LKHD til bedre overlevelsesmuligheter blant DM. Etter 1920-tallet har KH-innholdet ved diabeteskost gradvist økt, hvor man på 1970-tallet innførte en energifordeling på % KH, tilsvarende g. KH (SBU 2010, s. 52; s. 131). Innføringen av flere KH førte til bedre rapportert helse, energi og velvære blant diabetikere (ibid.). Til tross for at LKHD i dag i høyere grad blir omtalt (Lindblom & Asplund 2010), finnes det ikke noen standarddefinisjon for dietten (SBU 2010, s. 131; Wood & Fernandez 2009). Når KH-innholdet blir senket, vil andre makronæringsstoffer økes. For å unngå forvirring, 11/45

12 kalles de inkluderte diettene med lavere KH-mengde LKHD, selv om de har forskjellig sammensetning og har andre navn i studiene. Ut fra hvilke makronæringsstoff man har valgt å øke, vil bakgrunnen for dietten være forskjellig. Felles for alle LKHD, er tanken om at dietten uavhengig av vekttap forbedrer GK, reduserer insulinnivå, samt bedrer lipidnivå og blodtrykk (Accurso et al. 2008). Samtidig menes dietten å være minst like effektiv til vekttap som tradisjonelle lav-fett dietter og forbedringene skal forekomme selv uten vekttap (ibid.). Det er blitt foreslått at dietter med høy KH-innhold stimulerer appetitten og øker energiinntaket ved T2DM (Dyson 2008). Økt protein sies å bevare muskelmasse i større grad (Adam-Perrot, Clifton & Brouns 2006; Larsen, Mann, Maclean & Shaw 2011) og føre til et hurtigere vekttap uten negative langtidseffekter (Bravata et al. 2003). LKHD blir anerkjent for å være effektiv i forhold til vekttap ved DM (ADA 2008). Generelt frarådes alle å spise dietter med mindre enn 130 g. KH per dag (Trumbo, Schlicker, Yates & Poos 2002), da det fryktes ketondannelse ved lavere nivåer og man ikke kjenner effekten av lavere inntak (ADA 2008). Samtidig diskuteres det om LKHD kan føre til svekket ernæringsstatus, da disse dietter ofte inneholder færre vitaminer og mineraler (Lysen & Israel 2011, s. 478). Kritikken mot LKHD kommer av bekymringer om at LKHD vil øke total kolesterol og LDL ved T2DM, på grunn av høyere inntak av SFA (Mann et al. 2004). Et høyt inntak av fett og protein er i populasjonsstudier assosiert med vektøkning, overvekt og utvikling av T2DM (Daly et al. 2005). Høyproteindietter kritiseres da det fryktes at de vil påvirke utviklingen av nyresykdom, risiko for osteoporose og dyslipidemi (Larsen et al. 2011). Ordforklaringer av effektmål GK kan undersøkes på flere måter. Blant disse finnes glykosylert hemoglobin, oral glukosetoleransetest og fastende blodsukker, samt insulinsensitivitet. I tabell 3 finnes en oversikt over behandlingsmål og nedenunder er en kort forklaring over effektmål som ble brukt i de inkluderte studiene. 12/45

13 Tabell 3. Oversikt over behandlingsmål for T2DM fra Danmark (Hermansen 2011), USA (ADA 2008) og IDF (International Diabetes Federation) (Rydén et al. 2007). Effektmål Behandlingsmål Danske anbefalinger ADA IGF Fastende plasmaglukose (mmol/l) < 6,0 3,9 7,2 6,0 Postprandial < 10,0 < 10,0 7,5 < 6,5 < 7,0 6,5 blodglukose (mmol/l) HbA1c (%) Kroppsvekt Normalvekt*. Normalvekt*. Normalvekt*. BMI > 25: vektreduksjon BMI > 25: vektreduksjon BMI > 25: på 5-7% på 5-7% vektreduksjon 2 * Normalvekt: BMI 18,5-24,9 kg/m (ADA 2008). Glykosylert hemoglobin (HbA1c) Ved å måle hvor mye glukose som er bundet til hemoglobin, kan