Stråleterapi Behandlingsmål. Strålebiologi Stråling og DNA-skade. Strålebiologi Stråling og DNA-skade 1/8/2016

Transkript

1 Stråleterapi Behandlingsmål time 2 Høgskolelektor Siri Mæhle Videreutdanning i stråleterapi Stråleterapiens mål: å oppnå lokal kontroll/helbredelse av tumor med minst mulig bivirkninger/ normalvevsskader Stråling og DNA-skade Stråling og DNA-skade Strålingseffekt er i første rekke knyttet til skader på DNAmolekylet, enten gjennom: direkteeffekt= Vekselvirkning mellom stråling og materie (direkte i DNA) eller indirekteeffekt = Vekselvirkning mellom stråling og vann danner frie radikaler skader DNA Den siste prosessen erdominerendeved de strålekvaliteter vi vanligvis benytter i stråleterapi Stråling induserer brudd i DNAtråden: Enkelttrådbrudd: brudd på enav de to DNA-trådene. Dobbelttrådbrudd: samtidigbrudd på begge de to DNA-trådene, og på samme nivå i molekylet. Illustrasjon: 1

2 Stråling og DNA-skade De 5 R er Subcellulære effekter ved 1.0 Gy Ionisasjoner i cellekjerne Ionisasjoner i DNA Enkelttrådbrudd i DNA Dobbelttrådbrudd i DNA 40 Reparasjon (DNA-skade av repareres gjennom en rekke systemer) Repopulasjon (tumorvekst som skyldes celledeling) Reoksygenering (bedret oksygenering av tumorceller og dermed økt strålefølsomhet) Redistribusjon i cellesyklus (ulik strålefølsomhet gjennom cellesyklus gir ulikt celledrap) Radiosensitivity (beskrives av celleoverlevelseskurven) Stråling og DNA-skade De 5 R er: Reparasjon eller celledød? forskjell i reparasjonskapasitet av DNA-skade mellom tumor og normale celler. De 5 R er - Repopulasjon Repopulasjon (tumorvekst som skyldes celledeling) Stråleterapi er en kontinuerlig konkurranse mellom stråleindusert celledød og pågående celledeling Stråleskadet DNA Reparasjon Cellesyklusarrest Cellesyklussjekk Mitose Mitotisk celledød Hastigheten av (tumor) gjenvekst er avgjørende for valg av fraksjoneringsmønster Vekstkurver over ulike typer svulster i dyrket i mus og rotter viser betydelig grad av variasjon i vekstrate. Også i humane svulster varierer vekstraten tilsvarende Apoptose 2

3 De 5 R er - Repopulasjon Økt proliferasjon under strålebehandling er begrunnelsen for å gi strålebehandlingen over så kort tidsrom som mulig Ønsker akselerert behandling hvis strålebiologien tillater det: Kan gi hyperfraksjonering (flere fraksjoner pr dag) Kan gi hypofraksjonering (få store fraksjoner) De 5 R er - Repopulasjon Effekt av total behandlingstid Noen svulster har stor repopulasjon under behandlingen Annet fraksjoneringsmønster må vurderes (f.eks. to fraksjoner/dag).derfor er total behandlingstid viktig! Pauser bør unngås (halvparten av dosen gitt mandag går til å kompensere pausen i weekenden) Utilsiktede pauser bør kompenseres (sannsynligheten for lokal kontroll avtar med ca. 1,6% pr tapte dag) De 5 R er - Reoksygenering Hypoksi: Strålefølsomheten hos celler som er hypoksiske er lavere enn hos godt oksygenerte celler; dette skyldes oksygenets rolle i fiksering av DNA-skade. Hypoksi i tumor skyldes: Kronisk hypoksi: diffusjonsbetinget oksygenreduksjon Akutt hypoksi: avklemming av kapillærer De 5 R er - Reoksygenering Oksygeneffekten: Tilstedeværelse av O 2 øker mengden DNA-skade og dermed celledød Noen tumortyper reoksygenerer betydelig innen 24 timer, mens andre viser en mer moderat reoksygenering 3

