IgE-mediert allergi, utredning og behandling

Transkript

1 IgE-mediert allergi, utredning og behandling Erik Florvaag overlege/prof II, klinisk allergologi Seksjon for klinisk spesialallergologi, Yrkesmedisinsk avdeling og Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland Universitetssykehus og Institutt for indremedisin, Universitetet i Bergen.

2 Seksjon for klinisk i k spesialallergologi ll l i (SKS) Yrkesallergi Matoverfølsomhet Legemiddeloverfølsomhet Anafylaksi Allergivaksinasjon Allergologisk laboratoriediagnostikk

3 Overfølsomhet definisjoner - EAACI, WAO Objektivt reproduserbare symptomer eller sykdomstegn, eksponering for definerte stimuli, doser som tåles av normale individer Johansson SGO et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the nomenclature task force. Allergy 2001;56: Johansson SGO et al.. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October J Allergy Clin Immunol 2004; 113 (5):

4 Allergi definisjoner Allergisk overfølsomhet Immunologisk mekanisme påvist eller sannsynliggjort IgE-mediert allergi Non IgE-mediert allergi Ikke-allergisk overfølsomhet Immunologisk mekanisme ikke påvist eller sannsynliggjort Johansson SGO et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the nomenclature task force. Allergy 2001;56: Johansson SGO et al.. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October J Allergy Clin Immunol 2004; 113 (5):

5 Metoder Allergidiagnostikk Anamnese simmunglobulin E (IgE) Klinisk undersøkelse Prikktest t Sanering/Eliminasjon Provokasjon/Ekspon. Funksjonstester Reaktivitetstester Totalt IgE Allergenspesifikt IgE Inflammasjonsmarkører Tryptase ECP Histaminfrigjøringstest Allergen eksponering Totalstøv Kvantit. hovedallergen

6 Anamnese Allergidiagnostikk Genetisk disponert? Familieanamnese Aktuell sykdom allergisk? Allergener av klinisk betydning? Relasjon mellom eksponering og sykdom

7 Klinisk undersøkelse informasjon Sykdom - Kliniske kriterier Alvorlighetsgradli Internasjonale guidelines (ARIA, GINA etc.) - Redusert funksjon - Arbeidsførhet - Medisinsk invaliditet

8 Strategi Allergidiagnostikk trinn 1 og 2 Anamnese Klinisk i undersøkelse x Allergi Ikke allergi Ytterligere diagnostisk dokumentasjon? Immunmekanisme? Allergener av klinisk betydning?

9 Sykdomsbilder IgE-medierte Luftveier Rino-konjunktivitt Bronkial astma Oralt allergisk syndrom (OAS) evtl. Angioødem (Quinckes) Anafylaksi Hud Kontakturtikaria

10 Strategi Allergidiagnostikk trinn 3 - allergi Hvilke metoder benytte? Prikktest sige Histaminfrigjøringstest Hvilke allergener teste t på? Presisjonsstrategi : dvs.: test på mistenkte allergener

11 Strategi Allergidiagnostikk trinn 1 og 2 Anamnese Klinisk undersøkelse x Allergi Ikke allergi Ytterligere dokumentasjon for «ikke allergi»? Starte t differensialdiagnostikki

12 Hva kan skjule seg bak k Ikke allergi? Allergisk sykdom med eksponering for allergener som er Skjulte Nye/ukjente Sykdomsbildet lite forenlig med allergisk sykdom Ukarakteristiske symptomer Hodepine, tretthet, kvalme, feberfølelse, muskel- og ldd leddsmerter, svimmelhet, mv. Utypisk relasjon mellom eksponering og symptomer

13 Subjektiv overfølsomhet? Pasienten beskriver: Selvopplevde symptomer føler seg syke, redusert livskvalitet Tillegges definerte stimuli Utredningen viser: Matvarer, tilsettingsstoffer, lukter, kjemikalier, stråler, radiobølger, mv. Negativ IgE diagnostikk Total IgE lav, Negative sige og prikktester Positiv eliminasjonstest Blir ikke helt symptomfri! Positiv åpen provokasjonstest Negativ Dobbel blind provokasjonstest Symptomer ikke reproduserbare

14 Subjektive helseplager Df Def.: Sbjkti Subjektive symptomer uten organisk iksubstrat bt t Sees ofte ved: Moderne overfølsomhetstilstander Matoverfølsomhet Kjemisk overfølsomhet Elektrisitets- og magnetfelts- allergi Candida tilskrevne symptomer Tretthetssyndromer Fibromyalgi Nakkesleng Psykisk sykdom (angst, depresjon, psykoser) Problemstilling! Skille tilstander tilt med/uten organisk iksubstrat bt t

