(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A23L 1/2 (06.01) A23L 1/4 (06.01) A61K 9/14 (06.01) A61K 9/16 (06.01) A61K 9/ (06.01) A61K 31/37 (06.01) A61K 33/00 (06.01) A61K 33/26 (06.01) A61K 33/34 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , US, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver Wyeth LLC, Five Giralda Farms, Madison, NJ 07940, US-USA (72) Oppfinner GOLDBERG, Alan, M., 78 Hopper Avenue, Nutley, NJ 071, US-USA DILLS, Steven, Eagles Point Lane, Ashland, VA 20, US-USA MARK, William, 162 Brookhollow Drive, Glen Allen, VA 29, US-USA SUTTON, Bruce, 2317 Summerwood Drive, Richmond, VA 23233, US-USA BYERLEY, Chad, 131 Lauren Lane, Midlothian, VA 23114, US-USA (74) Fullmektig Zacco Norway AS, Postboks 03 Vika, 012 OSLO, Norge (4) Benevnelse Forbedret stabilitet i vitamin- og mineraltilskudd (6) Anførte publikasjoner DE-U EP-A US-A US-B US-B WO-A-03/ WO-A-0/117838

2

3 FORBEDRET STABILITET I VITAMIN- OG MINERALTILSKUDD 1 OPPFINNELSENS OMRÅDE Denne oppfinnelsen vedrører kosttilskuddssammensetninger. Nærmere bestemt tilveiebringer denne oppfinnelsen en sammensetning og fremgangsmåte for å redusere nedbrytingen av vitamin- og mineraltilskudd assosiert med mørkning av og/eller flekkdannelse på flerkomponents kosttilskuddstabletter over tid. BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN 1 Det har lenge vært allment kjent at et antall kjemiske forbindelser, som typisk kalles vitaminer og mineraler, tilveiebringer signifikant verdi for opprettholdelse av et individ i en sunn tilstand og/eller behandling av spesifikke medisinske tilstander, selv når de forsynes i relativt små mengder. Menneskekroppen kan ikke syntetisere de fleste vitaminer og mineraler som er av vesentlig betydning for menneskekroppens helse. Vitaminer og mineraler må således erverves fra en ekstern kilde. De to vanligste eksterne kildene er næringsmidler og kosttilskudd. Ettersom de fleste mennesker ikke spiser næringsstoffer som konsekvent tilveiebringer det nødvendige daglige behovet for vitaminer og mineraler, har vitamin- og mineralkosttilegg blitt en anerkjent fremgangsmåte for å imøtekomme aksepterte medisinske og helsestandarder. 2 Vitamin- og mineralpreparater kan administreres for å behandle spesifikke medisinske tilstander eller som generelle kosttillegg. Ettersom det er behov for en rekke vitaminer og mineraler, og de daglige mengdene det er behov for er relativt små, er det praktisk å administrere blandinger av vitaminer og mineraler i tablett- eller kapselform som et generelt tilskudd. Typiske daglige doser av kommersielt tilgjengelige multivitamin- og mineraltilskudd er én eller to tabletter eller kapsler per dag. Det er ikke uvanlig at slike sammensetninger inkluderer to dusin eller flere næringsstoffer i tillegg til hjelpestoffene som det er behov for for å danne doseringsformen. For eksempel beskriver US644040, US , US , WO03/ og EP slike vitamin- og mineralpreparater.

4 2 Følgelig er det ikke overraskende av uønskede kjemiske interaksjoner kan forekomme i disse komplekse blandingene. De vanligste av disse reaksjonene er nedbrytingsreaksjoner som fører til en redusert virkeevne for de påvirkede næringsstoffene og også kan føre til at sammensetningen mørkner eller utvikler stygge, mørke flekker. Oksidasjonsreaksjoner er eksempler på en vanlig form for nedbrytingsreaksjoner. Nærvær av vann kan også bidra til nedbryting enten direkte, eller ved å legge til rette for reaksjoner slik som for eksempel oksidasjonsreaksjoner. 1 Både vann- og fettoppløselige vitaminbestanddeler slik som for eksempel askorbinsyre (vitamin C) og alfa-tokoferylacetat (vitamin E) har vist seg å være mottakelige for fuktighetsindusert kjemisk nedbryting av flerkomponents tilskuddssammensetninger. Askorbinsyreoksidasjon fremmet av askorbinsyres interaksjon med polyvalente metallioner i en diettilskuddssammensetning og lagt til rette for i nærvær av vann, kan forårsake tablettmørkning og/eller flekkdannelse og forlengede desintegrasjonstider som kan innvirke på bestanddelers tilgjengelighet for benyttelse i kroppen. 2 Tradisjonelt har man trodd at vannet som bidrar til nedbryting er vann i omgivelsene nær sammensetningen (f.eks. omgivende vann) og/eller vann som er løst assosiert med sammensetningens overflate eller fasegrenseflater. For eksempel inkluderer det kommersielt tilgjengelige kosttilskuddsproduktet One-A- Day Active en lagringsredegjørelse der det står: "Hvis overflødig fuktighet kommer inn i flasken, kan jernet forårsake flekkdannelse på tabletten". Følgelig har tørkemidler blitt brukt for å forbedre stabilitet. Det er imidlertid flere problemer med tørkemidler: For det første kan tørkemidler fjernes fysisk fra en emballasje av kunden, noe som opphever den fordelaktige effekten. For det andre kan et tørkemiddel tape virkeevne over tid og/eller ha begrensninger i sin evne til å fjerne bundet vann. For det tredje gjør tørkemidler sluttproduktet dyrere. 3 Begrensning av tabletters innhold for eksponering for omgivende vann ved bruk av tablettbelegg har også blitt anvendt. Skjønt denne fremgangsmåten kan dekke over problemer fra en forbrukers synspunkt, reduserer ikke polymerfilmbeleggene som er anvendt frem til nå flekkdannelses- og/eller