4 De 5 R er - Reoksygenering Hypoksi og tumorfysiologi: Hypoksiskfraksjon, dvs. andelen av tumorceller som er hypoksiske og dermedstråleresistente, varierer betydelig fra tumortype til tumortype. Redistribusjon - strålefølsomhet i cellesyklus Stråling dreper kreftceller Celledød er ensbetydende med manglende evne til å gjennomføre mitose Cellens mest strålefølsomme fase: Mitosefasen Mange av de overlevende cellene etter en strålebehandling erde som befinner seg i mer resistente faser når strålingen gis. Stråling og DNA-skade Fraksjonering Figuren viser en celleoverlevelseskurve Det relative antall overlevende celler er avhengig av stråledosen, d. For å oppnå tumorkontroll må det være mindre enn en gjenlevende klonogen celle Effekt på normalvev vil også være avhengig av antall overlevende normalceller Strålebehandling søker å utnytte forskjell i reparasjonskapasitet av DNA-skade mellom tumor og normale celler. Dette oppnås ved å dele opp totaldosen i flere behandlinger (fraksjonert behandling) og dermed å tillate reparasjon mellom hver behandling. 4

5 Stråleterapi Fraksjonering Oppsummering: Fraksjonering Konvensjonell fraksjonering ( vanlig ): Dose pr fraksjon er ~ Gy Én fraksjon pr dag Behandling 5 ganger / uke (mandag fredag) Hyperfraksjonert behandling: Flere enn én fraksjon pr dag (oftest 2, men eks. CHART: 3 fr/dag) Fraksjonsdose < Gy Samme behandlingstid (dager, uker) som konvensjonell Akselerert behandling: Kortere total behandlingstid enn konvensjonell Dose pr fraksjon er ~ Gy Oppgave: hvordan oppnås kortere behandlingstid? Hypofraksjonert behandling: Dose pr fraksjon > 2.0 Gy. Færre fraksjoner, lavere totaldose De 5 R er Radiosensitivity (strålefølsomhet) Tumorrespons avhenger av flere faktorer: Dose, volum, tid, fraksjonsstørrelse, samtidig kjemoterapi etc. Strålefølsomheten varierer i svulster og normalvev. Noen svulster, typer organer er mer følsomme enn andre Strålefølsomheten hos ulike pasienter varierer også i betydelig grad individuell strålefølsomhet Strålefølsomhet - tumor Høy strålefølsomhet Hodgkins sykdom Maligne lymfomer Seminomer Dysgerminomer Neuroblastomer Retinoblastomer Moderat strålefølsomhet ØNH Bryst Prostata Cervix og endometrium Øsofagus Endetarm Lunge Lav strålefølsomhet Maligne melanomer Glioblastom Nyre Pancreas Sarkomer 5

6 Normalvevstoleransedose tabell (utdrag) NB! Basert på konvensjonell fraksjonering ( Gy fraksjoner) Class I organ: Radiation lesions are fatal or results in servere morbidity Class II organ: Radiation lesions results in moderate to mild morbididty Class III organ: Radiation lesions are mild, transient, and reversible, or results in no significant morbidity (ICRU 50) Normalvevstoleransedose tabell NB! Basert på konvensjonell fraksjonering ( Gy fraksjoner) Utdrag av QUANTEC-tabellen (2010) USE OF NORMAL TISSUE COMPLICATION PROBABILITY MODELS IN THE CLINIC MARKS ET AL (2010) Hall, E.J. og Giaccia, A.J.: Radiobiology for the radiologist (2006) s Biologiske effekter av stråling Normalvevsreaksjoner etter stråleterapi Doserespons-kurver for tumor og normalvev; forholdet mellom kurvene gir den terapeutiske ratio Ideelle kurver - Avstanden mellom de to kurvene indikerer sannsynlighet for letal skade på tumor samtidig som stråledosen til normalvevet er tolerabel Akuttreaksjoner (tidlige reaksjoner) reversible inntreretter2 uker-3 mnd. skyldes skader i celler med hurtig celledeling kommer ofte i bølger Senskader (kroniske) irreversible inntrer etter 6mnd.-flere år (latenstid til senskade har sammenheng med celledelingshastighet) skyldes skader i celler med sen celledeling NB! En alvorlig akuttreaksjon kan bli kronisk (consequential radiation injury) 6