15 Subjektiv overfølsomhet håndteringsprinsipper Tilstrekkelig tid Være engasjert og interessert Ta pasientens symptomer alvorlig Skape diagnostisk allianse Introdusere alternativ tenkning Andre årsaker (enn allergi)? Starte med allergiutredning Enkel Total IgE + Haglskurprinsipp (panel) Diagnostisk kjede Utrede alle viktige organmanifestasjoner Summere opp Vurdere bakenforliggende psykisk årsak Angst, depresjon

16 Strategi Allergidiagnostikk - trinn 3 ikke allergi Hvilke metoder? Prikktest sige Paneltest (Phadiatop, fx5e) total IgE Histaminfrigjøringstest Hvilke allergener teste på? Haglskursstrategi : test på: 8 viktigste LV allergener 6 viktigste matvarer

17 Prikktest tkikk teknikk Tekniske forutsetninger: Kontroller Duplikater Avstand mellom tester Utførelse Reproduserbarhet Dreborg S Red : Skin tests used in type 1 allergy testing Position Dreborg S. Red.: Skin tests used in type 1 allergy testing. Position paper prepared by the Sub-committee on skin tests of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 1989:44 (Suppl.10); Malling H-J.: Methods for skin testing. In Dreborg S. and Frew A. (eds): Position papaer on Allergen standardization and skin tests. Allergy 1993: 48(Suppl. 14);

18 Standardisert di lansett Reproduserbar lesjon

19 Prikktest Lateksallergiprosjektet HUS Kontroller: Positiv Histamin chloride 10 mg/ml Negativ Oppløsningsvæske Allergenekstrakter: Latex 1-1/20 v/v Stallergènes Latex 2 - rubber glove extract SYMA Latex 3-10 HEP ALK Abelló

20 Prikktest Tolking Positiv prikktest d m : 3 m.m. = immunologisk betinget reaksjon spesifikk IgE tilstede Problemstillinger Kutan hyperreaktivitet (Dermografisme) Antihistaminer Utbredt hudsykdom på teststedet

21 Prikktest Konklusjon: Positiv prikktest hund og husstøvmidd

22 Prikktest t Konklusjon: Positiv PRT rotteurin

23 Seksjon for klinisk spesialallergologi ll l i PRT-service for leger i Bergensområdet

24 Intrakutantest t t tikt IKT i forhold til PRT: Mer sensitiv Mindre spesifikk Teknisk mer krevende Tidsmessig mer krevende Risiko for generelle bivirkninger?

25 Totalt IgE sige Omfatter: IgE-antistoffer med spesifisitet for alle allergener pasienten er blitt sensibilisert imot IgE molekyler (uten allergen spesifisitet)

26 Totalt IgE sige Voksne: IgE > 120 ku/l IgE-allergi sannsynlig 20 < IgE > 120 Lite informativt område IgE < 20 ku/l IgE-allergi lite sannsynlig

27 TtltIE Totalt IgE ( sige) Aldersavhengige verdier Skiller ikke absolutt mellom IgE allergisk/ikke IgEallergiske populasjoner Høye verdier (>1000 ku/l) ved: Atopisk dermatitt aktiv Folkodin (Tuxi ) Parasittinfeksjon Hyper-IgE syndromer Immunsvikt (HIV) I E l Leilighetsvis ved: Korrelerer med astma indikatorer i epidem- iologiske studier IgE-myelom Alkoholisme store Alkoholisme, store brannskader, Mb. Hodgkin

28 Folkodin og Total IgE IgE (ku/l L) Project Day IgE to Pholcodine* > 0,35 kua/l in Bergen, Norway: Blood donors no % Allergics sera no % Allergics sera IgE ku/l no % Allergics sera IgE > ku/l no % *ImmunoCAP (Phadia, Uppsala, Sweden) E. Florvaag, S.G.O. Johansson, H. Öman, L. Venemalm, F.Degerbeck, T. Dybendal and M. Lundberg. Prevalence of IgE antibodies to morphine. Relation to the high and low incidences of NMBA anaphylaxis in Norway and Sweden, respectively. Acta Anaesthesiol Scand 2005;49: E. Florvaag, S.G.O. Johansson, H. Öman,T. Harboe, A. Nopp Pholcodine stimulates a dramatic increase of IgE in IgE-sensitized ii individuals. A pilot study. Allergy 2006; 61:49-55.