5 3 mørkningsproblemer vesentlig. Undersøkelse av aldrede belagte tabletter avslører ofte flekkdannelse eller kjernemørkning under belegget. Shah et al. i "A Study of the Chemical and Physical Stability of Ascorbic Acid, Folic Acid, and Thiamine Hydrochloride Tablets Formulated With Emcompress Standard " rapporterte at Emcompress Standard (direkte kompressibel dikalsiumfosfatdihydratgranulering) induserte kjemisk askorbinsyrenedbryting og fysisk askorbinsyrenedbryting (når det gjelder desintegrasjonstider) i askorbinsyre- og tiaminhydrokloridtabletter. (Shah, D.H. & Aramblo, A., 197, Drug Devel. & Ind. Pharm., 1, 49-0) Henvisningen tilskrev disse ustabilitetene til fuktigheten assosiert med omgivende vann eller vann som er løst assosiert med sammensetningens overflate eller fasegrenseflater. 1 Følgelig, ettersom fuktighetsfremmende nedbrytingsreaksjoner fører til et tap av virkeevne og/eller lite tiltalende misfarging av flerkomponents kosttilskudd som inneholder mineralioner og oksiderbare vitaminer, er det behov for en sammensetning og/eller fremgangsmåter for å redusere fuktighetsfremmet nedbryting i flerkomponents kosttilskudd. KORT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN 2 Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning omfattende en multivitamin- og mineralsammensetning omfattende minst ett polyvalent metall og minst ett oksiderbart vitamin, hvori sammensetningen er i det vesentlige fri for mobilt bundet vann, og hvori sammensetningen ytterligere omfatter vannfritt dikalsiumfosfat. I et eksempel på en utførelsesform er det minst ene polyvalente metallet valgt fra gruppen bestående av jern, magnesium, sink, selen, kobber, kobolt, mangan, molybden, vanadium, nikkel, tinn og krom og kombinasjoner derav. I et eksempel på en utførelsesform er det oksiderbare vitaminet valgt fra gruppen bestående av vitamin, C, vitamin, E, vitamin A, vitamin A-forløpere, vitamin B 6, vitamin D 3, vitamin K, folsyre og kombinasjoner derav. 3 I en foretrukket utførelsesform er sammensetningen i en tablettdoseringsform.

6 4 En fremgangsmåte for fremstilling av en multivitamin- og mineralsammensetning ifølge oppfinnelsen tilveiebringes. Fremgangsmåten omfatter å tilveiebringe minst ett oksiderbart vitamin, minst ett polyvalent metallion og vannfritt dikalsiumfosfat; og å kombinere det minst ene polyvalente mineralionet, det minst ene oksiderbare vitaminet og vannfritt dikalsiumfosfat for å danne en sammensetning, hvori sammensetningen er i det vesentlige fri for mobilt bundet vann. 1 En fremgangsmåte for reduksjon av oksidasjonsindusert flekkdannelse i en multivitamin- og mineralsammensetningstablett tilveiebringes. Fremgangsmåten omfatter å kombinere minst ett polyvalent metall valgt fra gruppen bestående av jern, magnesium, sink, selen, kobber, kobolt, mangan, molybden, vanadium, nikkel, tinn og krom og kombinasjoner derav, og minst ett oksiderbart vitamin valgt fra gruppen bestående av vitamin C, vitamin E, vitamin A, vitamin A- forløpere, vitamin B 6, vitamin D 3, vitamin K, folsyre og kombinasjoner derav; og vannfritt dikalsiumfosfat; for å danne en sammensetningen, hvori sammensetningen er i det vesentlige fri for mobilt bundet vann. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN 2 Oppfinnelsen tilveiebringer en kosttilskuddssammensetning omfattende minst ett polyvalent metall, minst ett oksiderbart vitamin og vannfritt dikalsiumfosfat med i det vesentlige forbedret motstand mot reaksjoner som fører til mørkning og/eller flekkdannelse, og reaksjoner som kan redusere oksiderbare vitaminers virkeevne. Oppfinnelsen inkluderer også fremgangsmåter for dannelse av en slik sammensetning og fremgangsmåter for forhindring eller reduksjon av oksidasjon, som forbedrer oksiderbare vitaminers stabilitet og stabiliserer desintegrasjonstiden til en multivitamin- og mineralkosttilskuddssammensetning. 3 Oppfinnerne mener, uten å ville bli holdt til teorien, at minimering av bundet vann tradisjonelt antatt å være utilgjengelig for deltakelse i kjemiske reaksjoner ved omgivelses- eller nær omgivelsesforhold er viktig for minimering av flekkdannelse på og/eller mørkning av multivitamin- og mineralsammensetninger omfattende polyvalente metallioner og et oksiderbart vitamin.