7 Normalvevsreaksjoner etter stråleterapi Normalvevsreaksjoner etter stråleterapi Latenstid til skade har sammenheng med celledelingshastighet Akutte skader oppstår i vev med stor proliferasjonshastighet innen dager eller uker Seneffekter oppstår måneder eller år etter bestråling og er dominerende i vev med sen proliferasjon Illustrasjon: Akutte skader repareres raskt pgahurtig proliferasjon, og kan remisere komplett Senskader kan også reversere men vil aldri få komplett remisjon Senskade er en kombinasjon av vaskulær skade og tap av parenchymceller Normalvevsreaksjoner etter stråleterapi - Fraksjonering Normalvevsreaksjoner etter stråleterapi Sentreagerende vev er mer fraksjonsfølsomt enn tidligreagerende vev, dvs sentreagerende vev tåler høyere totaldose hvis fraksjonsdosen er lav. Forlenget behandlingstid gir mindre akutte effekter, men har generelt ikke noe å si for seneffekter. Akuttreaksjoner Hudrødhet Kvalme/oppkast Diare Fatigue Eksempler på: Senskader (kroniske) Teleangiectasi Medullaskade, paralyse Fibrose Fistler 7

8 Akutte bivirkninger etter stråleterapi Akutte bivirkninger etter stråleterapi Akuttreaksjoner hud Umiddelbart etter behandling 3 måneder etter behandling Fatigue: Subjektiv opplevelse av økt ubehag og nedsatt funksjonskapasitet, nedsatt energi, tretthet, svakhet som ikke forsvinner ved hvile/søvn. Akutte bivirkninger etter stråleterapi Stråleterapi Akutte bivirkninger Slimhinnereaksjoner i munn og svelg: Rød, hoven og sår slimhinne, smaksforandringer, munntørrhet. Sopp. GI tractus Før behandling Etter behandling Mave-tarm: Luftsmerter, diaré, kvalme og oppkast. 8

9 Stråleterapi Normalvevsreaksjoner Akutte bivirkninger etter stråleterapi Benmargsdepresjon (aplasi): Lave verdier av hvite eller røde blodlegemer eller blodplater. Tiltak: Ukentlige kontroller, evt. behandlingspause. Håravfall: Ved Gy, kan være permanent ved Gy, avhenger av strålekvalitet. Gjør sykdommen synlig. Seneffekter etter stråleterapi Vaskularisering Spiller en viktig rolle ifht tumorkontroll og ifht virkning på friskvev Mange av senskadene er relatert til vaskulær skade. NB! Lokal behandling - lokale bivirkninger Seneffekter etter stråleterapi Typer senskader: fibrose karskade vevsatrofi ødem osteoradionekrose Stråleforandringer i lunge: Tidlig skade: stråleindusert pneumonitt (kan behandles med steroider) Senskade (fra 6 mnd. etter RT): strålefibrose Kjennetegnes ved: -Vevstap (volum) -Endringer i lungens vevsarkitektur -Bronchiektasi -Fortykkelse av pleura Dyspne/redusert lungefunksjon 9

10 Seneffekter etter stråleterapi Seneffekter etter stråleterapi Typer senskader: fibrose karskade vevsatrofi ødem Osteoradionekrose Typer senskader: fibrose karskade vevsatrofi ødem Osteoradionekrose Sekvele etter strålebehandling: Teleangiektasier & fibrose Seneffekter etter stråleterapi Seneffekter etter stråleterapi Typer senskader: fibrose karskade vevsatrofi ødem osteoradionekrose Typer senskader: fibrose karskade Vevsatrofi Ødem osteoradionekrose 10

11 Strålebehandling Behandlingsresultater Strålebehandling Behandlingsresultater Hudkreft (basalcellecarcinom) Hudkreft (basalcellecarcinom) Strålebehandling Behandlingsresultater Før behandling Uke 3 Uke 5 Lokalavansert tonsillecancer CT MRI (T2) FDG-PET 11

12 Strålebehandling Behandlingsresultater Kreft - hovedutviklingstrekk Bedre diagnostikk og behandling Før behandling Uke 1 Uke 3 Uke 6 Økt biologisk innsikt Teknologisk utvikling Hypopharynx cancer med høyresidig lymfeknutemetastase 12