gjennomsnittlig plasmaglukose de siste 2-3 måneder identifiseres (Bilous & Donnelly 2010, s. 63). Denne mengde korreleres til plasmaets glukosekonsentrasjon, hvor høy plasmaglukose fører til høye verdier av HbA1c (ibid.). Selv om HbA1c kan bli påvirket av faktorer som alder, anemi, graviditet og nyresvikt, blir nivåene regnet som gullstandarden for å oppnå GK (WHO 2006, s. 32). Målingen er enkel og hurtig og tas normalt hos fastlege, til tross for at det også finnes hjemmemålinger (Noland 2011, s. 1084). Tidligere har HbA1c blitt angitt som prosent glykosylert hemoglobin ut fra Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) standard, men en ny metode som måler mmol/mol blir tatt mer og mer i bruk (International Federation for Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC) standard) (Bilous & Donnelly 2010, s. 64). Da samtlige studier i denne oppgave har brukt DCCT, blir dette brukt som mål for HbA1c. Oral glukose toleranse test (OGTT) For å måle hvor hurtig glukose blir fjernet fra blodbanen, tas en OGTT, hvor oftest 75 g. glukose oppløses i væske. Målinger for plasmaglukose tas før (FPG) og to timer etter glukoseinntaket (Bilous & Donnelly 2010, s. 10). Belastningen kan utvides ved å måle hver halvtime fra 0-3 timer (ibid.). Testen brukes til bekreftelse ved diagnostisering (Noland 2011, s. 1098). Endringen av glukosekonsentrasjonen ved testen er avhengig av insulin og andre hormoner, men også av glukoseabsorpsjonen i tarmen og leverens KH-omsetning (Kjærsgaard, Jørgen & Hippe 2005, s. 13/45

14 50). Diagnostisering av T2DM skjer ved FPG 7,0 mmol/l eller to-timers plasmaglukose 11 mmol/l (WHO 2006, s. 3). Arealet under kurven (AUC) Ved en OGTT, kan arealet til plasmaglukose, mellom fastenivået og to timer, sammenlignes med arealet under hele kurven til plasmainsulin. Når arealene sammenlignes, kan glykemisk belastning vurderes (Jönsson et al. 2009; Wolever et al. 2008). Blod eller plasmaglukose Blodglukose kan tas etter 8-16 timers faste eller ved tilfeldige tidspunkter (Noland 2011, s. 1098). Glukosen kan måles i både fullblod og plasma (ibid.). Fastende plasmaglukose (FPG) brukes til diagnostisering, mens (fastende) blodglukose (FBG) kan tas hjemme til kontroll av sykdommen (Bilous & Donnelly 2010, s. 10, s. 61). Det anbefales at glukose måles i plasma, da dette gir minst risiko for feilkilder (WHO 2006, s. 29). FPG gir et høyere nivå enn FBG, men da nivåene i fullblod er avhengig av antall røde blodceller, er det vanskelig å sammenligne resultatene av de forskjellige prøvene med hverandre (ibid.). For at kontrollen av DM skal være effektiv bør resultatene sammenlignes med HbA1c (Noland 2011, s. 1098). Insulinsensitivitet Plasmainsulin Ved å måle insulinets evne til å transportere glukose til cellen, kan insulinresistens vurderes. Prøver tas etter syv timers faste og en eller to timer etter måltid (postprandial) (Noland 2011, s. 1084). Homeostasis model assessment (HOMA) Ut fra glukose og insulinkonsentrasjoner, brukes interaksjonen mellom disse for å beskrive nedsatt insulinfølsomhet på bakgrunn av insulinresistens og β-cellefunksjon. Denne målemetode estimeres ut fra fasteverdier av plasmaglukose og insulin (Bilous & Donnelly 2010, s. 47). Low dose insulin and glucose infusion test (LDIGIT) Ved mål av kontinuerlig insulin og glukose i 2,5 timer, kan insulinfølsomhet og sekresjon vurderes ut fra sluttnivået av plasmaglukosen. Testen krever få blodprøver og har enkel analysemetode (Piatti et al. 1995). 14/45