7 I en foretrukket utførelsesform omfatter sammensetningen vitamin C og et polyvalent metall, og vannfritt dikalsiumfosfat, hvori sammensetningen er i det vesentlige fri for mobilt bundet vann. Oppfinnelsen er rettet mot å løse et problem i konvensjonelle kommersielle multivitamin- og mineraltabletter som for iakttageren synes å være tørre og som fremstilles fra velkarakteriserte vitaminer, mineraler og tilknyttede stoffer. I tillegg til forbedret kjemisk stabilitet har sammensetningen ifølge oppfinnelsen typisk forbedret ensartethet for tablettdesintegrasjonstider over tid og er bestandig mot mørkning av og/eller flekkdannelse på tabletten innenfor tidsrammer som svarer til kommersielle produkters holdbarhet. 1 Polyvalente metallkationer antas å tjene som katalysatorer for oksidasjon av vitaminer, og nærheten av vann synes å legge til rette for prosessen. Tradisjonelt har det vært antatt at omgivende vann eller løst assosiert overflateeller interstitialvann er kilden til vann som legger til rette for oksidasjon av vitaminer i nærvær av polyvalente metallioner. En observasjon som støttes av det faktum at vitaminoksidasjon akselereres av økende fuktighet og i mindre grad av økende temperatur. Skjønt denne vannkilden kan være en faktor, kan imidlertid flekkdannelsen likevel forekomme når disse kildene tilveiebringer ubetydelige mengder med vann. 2 3 Å forhindre at multivitamin- og mineraltilskuddstabletter som har en flerhet av vitaminer og mineraler i å bli eksponert for fuktighet vil helt opplagt bidra til å opprettholde både kjemisk og fysisk stabilitet, men det er ofte utilstrekkelig for å forhindre flekkdannelse i løpet av multivitamin- og mineraltilskudds kommersielle holdbarhet og/eller ha en signifikant innvirkning på forlengning av desintegrasjonstider over en tid. Oppfinnerne har oppdaget at hydratvann med en krystallstruktur, tradisjonelt antatt å være utilgjengelig for reaksjon ved omgivelses- eller nær omgivelsesforhold, kan spille en rolle i vitaminoksidasjonsreaksjonene i nærhet av polyvalente metallkationer som fører til flekkdannelse på multivitamin- og mineraltilskuddstabletter. Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer for minimering av internt bundet vann som er tilgjengelig for reaksjon i en fast doseringsform, f.eks. mobilt bundet vann. Askorbinsyres (f.eks. vitamin C) tilbøyelighet til å samhandle med polyvalente metallkationer minimeres ved anvendelse av vannfritt dikalsiumfosfat som et mineral/hjelpestoff (f.eks. som en kilde til kalsium og fosfor, og som et

8 6 fortynningsmiddel og/eller bindemiddel) og å unngå anvendelse av kalsiumsalter som har hydratvann. Som anvendt heri betyr uttrykket "nedbryting" endring av en gitt kjemikalietype til en forskjellig kjemikalietype (f.eks. kjemikalieendring). Kjemikalieendringer som frembringer flekkdannelse og/eller reduserer en sammensetnings eller forbindelses, eller begge delers, virkeevne er av spesiell interesse med hensyn til denne oppfinnelsen. Som anvendt heri betyr frasen "desintegrasjonstid" tiden det tar for en tablettdoseringsenhet av et kosttilskudd å desintegrere under kontrollerte laboratorieforhold. Fagmannen er kjent med fremgangsmåtene og prosedyrene for bestemmelse av desintegrasjonstider. 1 Som anvendt heri kan uttrykket "stabilitet" henvise til kjemisk stabilitet og/eller fysisk stabilitet. Som anvendt heri betyr frasen "kjemisk stabilitet" en forbindelses evne til å opprettholde sin kjemiske identitet over tid. Følgelig innebærer stabilitet en kjemikalietypes evne til å motstå for eksempel oksidasjon eller annen nedbryting. Som anvendt heri betyr frasen "fysisk stabilitet" en sammensetnings evne til å opprettholde ensartede fysiske egenskaper over tid. En sammensetnings evne til å opprettholde en enhetlig desintegrasjonstid over tid er et eksempel på fysisk stabilitet. 2 3 Som anvendt heri betyr frasen "mobilt bundet vann" bundet vann som er tilknyttet en kjemisk enhet via en form for binding og som kan bli tilgjengelig for å legge til rette for kjemiske reaksjoner under omgivelses- eller nær omgivelsesforhold. Hydratvann, spesielt hydratvann i dikalsiumfosfatdihydrats krystallstruktur, er et eksempel. Selv om det generelt anses for å være bundet og stabilt under omgivelses- eller nær omgivelsesforhold (f.eks. typiske forhold for forsendelse, lagring og anvendelse), kan vannet som er bundet som hydratvann i nærvær av oksiderbare vitaminer og polyvalente metallioner legge til rette for oksidasjonsreaksjonen. Som anvendt heri betyr uttrykket "i det vesentlige fri for mobilt bundet vann" at mindre enn 0,3 vekt-% av sammensetningen kan være tilskrevet hydratvann eller annet formelt bundet vann som kan bli tilgjengelig for reaksjon under omgivelses- eller nær omgivelsesforhold. (Mengden 0,3 % eller mindre inkluderer for eksempel mindre enn 0,2 %, eller mindre enn 0,2 %, eller mindre enn 0,1 %, eller mindre enn

9 7 0,1 % eller mindre enn 0, %.) Følgelig er det foretrukket å unngå anvendelse av en bestanddel som har mobilt bundet vann, men i det vesentlige fri for mobilt vann anerkjenner at meget små mengder med hydratvann assosiert med næringsstoffer kan anvendes, og/eller at spormengder av hydratformer kan finnes i sammensetninger som er betegnet som vannfrie. En maksimal verdi for mobilt bundet vann kan beregnes ved summering av hydratvannets masser for hver bestanddel som har hydratvann og å sammenligne den med sammensetningens totale masse for å komme frem til en prosentandel. 1 2 Uttrykket "multivitamin og mineral"- eller "multivitamin- og multimineral"- tilskudd skal tolkes som å bety konvensjonelle, kommersielle vitamin- og mineraltilskudd fremstilt fra spesifikke vitamin- og mineralmaterialer. Multivitamin- og mineraltilskudd inkluderer sammensetninger omfattende minst ett vitamin og minst ett mineral, og eventuelt tilknyttede næringsmidler slik som karotinoider. Som anvendt heri inkluderer imidlertid uttrykket multivitamin- og mineraltilskudd ikke tilskudd med komplekse planteekstrakter, slik som for eksempel komplekse flerkomponents urteekstrakter og/eller sammensetninger med store mengder med hydrofobt materiale (f.eks. større enn % meget hydrofobt materiale slik som for eksempel fytosteroler) som tilføyer ytterligere kompleksiteter til tilskuddssammensetningen. Oppfinnelsen er med andre ord rettet mot å løse et problem assosiert med konvensjonelle, masseproduserte kosttilskudd som generelt kalles multivitamin- og mineraltilskudd, som inneholder en flerhet av vitaminer og en flerhet av mineraler. Uttrykkene "multivitamin og mineral" eller "multivitamin og multimineral" skal tolkes på en tilsvarende måte heri når de utgår fra uttrykkene "kosttilskudd", "tablett" eller "sammensetning". 3 Uttrykket "virkeevne" vedrører mengden av effektiv bestanddel. Som anvendt heri henviser det typisk til den effektive mengden av en gitt bestanddel på et gitt tidspunkt sammenlignet med den effektive mengden av komponenten på et andre tidspunkt. Virkeevne uttrykkes typisk som en prosentandel. For eksempel betyr en % reduksjon i virkeevne for bestanddel A etter tre måneder at den effektive mengden av bestanddel A som finnes etter en tremånedersperiode er 80 % av den opprinnelige effektive mengden av bestanddel A. Som anvendt heri betyr uttrykket "polyvalent metall" et metallion som har en valens på 2 eller høyere.