29 Allergenspesifikk IgE > 500 allergener tilgjengelige (!) 8-12 allergener de viktigste 8-9 LV 5-6Mat Unødvendig overrekvirering (> 15) Ikke allergi -hypotesen Uklare sykdomsbilder Subjektive helseplager Interne rekvireringsstrategier Fremtidig finansiering av lab.tjenester

30 Rekvireringsorganisering IgE LKB Vanlig rekvisisjon - allmennpraksis Total IgE Panel Phadiatop, Fx5 8 enkeltallergener + på baksiden Spesialrekvisisjon spesialist Total lige Panel Phadiatop, Fx5 60 enkeltallergener ll ++ brukerhåndbok + spesialallergiservice Andre allergidiagnostiske metoder

31 Panel vs. enkeltallergener Mange panel tilgjengelige Ved LKB: Phadiatop - Luftveisallergener (n 9 +) Fx5 - Matallergener (n 6) Hovedhensikter epidemiologi bekrefte ikke allergi -hypotesen Haglskur -strategi Best sammen med total IgE

32 Phadiatop Pharmacia CAP FEIA Omfatter: d1+d2 D. farinae/pteron e1 e3 e5 g6 m2 t3 w6 t6 w21 Katt Hest Hund Timotei Cladosporium h. Bjørk Burot Oliven Parietaria judaica Svar: Ratio til referanse 0.35 ku/l: Phadiatop + (r > 1.00) Phadiatop - (r < 1.00) Grenseområde 5% 0.90 < r < 1.10

33 Multimat Fx5E Pharmacia CAP FEIA Omfatter: f1 f2 f3 f4 f13 f14 eggehvite kumelk torsk hvete peanøtt* soyabønne Svar: Ratio til referanse 0.35 E/mL: Phadiatop + (r > 1.00) Phadiatop - (r < 1.00) Grenseområde (0.90 < r < 1.10)

34 Histaminfrigjøringstest HR-T Allergen provokasjon av blodets basofile granulocytter Allergen IgE Basofil CD63 Histamin Frigjort histamin - 1t ved 37 o C Økning CD63 på overflaten

35 Histaminfrigjøringstest HR-T Strategi: Supplerende spesialmetode Vanskelige allergener Ikke kommersielle allergenekstrakter k Alternativ til prikktest Hudsykdommer Farmakologisk påvirkning Smitterisiko

36 Histaminfrigjøringstest - bruksområder Legemidler Matvarer ferske matvarer ferdigmat suppe/sausposer Diverse støv Annet Støv fra arbeidsplassen: Trestøv Matvarestøv Melblandinger Bestanddeler av suppeposer, sauser mm. Forblandinger Annet Beddingsmateriale i Dyrehår/flass Udefinert

37 IgE-mediert betennelse Akutt allergisk betennelse Straksfase min Senfase t Mastceller sce e Tidlig senfase 6-12 t Sen senfase t Kronisk allergisk inflammasjon ved repetert allergen eksponering Eosinofile

38 Serum-markører for allergisk betennelse Tryptase Mastcellespesifikk mediator Serinesterase, 130 kda Lagret i granula i aktiv form Alfa-/beta- 90% homologi Biologiske egenskaper Eosinofilt kation protein (ECP) Enkel glykosylert poly- peptidkjede kda Lagret i granula 25 pg ECP/celle Cytotoksisitet

39 Serum Tryptase Allergen IgE Mastcelle Histamin etc. Tryptase

40 stryptase Pharmacia CAP FEIA Referanseområde LKB: Geom. m: 7.5 ug/l Øvre 97.5% p: 24.0 ug/l

41 stryptase Pharmacia CAP FEIA Klinisk bruk: Anafylaktisk reaksjon aktivering av mastceller økning av ß-tryptase Systemisk mastocytose økning av antall mastceller økning av α-tryptase

42 Eosinofil granulocytt Mediatorer: Basiske proteiner ECP,, MBO, EPX, EDN Enzymer Cytokiner Chemokiner Membranderiverte LTC4, PAF, PG, TXB2

43 secp-nivået påvirkes av: Grad av eosinofil inflammasjon antall eosinofile aktiveringsgrad gg Reaksjonsorganets størrelse Uspesifikke faktorer Røking Fysisk aktivitet Cystisk fibrose Infeksjoner

44 secp Eosinofilt kation protein Klinisk bruk: Monitorering av astma Sykehistorie - klinisk undersøkelse - lungefunksjon - reaktivitetstest - secp Terapievaluering anti-inflammatorisk inflammatorisk behandling? Dosejustering? Compliance Ikke fullt samsvar secp og grad av astma

45 secp Eosinofilt kation protein NB! - Prøvetakingsrutine: Becton Dickinson rør (gelrør gul kork) Vendes 5 x Koaguleres min ved RT Sentrifugeres 10 min ved RT Serum pipeteres av til forsendelsesrør 3 døgn ved RT 5 døgn kjøleskap (+ 4 0 C) Langtidsoppbevaring g ved C

46 Allergen eksponering Luftveisallergener: Kvantitering av luftbårent støv/allergenkilde Totalstøv mg/m 3 luft Allergenkilde/partikkel pr/m 3 luft Pollentellingen NAAF Kvantitering i av luftbårne allergener hovedallergen i ng-μg/m 3 luft Bjørkepollen