15 Studiepresentasjon I de 11 inkluderte studiene, varte intervensjonstiden fra tre til 44 måneder, hvor syv studier varte i minst et år (Brinkworth, Noakes, Parker, Foster & Clifton 2004; Davis et al. 2009; Elhayany, Lustman, Abel, Attal-Singer & Vinker 2010; Larsen et al. 2011; Nielsen & Joensson 2006; Nielsen & Joensson 2008; Wolever et al. 2008). Nedenunder kommer en gjennomgang over studiene, diettene som ble undersøkt, samt resultat av effektmål. I tabell 4 finnes en oversikt over de inkluderte studiers resultater på relevante effektmål. Under deltakerkolonnen er en beskrivelse av deltakerne, både antall, kjønn og hvor mange som gjennomførte, samt inklusjonskriterier for BMI og HbA1c. Hvor dette ikke var tilgjengelig, ble baselinenivåer brukt. Hvor opplysninger ikke fremgikk i studien, ble prosentvist frafall utregnet på bakgrunn av mange som gjennomførte hele studien i forhold til hvor mange som ble randomisert. For å unngå misforståelser blir det ved Karlshamnsstudien referert til tre studier fra Sverige, utført på de samme deltakerne (Nielsen, Joensson & Nilsson 2005; Nielsen & Joensson 2006; Nielsen & Joensson 2008). Oppfølgingsstudiene har dog ikke betraktet kontrollgruppen, men undersøkt syv fra kontrollgruppen som gikk over til LKHD etter seks måneder (Nielsen & Joensson 2006; Nielsen & Joensson 2008). Det er beregnet en sammenlagt deltakelse på 976 deltakere, hvor hvert oppfølgingsstudie talte som et nytt studie. 735 deltakere gjennomførte, hvilket gir et gjennomsnittlig frafall på 25% (se tabell 4). Studien med det høyeste frafallet var på 42 % (Brinkworth et al. 2004), mens Davis et al hadde et frafall på 13 %. Et litt større frafall ble sett av deltakere på LKHD (Daly et al. 2005; Davis et al. 2009; Larsen et al. 2011), mens Wolever et al så et litt lavere frafall ved LKHD. Ti deltakere som gikk fra KD til LKHD i Karlshamnsstudien, kan være med på å gi et større frafall ved KD-gruppen (Nielsen & Joensson 2006). For å øke etterlevelse på dietten fikk deltakere ved to av studiene tildelt noe av maten som skulle brukes under studien (Parker, Noakes, Luscombe & Clifton 2002; Wolever et al. 2008). Tre studier brukte intention-to-treat-analyse (ibid.; Larsen et al. 2011; Wolever et al. 2008), hvor etterlevelse i praksis vurderes (The Cochrane Collaboration, 2005). For å undersøke effekten på selve intervensjonen, brukes en annen analysemetode som heter per-protokoll-analyse, her analyseres kun deltakere som har gjennomført studien i lang nok tid, til å kunne vise en effekt (ibid.). 15/45

16 Tabell 4. Matrixoversikt over studier. Under deltakere kommer opplysninger fra studienes inklusjonskriterier eller baselinenivåer. Nr. Referanse Studie+ land design og varighet 1 Brinkworth et al. 2004, Australia RCT Oppfølgingsstudie 449 dager PPA Deltakere T2DM 66 randomisert, 38 gjennomført 15 / 23 Frafall Formål (%) 42,41 HbA1c: 6,4% BMI: kg/m2 2 Daly et al. 2005, England RCT 84 dager PPA T2DM, dårlig regulerte 102 randomisert, 79 gjennomført 49 /53 22,5 HbA1c: 8-12 % BMI 30 kg/m2 3 Davis et al. 2009, USA RCT 365 dager ITT T2DM 13, randomisert, 91 gjennomført 23 / 