10 8 Som anvendt heri kan uttrykket "oksiderbart vitamin" gjelde enten et fett- eller vannoppløselig vitamin som er gjenstand for oksidativ nedbryting og hvis oksidasjon det kan legges til rette for med nærvær av vann og et polyvalent metall. Oksiderbare vitaminer inkluderer, men er ikke begrenset til, vitamin C, vitamin E, vitamin A, vitamin A-forløpere, vitamin B 6, vitamin D 3, vitamin K og folsyre Som beskrevet over tar oppfinnelsen for seg den uønskede interaksjonen av oksiderbare vitaminer med polyvalente metallioner i nærvær av mobilt bundet vann. Følgelig er oppfinnelsen anvendelig for en sammensetning i fast form inneholdende ett oksiderbart vitamin og ett polyvalent metallion, enten det oksiderbare vitaminet og det polyvalente mineralionet er de eneste aktive midlene eller en blanding av vitaminer og mineraler. Som bemerket over er oppfinnelsen spesielt rettet mot komplekse blandinger av vitaminer og mineraler av typen som finnes i kommersielle multivitamin- og mineraltilskudd. En liste over vitaminer og mineraler, og tilknyttede midler, som kan være inkludert i kosttilskudd og doseringsmengder fremlegges i etablerte håndbøker slik som United States Pharmacopeia National Formulary Official Compendium of Standards (dvs., U.S.P.-N.F. Official Compendium of Standards) eller Europaparlaments- og rådsdirektiv 90/496/EF inkludert korreksjoner, som er inkorporert heri ved henvisning. Mengder av vitaminer og mineraler kan variere i spesifikke utførelsesformer, men bør typisk falle innenfor doseringsmengdene som er fremsatt i U.S.P.- N.F. Official Compendium of Standards eller EUdirektiv. Vitaminer og tilknyttede enheter som kan være inkludert i multivitamin- og mineralpreparater inkluderer, men er ikke begrenset til, vitamin C, vitamin E, tiamin (vitamin B1), riboflavin (vitamin B 2 ), nikotinsyre (vitamin B 3 ), pyridoksin (vitamin B 6 ), folsyre, kobalaminer (vitamin B 12 ), pantotensyre (vitamin B ), biotin, vitamin A (og vitamin A-forløpere), vitamin D, vitamin K, andre B- kompleksvitaminer, B-komplekstilknyttede forbindelser slik som for eksempel kolin og inositol, og karotinoider slik som lutein, lykopen, zeaxantin og astaxantin. Av disse vitaminene er vitamin C, vitamin E, vitamin A, vitamin B 6, vitamin D 3, vitamin K og folsyre kjent for å være mottakelige for oksidasjon i multivitamin- og mineralpreparater. Av vitaminene som er listet opp over er vitamin C og vitamin E spesielt mottakelige for oksidasjon i nærvær av polyvalente metallioner.

11 Vitamin C tilveiebringes vanligvis som askorbinsyre i multivitaminmultimineraltabletter. Ettersom askorbinsyre er spesielt mottakelig for oksidasjon, er den vanligvis en signifikant medvirker til flekkdannelse og mørkning. Alternativt kan askorbylpalmitat, en hydrofobisk ester av vitamin C som har en redusert affinitet for vann, anvendes. Redusert flekkdannelse er observert ved anvendelse av askorbylpalmitat, men anvendelse av askorbylpalmitat har ulemper som må vurderes nøye. Askorbylpalmitat er relativt dyr sammenlignet med askorbinsyre og har mindre virkeevne enn askorbinsyre (42, % vitamin C-virkeevne), noe som nødvendiggjør høyere anvendelsesnivåer og større tabletter å svelge for forbrukere. Askorbylpalmitat har også dårlige pulverstrømningsegenskaper, noe som fører til bearbeidingsproblemer særlig under komprimering, og gir typisk tabletter som er gjenstand for betydelige økninger i desintegrasjonstider innenfor tidsrammer for produkters levetid. Å belegge eller innkapsle askorbinsyre med ulike sperrebelegg er et mulig alternativ til forhindring eller forsinkelse av oksidasjon. Oppfinnerne utforsket denne strategien, men de utførte eksperimentene viste at polymerfilmbelegg hadde en uønsket negativ innvirkning på tablettdesintegrasjon. Følgelig tilveiebringer oppfinnernes oppdagelse at hydratvann kan legge til rette for oksidasjon av vitamin C, og at unngåelse av å inkludere bestanddeler som har mobilt bundet vann i sammensetninger omfattende vitamin C, et praktisk, kostnadseffektivt middel for reduksjon av nedbrytingsreaksjoner som fører til mørkning eller flekkdannelse. Vitamin E tilveiebringes typisk som DI-alfa-tokoferylacetat i multivitamin- og mineraltabletter. I likhet med vitamin C har vitamin E vist seg å være spesielt mottakelig for fuktighetsindusert kjemisk nedbryting i nærvær av polyvalente metallioner. Vitamin E-oksidasjon bidrar typisk ikke signifikant til flekkdannelse, men oksidasjonen av vitamin E fører til markerte reduksjoner i dets virkeevne over tid. Følgelig kan oksidasjonen av vitamin E ha innvirkning på kosttilskuddets kvalitet over tid. Unngåelse av å inkluderer bestanddeler som har mobilt bundet vann i sammensetninger omfattende vitamin E reduserer likeledes oksidasjon av vitamin E. Mineraler som kan inkluderes i multivitamin- og mineraltilskudd inkluderer, men er ikke begrenset til, jern, jod, magnesium, sink, selen, kobber, kalsium,