47 Allergen eksponering hovedallergener Hvem måler hva i Norge? Innemiljøallergener Midd, dyr Matallergener Diverse Yrkesallergener Baker, fisk mv. - Folkehelseinstituttet - Veterinærinstituttet - Matallergiregisteret - LKB, Haukeland US

48 Allergidiagnostiske konkurrenter NuTron-test kr matvarer Alcat-testtest kr matvarer Nutro-test kr matvarer

49 Dokumentere sammenhengen mellom eksponering og sykdom (Anamnese) Eliminasjonsest Naturlig eksponeringstest Provokasjonstest

50 Sanerings- og eliminasjonstester Fjerne allergen pasient fra allergen allergen fra pasient Objektiv registrering av symptomer medikamentbruk k organfunksjon Tilstrekkelig tid Evtl. reintroduksjon

51 Naturlig eksponeringstest Registrering: Symptomer Medikamentbruk Lungefunksjon Under naturlig eksponering Arbeidsplass/arbeids- operasjoner/annet Ute av eksponering Fritid/frihelg/ferie Tilstrekkelig tid

52 Eksponeringstest GHM Arbeid min - max Mean % var l/min PEF Døgnva ariasjon Dag nr. Isocyanateksponering - billakkerer

53 Provokasjonstester 1. Kontrollert allergen 2. Responsregistrering eksponering: Inhalasjon 3. Anafylaksiberedskap Lokal applikasjon Per oral Åpent Blindet Gullstandard i allergidiagnostikk

54 Dobbelblind placebokontrollert provokasjonstest Siste trinn i allergi- diagnostiske i protokoller Dokumenterer: responstype sammenheng mellom eksponering og respons

55 Dobbelblind placebokontrollert provokasjonstest Ingen enighet om optimal metoder Krevende Ressurser Tid Risikabel Nøye monitorering av av respons Behandlingsberedskap Bodil Selbekk MD Ullevål University Hospital, Oslo Norway,

56 IgE-mediert allergi - behandling Individuelt tilpasset program: 1. Allergensanering/eliminasjon? Fjerne allergen fra pasient Fjerne pasient fra allergen 2. Allergivaksinasjon? 3. Symptomdempende legemidler Antihistaminer Bronkolytika Kortikosteroider mv.

57 Allergivaksinasjon Bedre rustet enn noen gang g- Klassisk subkutan immunoterapi SCIT Allergen spesifikk Sublingual immunoterapi SLIT Allergen spesifikk Anti IgE-vaksine AIgE Ikke allergen spesifikk

58 Subkutan immunoterapi SCIT Status: Gullstandard behandling Kvalitetsekstrakter Stor dokumentasjon Biologisk standardiserte, velkarakteriserte Native allergenblandinger Indikasjoner Effekt Sikkerhet, bivirkninger Kostnad/nytte Erfaring fra mange års klinisk bruk

59 Subkutan immunoterapi SCIT En særlig utfordring i Norge: Behandlingskapasitet

60 Subkutan immunoterapi i SCIT Norsk veiledningsdokument: Opplæring Sikker behandling

61 Sublingual immunoterapi SLIT 2006: validert som utfordrer til SCIT Stadig bedre dokumentasjon på: Klinisk effekt Allergisk rinokonjunktivitt Sesongallergener Symptomer/medikamentbruk Sikkerhet/bivirkninger Compliance

62 Sublingual immunoterapi SLIT Grazax ALK Abelló Ti i Timotei (Phleum pratense) Voksne SQ-T Doserings regime Smeltetablett x 1 daglig 8 uker før sesongstart Videre daglig i tre år

63 Anti IgE vaksine Fra 2006 i Norge: Xolair (Omalizumab) Novartis Humanisert muse IgG anti humant IgE Kompleksbinder serum IgE Redusert allergenspesifikt IgE på effektorceller Klinisk i effekt

64 Xolair (Omalizumab) Novartis Indikasjon: Alvorlig allergisk astma Symptomer tross optimal lbehandling +IgE mot helårsallergen tige < 700 ku/l > 12 år Målgruppe i Norge Ca. 700 pasienter Pi Pris: 150 ml kr 4 140,- Behandlingskostnad/år Ca. kr /år Avhengig av vekt og IgE nivå

65 Konklusjoner mars 2008 SCIT gullstandard d metode SLIT kommet som utfordrer (timotei) komplementere SCIT? i gitte situasjoner flere tilgjengelige allergener kommer? AIgE begrenset indikasjon (alvorlig allergisk astma) komplementere SCIT? i gitte situasjoner etter hvert utvidet indikasjonsområde? Flere nye metoder altså, mange nye spørsmål, men mange nye behandlingsmuligheter for våre pasienter -