82 HbA1c: 6-11% BMI 25 kg/m2 4 Elhayany et al. 2010, Israel RCT 365 dager PPA T2DM 30,9 259 randomisert, 179 gjennomførte 12 mnd 93 / 86 HbA1c: 7-10% BMI: kg/m2 Diett (KH:P:F) Fasteglukose (mmol/l) Baseline Etter diett 8,6 ± 0,7 VektHbA1c (%) endring (%) Baseline Etter diett 4,01 6,5 ± 0,2 6,6 ± 0,4 7,5 ± 0,3 8,6 ± 0,7-2,31 6,2 ± 0,2 6,6 ± 0,3 <70 g. KH/d 34:26:40 FPG 11,9 NA - 3,41 9,0 8,51 KD (n= 39) 45:21:33 FPG 11,4 NA - 0,91 * 9,1 8,91 LKHD (n= 55) 33:23:44 NA NA - 3,31 7,5 ± 1,5 7,3 ± 0,91 KD (n= 50) 50:19:31 NA NA - 3,11 7,4 ± 1,4 7,7 ± 1,41 Sammenligne tre LKHD kostråds effekt ut (n= 85) fra KH-kvalitet og kvantitet KD (n= 85) 35:20:45 FPG 6,2 ± 0,8 10,5± 2,0-10,31 8,3 6,3 50:20:30 10,3 ± 1,7 7,2 ± 1,9-8,71 8,3 6,7 Lav GI (n= 89) 50:20:30 (MUFA) 10,1 ± 1,8 6,6 ± 1,3-8,7 8,3 6,5 Undersøke LKHD langtidseffekt ved (n = 19) to vekttapsdietter. KD (n= 19) 40:30:30 FPG 8,6 ± 0,5 55:15:30 Undersøke korttidseffekten på glykemisk kontroll, lipid profil og vekt av kostråd hos dårlig regulerte T2DM. LKHD (n= 40) Sammenligne to kostråds effekt på vekttap og glykemisk kontroll. Andre effektmål Insulinsensitivitet Fasteinsulin: økt sammenlignet med baseline og siden 12 uker HOMA økt sammenlignet med baseline Energiinntak: lavere ved LKHD Medisinbruk: Insulin dose redusert av 85% på LKHD og 22% på KD. 16 % på KD økte dose, 5% på LKHD. Orale medikament uendret Energiinntak: økt over tid. Lavere inntak hos LKHD ved 12 mnd Medisinbruk: Insulin reduksjon på 10 ± 14 IE av LKHD og økning på 4 ± 19 IE av KD etter 12 mnd. SU reduksjon Insulinsensitivitet FPI: økte over tid HOMA: redusert Energiinntak:

17 Nr. Referanse Studie+ land design og varighet 5 Jönsson et al. RCT med 2009, Sverige overkryssing 84 dager PPA Deltakere T2DM 17 randomiserte, 13 gjennomført 10 / 3 Frafall Formål (%) 23,51 BMI: x 3ax 30 ± 7 HbA1c > 5,5% 6 Larsen et al. 2011, Australia RCT 365 dager ITT Vurdere effekten av paleolitiske kostråd på risiko for følgesykdommer ved T2DM. T2DM 31, randomisert, 99 analysert, 74 gjennomført 48 / Nielsen et al. Kontrollert 2005, Sverige intervensjons2 studie. Ikke randomisert 168 dager PPA 31 T2DM 14 /17 Nielsen & OppfølgingsJoensson studie. Ikke 2006, Sverige randomisert. 669 dager PPA 23 T2DM NA /NA Nielsen & OppfølgingsJoensson studie. Ikke 2008, Sverige randomisert dager PPA 23 T2DM NA /NA - BMI 30 kg/m2 HbA1c > 5,6% Baseline Etter diett VektHbA1c (%) endring (%) Baseline Etter diett LKHD (n= 13) 32:24:39 FPG 7,8 ± 1,2 7,0 ±1,4-6,91 6,6 ± 0,6 5,5 ± 0,7 KD (n= 13) 42:20:34 7,8 ± 1,2 7,5 ±1,4-3,41 ** 6,6 ± 0,6 5,9 ± 0,9 * LKHD (lav GI) (n= 53) 40:30:30 NA NA - 2,41 7,9 7,71 KD (lav GI) (n= 46) 55:15:30 NA NA - 2,31 7,8 7,51 Sammenligning metaboliske endringer ved to dietters kostråd. LKHD (n= 16) g. KH/d 20:30:50 FBG 11 ± 2,8 6,9 ± 1,2-11,2 8,0 ± 1,5 6,6 ± 1,01 KD (n= 15) 60:15:25 12,3 ±1,8 11,1 ±4,0 ** - 1,9 ** 7,9 ± 1,5 Bestemme langtidseffekten på LKHD. LKHD (n= 16) g. KH/d 20:30:50 NA NA - 8,51 8 ± 1,5 LKHD2 (n =7) g. KH/d 20:30:50 NA NA - 4,81 6,6 ± 0,73 6,0 ± 1,03 LKHD (n = 16) g. KH/d 20:30:50 NA NA - 7,51 8 ± 1,5 6,8 ±1,3 LKHD2 (n =7) g. KH/d 20:30:50 NA NA - 2,91 6,6 ± 0,7 6,5 ± 0,8 Langtidseffekten av LKHD på glykemisk kontroll. - BMI 30 kg/m2 HbA1c > 5,6% BMI 30 kg/m2 HbA1c > 5,6% Fasteglukose (mmol/l) Andre effektmål OGTT: Redusert Insuilnsensitivitet