12 1 mangan, silisium, molybden, vanadium, bor, nikkel, tinn, fosfor, krom, kobolt, klorid og kalium. Mineralbestanddeler i multivitamin-multimineraltabletter tilveiebringes typisk i saltform. Saltformen som anvendes bør være en farmasøytisk akseptabel saltform. I noen tilfeller kan saltene være hydratformer som har bundet vann av krystallisering. For noen hydratsalter slik som for eksempel dikalsiumfosfatdihydrat er det bundne vannet av krystallisering mobilt bundet vann som kan bli tilgjengelig for å legge til rette for oksidasjonsreaksjoner ved omgivelses- eller nær omgivelsesforhold. Følgelig fjerner unngåelse av anvendelse av saltformer som inneholder mobilt bundet vann en signifikant vannkilde, og reduserer tilbøyeligheten til at oksidasjon lagt til rette for av fuktighet forekommer. Vannfritt dikalsiumfosfat anvendes som en kalsiumkilde/et kalsiumhjelpestoff i stedet for det ofte anvendte dikalsiumfosfatdihydratet. Salter med hydratvann kan generelt unngås eller, ettersom hydratvann i krystallstrukturer tradisjonelt har blitt ansett for å være utilgjengelige under omgivelsesforhold, det kan utføres testing for å bestemme om et hydratsalt kan bidra til oksidasjonsprosessen. Slik testing kan oppnås på hvilken som helst av flere måter. For eksempel kan en testsammensetning omfattende hydratsaltet, et oksiderbart vitamin og et polyvalent metallion fremstilles og utsettes for stabilitetstesting. 2 Mange mineralsalter omfatter polyvalente metallioner. For eksempel tilveiebringes typisk jern, magnesium, sink, selen, kobber, kobolt, mangan, molybden, vanadium, nikkel, tinn og krom i en saltform der metallet er i en polyvalent tilstand. Hvilket som helst polyvalent metallion kan katalysere oksidasjonsreaksjoner; jern- og kobberioner er imidlertid kjent for å være spesielt problematiske i multivitamin- og mineralsammensetninger. 3 Skjønt hydratvann assosiert med hvilket som helst salt som anvendes i en multivitamin- og mineralsammensetning potensielt kan være en mobil bundet vannkilde, har oppfinnerne identifisert at ofte anvendte hydratkalsiumsalter er spesielt problematiske. Dikalsiumfosfatdihydrat anvendes ofte i kommersielle multivitamin- og mineralpreparater fordi det er en rimelig ingrediens som tilveiebringer flere fordeler. I tillegg til å tilveiebringe kalsium- og fosfornæringsstoffer, er det et nytting hjelpestoff for fremstilling av tabletter ved å tjene som et bindemiddel og/eller fortynningsmiddel. På grunn at sin hjelpe-

13 11 /fortynningsrolle omfatter dikalsiumfosfat ofte en signifikant mengde av en kommersiell multivitamin- og mineraltablett. 1 Følgelig, i det minste på grunn av anvendt mengde, kan eliminering av anvendelsen av den vanlige hydratformen av dikalsiumfosfat redusere en signifikant mengde av det mobile bundne vannet som er tilgjengelig for å legge til rette for de uønskede oksidasjonsreaksjonene. Eliminering av det mobile bundne vannet assosiert med dikalsiumfosfat oppnås ved anvendelse av vannfritt dikalsiumfosfat. Vannfritt dikalsiumfosfat tilveiebringer kalsium- og fosfornæringsstoffenes fordeler og hjelpestoffordeler uten noe mobilt bundet vann til å bidra til de uønskede oksidasjonsreaksjonene. Skjønt anvendelse av vannfritt dikalsiumfosfat generelt er fordelaktig, er det spesielt fordelaktig i sammensetninger omfattende store mengder med kalsium (f.eks. sammensetninger omfattende mer enn mg elementært kalsium per tablett). Vannfritt dikalsiumfosfat kan ytterligere anvendes som den eneste elementære kalsiumkilden i multivitamin- og mineralsammensetningen, eller alternativt anvendt i kombinasjon med andre kalsiumkilder slik som for eksempel kalsiumkarbonat. 2 Multivitamin- og mineralkostsammensetningene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er ment for oral administrasjon i en fast form. Følgelig, for å danne en fast doseringsform, kan sammensetningen ytterligere omfatte hjelpestoffer og/eller bearbeidingshjelpemidler i tillegg til vitaminer og mineraler. Eksempler på hjelpestoffer og bearbeidingshjelpemidler inkluderer, men er ikke begrenset til, absorberende midler, fortynningsmidler, smakstilsetninger, fargestoffer, stabiliseringsmidler, fyllstoffer, bindemidler, desintegreringsmidler, smøremidler, fuktemidler, glidemidler, antiklebemidler, sukker- eller filmbeleggmidler, konserveringsmidler, buffere, kunstige søtningsmidler, naturlige søtningsmidler, dispergeringsmidler, tykningsmidler, løsningshjelpemidler og lignende eller en kombinasjon derav. 3 Generelt er hjelpestoffer og bearbeidingshjelpemidler kjent av fagmannen egnet for anvendelse i multivitamin- og mineralsammensetninger ifølge oppfinnelsen, så lenge de ikke inkluderer vann som kan legge til rette for oksidasjonsreaksjoner. I noen utførelsesformer inneholdende askorbinsyre kan det for eksempel være ønskelig å unngå anvendelse av stivelse som et hjelpestoff for granulering av askorbinsyre, ettersom stivelse er hygroskopisk. Et

14 12 eksempel på et egnet granuleringsmiddel for askorbinsyre er HPMC (hydroksypropylmetylcellulose). 1 Doseringsformen av sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er et faststoff. Fast doseringsform kan imidlertid inneholde ikke-vandig væske eller halvfaste bestanddeler. Eksempler på faste doseringsformer inkluderer, men er ikke begrenset til, tabletter, tabletter med hard overflate (eng.: caplets), kapsler, tyggbare doseringsformer, pulver, pose og lignende. Den daglige doseringen kan inkludere en enkelt leveringsenhet eller kan omfatte flere leveringsenheter. Oppdeling av den daglige doseringen mellom flere leveringsenheter kan være ønskelig hvis det anvendes en tablett, for eksempel for å tilveiebringe en tablettstørrelse som er praktisk å svelge. Hvis det anvendes flere leveringsenheter, kan de om ønskelig administreres én om gangen eller administreres ved intervaller i løpet av doseringsperioden (f.eks. typisk en dag). Følgelig skal det forstås at hvilke som helst mengder med vitaminene, mineralene eller annet tilknyttet næringsmiddel beskrevet heri er for en daglig dosering, og at en daglig dosering kan leveres i en enkelt leveringsenhet eller i flere leveringsenheter. Ytterligere er doseringene for mengden med den spesifiserte næringsstoffypen, og massen av hvilket som helst motion og/eller hvilken som helst ligand assosiert med den spesifiserte typen er ikke inkludert i den spesifiserte mengden. 2 I en foretrukket utførelsesform er multivitamin- og mineraltilskuddet en tablett fremstilt ved en fremgangsmåte for direkte komprimering som unngår eksponering av sammensetningen for flytende vann i fremstillingsprosessen. Sammensetningens ingredienser kan forblandes, kombineres sekvensielt eller kombineres gjennom andre fremgangsmåter for tørrgranulering Alternativt kan våtgranulering anvendes. Hvis våtgranulering og/eller vannbasert belegg anvendes, bør bearbeidingstrinn utformes for å begrense eksponering for vann i bearbeiding og tilveiebringe effektiv tørking ved fullføring av granulering og/eller belegging. EKSEMPEL 1 3 Tre eksempler på sammensetningen av tre eksempler på utførelsesformer av oppfinnelsen tilveiebringes i tabell 1, 2 og 3. Disse sammensetningene er

15 13 representative og eksempler på de mange sammensetningene som er innenfor oppfinnelsens omfang, og tilveiebringes for illustrerende formål. Multivitamin- og mineralkosttilskuddene som eksemplifiseres i tabell 1 3 er ment å være en daglig dosering, og vil typisk bli administrert i én eller flere doseringsenheter (f.eks. én eller flere tabletter). Hvis det anvendes flere doseringsenheter, kan de tas på én gang eller fordelt på intervaller i løpet av dagen. De angitte mengdene er av den spesifiserte næringsstoffbestanddelen, og inkluderer ikke massen av hvilke som helst motioner. Følgelig kan den spesifiserte bestanddelen deriveres fra hvilken som helst farmasøytisk akseptabel forbindelse eller hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt. Ytterligere eksempler gir næringsstoffmengder (f.eks. vitaminer eller mineraler), og det skal forstås at de spesifiserte næringsstoffene kan kombineres med ett eller flere hjelpestoffer for å fremstille en endelig doseringsform. 1 TABELL 1 Ingrediens Vitamin A (og forløpere) Vitamin D Vitamin E Vitamin C (askorbinsyre) Vitamin B1 (tiamin) Vitamin B2 (riboflavin) Nikotinsyre Vitamin B6 (pyridoksin) Folsyre Vitamin B12 (cyanokobalamin) Pantotensyre Kalsium Fosfor Magnesium Kobber Jern Mengde/daglig dosering 0 IE 400 IE IE 60 mg 1, mq 1,7 mq mq 2 mg 400 mcg 6 mcg mg 2 mg 1 mg 0 mg 1 mg 18 mg

16 14 Ingrediens Mangan Sink Mengde/daglig dosering 2 mg 1 mg TABELL 2 Ingrediens Vitamin A (og forløpere) Vitamin D Vitamin E Vitamin K Vitamin C (askorbinsyre) Vitamin B1 (tiamin) Vitamin B2 (riboflavin) Nikotinsyre Vitamin B6 (pyridoksin) Folsyre Vitamin B12 (cyanokobalamin) Pantotensyre Biotin Kalsium Fosfor Magnesium Natrium Bor Krom Kobber Jod Jern Mengde/daglig dosering 00 IE 400 IE 4 IE 0 mcg 90 mg 1, mg 1,7 mg mg 2 mg 400 mcg 6 mcg mg mg 0 mg 0 mg 0 mg 40 mq mcg 1 mcg 2 mg mcg 18 mg

17 1 Ingrediens Mangan Molybden Selen Silisium Tinn Vanadium Sink Nikkel Klorid Lutein Lykopen Astaxantin Zeaxantin Inositol Kolin Mengde/daglig dosering 2 mg 2 mcg 2 mcg 2 mg mcg mcg 1 mq mcg 36 mg 0 mcg 600 mcg 0 mcg 0 mcg 0 mg mg TABELL 3 Ingrediens Vitamin A (og forløpere) Vitamin D Vitamin E Vitamin K Vitamin C (askorbinsyre) Vitamin B1 (tiamin) Vitamin B2 (riboflavin) Nikotinsyre Vitamin B6 (pyridoksin) Mengde/daglig dosering 000 IE 0 IE 60 IE 2 mcg 1 mg 4, mcg,1 mg 40 mg 6 mg