FPI: Redusert HOMA: bedret ved LKHD AUC: større reduksjon ved LKHD Energiinntak: Lavere ved LKHD * Medisinbruk: Uendret BMI: kg/m2 HbA1c: 6,5-10% 7 Diett (KH:P:F) - Bestemme langtidseffekten på LKHD. Energiinntak: Redusert inntak over tid Medisinbruk: Reduksjon ved LKHD Medisinbruk: Insulin xc x 3fall fra 60 IE/d til 18 IE/dag hos LKHD. 3 på LKHD stoppet med insulin. SU 2 på LKHD sluttet med SU og 3 på 7,3 ± 1,81 LKHD reduserte dose. 6,9 ± 1,1 Medisinbruk: Insulin xc x 3økt siden 6 mnd til 27 IE/d. 2 gjennomstartet Medisinbruk Insulin xc x 3økt x 3til x 341 IE/d

18 Nr. 10 Referanse Studie+ land design og varighet Parker et al. 2002, Australia RCT 84 dager PPA Deltakere T2DM 66 randomisert 54 gjennomført 19 / 35 Frafall Formål (%) 18,21 HbA1c: 8 % BMI xc Wolever et al. RCT 2008, Canada 365 dager ITT Diettbehandlede T2DM 162 randomisert,156 analysert, 130 gjennomført 46 % / 54% HbA1c x 3xc x 36,1% BMI kg/m2 AUC= Arealet under kurven BMI= Body mass index d= dag F= fett FBG= Fastende blodglukose FPG= Fastende plasma glukose FPI= Fastende plasmainsulin GI= Glykemisk index HbA1c= Glykosylert hemoglobin HOMA= Homeostasis model assessment Høy-GI= Diett med høyt GI-innhold IE= internasjonale enheter ITT= Intention-to-treat-analyse KD= Kontrolldiett 19,81 Evaluere LKHDs effekt ved T2DM, både ved energirestriksjon og energibalanse etter vekttap. Diett (KH:P:F) Fasteglukose (mmol/l) Baseline Etter diett 7,7 ± 0,3 VektHbA1c (%) endring (%) - 5,61 Baseline Etter diett 6,4 ± 0,8 5,9 ± 0,8 LKHD (n = 26) 40:30:30 FPG 8,4 ± 0,4 KD (n= 28) 60:15:25 7,8 ± 0,2 7,3 ± 0,3-5,31 Finne optimal LKHD mengde og kilde (n= 53) av KH for T2DM. Lav-GI (n= 55) 39:21:40 FPG 7,5 ± 0,2 SF - 0,51 6,1 ± 0,9 6,4 ± 0,1 52:21:27 7,1 ± 0,1 SF + 3,51 6,2 ± 0,8 6,3 ± 0,1 Høy-GI (n= 48) 46:23:31 7,6 ± 0,5 SF - 0,11 6,2 ± 1,0 6,3 ± 0,1 KH= Karbohydrat Lav-GI= Diett med lavt GI-innhold LDIGIT= Low dose insulin and glucose infusion test LKHD= Lav karbohydratdiett mnd= måned MUFA= enkeltumettet fett n= antall NA= not avalible NS= ikke signifikant OGTT= Oral Glukose Toleranse Test P= protein PPA= Per protokoll-analyse RCT= Randomisert klinisk undersøkelse SF= Signifikant forskjell fra baseline 6,3 ± 0,8 5,8 ± 0,6 Andre effektmål OGTT: redusert Insulinsensitivitet Fasteinsulin: redusert LDIGIT forbedret Energiinntak: høyere ved LKHD OGTT: NS endring. Lavere ved lav-gi AUC: lavere ved lav-gi* Insulinsensitivitet FPI: NS fall Energiinntak: Høyere ved LKHD SU= Sulfonylurea T2DM= Type 2 Diabetes Mellitus xb =gjennomsnitt *= signifikant forskjell mellom diettene (p< 0,05) **=signifikant forskjell mellom diettene (p < 0,01) = ikke signifikant forskjell mellom gruppene = p < 0,05 mellom LKHD og KD = p < 0,05 mellom LKHD og lav-gi = opplysninger fra resultatene = 7 fra KD gikk over til LKHD etter 6 mnd 1 = utregnet fra studiens opplysninger 2 = opplysninger supplert fra Nielsen = tall hentet fra Nielsen & Joensson 2008