18 16 Ingrediens Folsyre Vitamin B12 (cyanokobalamin) Pantotensyre Biotin Kalsium Fosfor Magnesium Natrium Bor Krom Kobber Jod Jern Mangan Molybden Selen Silisium Sink Klorid Mengde/daglig dosering 800 mcg 18 mcg mg 4 mcg mg 160 mg 40 mg 80 mg 60 mcg 1 mcg 0, mg mcg 9 mg 4 mg 7 mcg 70 mcg 4 mg 7, mg 72 mg EKSEMPEL 2 Tabell 4 viser stabilitetsdata for tabletter ifølge et eksempel på en utførelsesform av oppfinnelsen fremstilt med vannfritt dikalsiumfosfat sammenlignet med den samme kombinasjonen av ingredienser fremstilt på samme måte, med unntak av at dikalsiumfosfatdihydrat ble anvendt i stedet for vannfritt dikalsiumfosfat. Begge tablettsett omfattet 60 mg/tablett askorbinsyre (vitamin C) og IE/tablett vitamin E, og de polyvalente metallkationene 18 mg/tablett jern (som ferrofumarat), 0 mg/tablett magnesium (som magnesiumoksid), 2 mg/tablett kobber (som kobberoksid), 1 mg/tablett sink (som sinkoksid), 2,

19 17 mg/tablett mangan (som mangansulfat) mcg/tablett nikkel (som nikkelsulfat) og 2 mcg/tablett krom (som kromklorid). Som angitt over var den eneste forskjellen mellom de to tablettsettene at én batch ble fremstilt ved anvendelse av dikalsiumfosfatdihydrat, og den andre batchen ble fremstilt ved anvendelse av vannfritt dikalsiumfosfat. I begge batcher var mengden med kalsium per tablett 162 mg, og mengden med fosfor per tablett var 12 mg. Tablettene ble lagret under de belastende forholdene 1 uke ved ºC/9 % relativt fuktighet ("RH") pluss 3 måneder ved 40 ºC/7 % RH. Tablettene ble undersøkt og testet innledningsvis og i slutten av testperioden. TABELL 4 Vitamin C- Vitamin E- Desintegreringstid Desintegreringstid stabilitet % av stabilitet % (innledende) (etter) innledende av mengde innledende mengde dikalsiumfosfat dihydrat vannfritt dikalsiumfosfat 7,4 62, 2,9 3,9 min Mer enn 1 t 90,8 94,2 2,9 3,4 min 8,,2 min 1 Som tabell 4 viser, under de spesifiserte belastningsforholdene, viste tabletter fremstilt med vannfritt dikalsiumfosfat en vesentlig høyere virkeevne for vitamin C og E i slutten av tidsperioden enn de som ble fremstilt med dikalsiumfosfatdihydrat (f.eks. 90,8 % for vitamin C sammenlignet med 7,4 %, og 94,2 % for vitamin E sammenlignet med 62, %). Desintegreringstidene for tablettene fremstilt med vannfritt dikalsiumfosfat viste også vesentlig mindre endring over tid enn desintegreringstidene for tablettene fremstilt ved anvendelse av dikalsiumfosfatdihydrat. 2 Ved visuell undersøkelse i slutten av tremånedersperiode viste tablettene fremstilt med vannfritt dikalsiumfosfat ingen tegn til flekkdannelse, og tablettene fremstilt med dikalsiumfosfatdihydrat hadde betydelig intern og ekstern flekkdannelse.

20 18 Selv om den forutgående oppfinnelsen er beskrevet i noe detalj gjennom illustrasjon og eksempler for å gjøre forståelsen tydeligere, vil det være åpenbart at visse endringer og modifikasjoner kan utøves innenfor de medfølgende kravenes omfang. Modifisering av måten beskrevet over for utførelse av oppfinnelsen som er åpenbare for fagmannen, er ment å være inkludert innenfor omfanget av kravene som følger.

21 19 Patentkrav 1. Multivitamin- og mineralsammensetning omfattende minst ett polyvalent metall og minst ett oksiderbart vitamin, hvori sammensetningen er i det vesentlige fri for mobilt bundet vann, og hvori sammensetningen ytterligere omfatter vannfritt dikalsiumfosfat. 2. Multivitamin- og mineralsammensetning ifølge krav 1, hvori det polyvalente metallet er valgt fra gruppen bestående av jern, magnesium, sink, selen, kobber, kobolt, mangan, molybden, vanadium, nikkel, tinn, krom og kombinasjoner derav Multivitamin- og mineralsammensetning ifølge krav 1 eller krav 2, hvori det oksiderbare vitaminet er valgt fra gruppen bestående av vitamin C, vitamin E, vitamin A, vitamin A-forløpere, vitamin B 6, vitamin D 3, vitamin K, folsyre og kombinasjoner derav. 4. Multivitamin- og mineralsammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, ytterligere omfattende en karotinoid.. Multivitamin- og mineralsammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, omfattende minst én av vitamin C og vitamin E. 6. Multivitamin- og mineralsammensetning ifølge krav omfattende vitamin C Multivitamin- og mineralsammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, omfattende et polyvalent metall valgt fra jern og kobber Multivitamin- og mineralsammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori sammensetningen er i en fast doseringsform. 9. Multivitamin- og mineralsammensetning ifølge krav 8, hvori den faste doseringsformen er valgt fra gruppene bestående av tabletter, tabletter med hard overflate, kapsler, tyggbare doseringsformer, pulver, pose og kombinasjon derav.. Multivitamin- og mineralsammensetning ifølge krav 9, hvori den faste doseringsformen er en tablett.

22 11. Fremgangsmåte for fremstilling av en multivitamin- og mineralsammensetning omfattende: å tilveiebringe minst ett oksiderbart vitamin, minst ett polyvalent metallion og vannfritt dikalsiumfosfat; og å kombinere det minst ene polyvalente mineralionet, det minst ene oksiderbare vitaminet og vannfritt dikalsiumfosfat for å danne en sammensetning, hvor sammensetningen er i det vesentlige fri for mobilt bundet vann. 12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvori det polyvalente metallet er valgt fra gruppen bestående av jern, magnesium, sink, selen, kobber, kobolt, mangan, molybden, vanadium, nikkel, tinn, krom og kombinasjoner derav Fremgangsmåte ifølge krav 11 eller krav 12, hvori det oksiderbare vitaminet er valgt fra gruppen bestående av vitamin C, vitamin E, vitamin A, vitamin A- forløpere, vitamin B 6, vitamin D 3, vitamin K, folsyre og kombinasjoner derav. 14. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 11 til 13, ytterligere omfattende å danne multivitamin- og mineralsammensetningen om til en tablett. 1. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvori tabletten dannes med en fremgangsmåte for direkte komprimering Fremgangsmåte for reduksjon av oksidasjonsindusert flekkdannelse i en multivitamin- og mineralsammensetningstablett omfattende: å kombinere minst ett polyvalent metall valgt fra gruppen bestående av jern, magnesium, sink, selen, kobber, kobolt, mangan, molybden, vanadium, nikkel, tinn, krom og kombinasjoner derav, og minst ett oksiderbart vitamin valgt fra gruppen bestående av vitamin C, vitamin E, vitamin A, vitamin A-forløpere, vitamin B 6, vitamin D 3, vitamin K, folsyre og kombinasjoner derav for å danne en sammensetning, hvori sammensetningen er i det vesentlige fri for mobilt bundet vann, ytterligere omfattende å kombinere minst ett vannfritt dikalsiumfosfat med minst ett polyvalent metall og minst ett oksiderbart vitamin; og å danne sammensetningen om til tabletter Multivitamin- og mineralsammensetning for anvendelse i kosttilskudd for et menneske, der multivitamin- og mineralsammensetningen omfatter minst ett polyvalent metall og minst ett oksiderbart vitamin og vannfritt dikalsiumfosfat,

23 21 1 hvori det minst ene polyvalente metallionet og det minst ene oksiderbare vitaminet og vannfritt dikalsiumfosfat kombineres for å danne en sammensetning, og hvori sammensetningen er i det vesentlige fri for mobilt bundet vann. 18. Multivitamin- og mineralsammensetning omfattende i en daglig dose minst ett vitamin valgt fra gruppen bestående av om lag 1 til om lag 600 mg vitamin C og minst én om lag IE til om lag 0 IE vitamin E; minst ett polyvalent metallion valgt fra gruppen bestående av om lag 0 til om lag 400 mg magnesium, om lag 0 til om lag 0 mg sink, om lag 0 til om lag 12 mg mangan, om lag 0 til om lag 4 mg kobber, om lag 0 til om lag 0 mcg krom og om lag 0 til om lag 18 mg jern; og om lag 0 til om lag 0 mg kalsium, hvori minst en del av kalsiumet er tilveiebrakt i form av vannfritt dikalsiumfosfat, og hvori tilskuddet er i det vesentlige fritt for mobilt bundet vann. 19. Multivitamin- og mineralsammensetning ifølge krav 18 i en tablettdoseringsform.. Multivitamin- og mineralsammensetning ifølge krav 19, hvori tabletten dannes ved direkte komprimering Multivitamin- og mineralsammensetning omfattende minst mg elementær kalsium per doseringsenhet, minst ett polyvalent metall og minst ett oksiderbart vitamin, hvori det elementære kalsiumet er tilveiebrakt i form av vannfritt dikalsiumfosfat, eller hvori en første del av det elementære kalsiumet er tilveiebrakt i form av vannfritt dikalsiumfosfat, og hvori sammensetningen er i det vesentlig fri for mobilt bundet vann. 22. Multivitamin- og mineralsammensetning ifølge krav 21, hvori det polyvalente metallet er valgt fra gruppen bestående av jern, magnesium, sink, selen, kobber, kobolt, mangan, molybden, vanadium, nikkel, tinn, krom og kombinasjoner derav Multivitamin- og mineralsammensetning ifølge krav 21 eller 22, hvori det oksiderbare vitaminet er valgt fra gruppen bestående av vitamin C, vitamin E, vitamin A, vitamin A-forløpere, vitamin B 6, vitamin D 3, vitamin K, folsyre og kombinasjoner derav.

24 Multivitamin- og mineralsammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 21 til 23, hvori det oksiderbare vitaminet er vitamin C. 2. Multivitamin- og mineralsammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 21 til 24, hvori sammensetningen er i en fast doseringsform. 26. Multivitamin- og mineralsammensetning ifølge krav 2, hvori den faste doseringsformen er valgt fra gruppene bestående av tabletter, tabletter med hard overflate, kapsler, tyggbare doseringsformer, pulver, pose og kombinasjon derav Multivitamin- og mineralsammensetning ifølge krav 26, hvori den faste doseringsformen er en tablett. 28. Fremgangsmåte for stabilisering av desintegreringsatferd for multivitaminog mineraltabletter over tid omfattende: å kombinere minst ett polyvalent metall valgt fra gruppen bestående av jern, magnesium, sink, selen, kobber, kobolt, mangan, molybden, vanadium, nikkel, tinn, krom og kombinasjoner derav, vannfritt dikalsiumfosfat og minst ett oksiderbart vitamin valgt fra gruppen bestående av vitamin C, vitamin E, vitamin A, vitamin A-forløpere, vitamin B 6, vitamin D 3, vitamin K, folsyre og kombinasjoner derav for å danne en sammensetning, hvori sammensetningen er i det vesentlige fri for mobilt bundet vann; og å danne sammensetningen om til tabletter.