19 Diettene KH-nivået i intervensjonsdietten i de inkluderte studiene varierte mellom 20 E% til 40 E%. Figur 1 viser en oversikt over makronæringsstoffsfordelingen generert etter opplysninger fra inkluderte studier. Referansenummeret samsvarer med referansenumrene i matrix, se tabell 4. For å kompensere lavere KH-innhold, økte to studier alene fettinnholdet (Elhayany et al. 2010; Wolever et al. 2008) og tre studier økte blott proteininnholdet (Brinkworth et al. 2004; Larsen et al. 2011; Parker et al. 2002). Studiene som kun økte proteininnholdet, hadde alle opp til 40 E% KH (ibid.). Se figur 1. Oppfølgingen ved den ene studien, økte fettinnholdet og reduserte KHinnholdet med 5 E% hos KD (Brinkworth et al. 2004). Figur 1. Oversikt over makronæringsstoffsfordelingen ved LKHD i de inkluderte studiene. Referansenummer samsvarer med nummerering i matrix (tabell 4). 100% 90% Makronæringsstoff, E% 80% 70% 60% Alkohol Fett Protein Karbohydrat 50% 40% 30% 20% 10% 0% Referansenummer I fire av studiene ble deltakerne gitt råd om lavere KH-innhold, istedet for å beskrive næringsstoffsfordelingen (Daly et al. 2005; Davis et al. 2009; Jönsson et al. 2009; Wolever et al. 19/45

20 2008). Opplysningene omkring diettsammensetningene ble i disse studiene hentet fra resultatene. Kun ved Jönsson et al var ikke KH-innholdet i KD innenfor rammene for de offentlige anbefalinger. To studier sammenlignet tre dietter (Elhayany et al. 2010; Wolever et al. 2008), hvor den ene studien hadde tatt utgangspunkt i ADAs anbefalinger og blir derfor omtalt som KD (Elhayany et al. 2010). Begge studier hadde en diett med lavere GI-innhold (Elhayany et al. 2010; Wolever et al. 2008), og blir derfor kalt lav-gi. Den andre studien undersøkte forskjellen mellom høyt og lavt innhold av GI (Wolever et al. 2008), derfor blir den siste dietten kalt høy-gi. To LKHD hadde lavere GI-nivå enn KD (Elhayany et al. 2010; Jönsson et al. 2009), dessuten hadde LKHD lavere GI enn høy-gi-diett i et av studiene (Wolever et al. 2008). Det ble sett forskjell i fiberinntaket blant diettene, hvor fiberinntaket var signifikant lavere hos LKHD i fire studier (Daly et al. 2005; Jönsson et al. 2011; Parker et al. 2002; Wolever et al. 2008). Det ble også sett forskjeller i inntaket av fisk og fiskeoljer mellom diettene. LKHD hadde høyere inntak av fet fisk (Daly et al. 2005) og fiskeoljer (Jönsson et al. 2009). Fire studier undersøkte inntaket av PUFA. To studier opplevde at LKHD hadde et høyere inntak (Larsen et al. 2011; Wolever et al. 2008), hvor et opplevde signifikans (Wolever et al. 2008). Et studie så at KD hadde et signifikant høyere inntak av flerumettet fettsyrer (Davis et al. 2009). Råd omkring energirestriktiv diett ble gitt deltakere ved fire studier (Daly et al. 2005; Larsen et al. 2011; Nielsen et al. 2005; Parker et al. 2002). To av disse hadde en periode med energirestriksjon, for så å være i energibalanse (Larsen et al. 2011; Parker et al. 2002). Dessuten ble lavere energiinntak sett ved LKHD i tre studier (Daly et al. 2005; Davis et al. 2009; Jönsson et al. 2009), hvor kun et oppnådde signifikant forskjell (Jönsson et al. 2009). To studier så et høyere energiinntak ved LKHD uten signifikans (Parker et al. 2002; Wolever et al. 2008). Effektmål Felles for alle studiene, var å vurdere GK ved HbA1c. Andre undersøkte effektmål var fasteglukose, insulinsensitivitet, vekttap og endring i medisinbehandling. Her kommer en presentasjon av studienes resultater på disse effektmål. HbA1c En liten økning på HbA1c ble sett i en studie uten signifikant forskjell mellom diettene (Wolever et al. 2008), resten opplevde en forbedring uansett hvilket diett deltakerne gikk på. Sammenlignet med 20/45