(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 209/34 ( ) A61K 31/404 ( ) A61K 31/416 ( ) A61K 31/4184 ( ) A61K 31/4192 ( ) A61K 31/423 ( ) A61K 31/428 ( ) A61K 31/433 ( ) A61P 35/00 ( ) C07D 235/26 ( ) C07D 249/18 ( ) C07D 263/58 ( ) C07D 277/68 ( ) C07D 413/12 ( ) C07D 417/12 ( ) C07D 471/10 ( ) C07D 491/10 ( ) C07D 498/10 ( ) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet , DE, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (62) Avdelt fra EP , med inndato (73) Innehaver Merck Patent GmbH, Frankfurter Strasse 250, Darmstadt, Tyskland (72) Oppfinner Schiemann, Kai, Am Roedergraben 8, Seeheim-Jugenheim, Tyskland Schultz, Melanie, Heinrich-Fuhr-Strasse 17, Darmstadt, Tyskland Blaukat, Andree, Alsbacher Strasse 4, Seeheim-Jugenheim, Tyskland Kober, Ingo, Lahnstrasse 35, Gross-Gerau, Tyskland (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 1570 Vika, 0118 OSLO, Norge (54) Benevnelse Piperidin- og piperazinderivater for behandling av tumorer. (56) Anførte publikasjoner EP-A EP-A WO-A1-00/00197 WO-A1-02/ WO-A1-02/30422 WO-A1-98/18793 LEIBROCK J ET AL: "EMD 95885, A NEW ELIPRODIL ANALOGUE WITH HIGHER AFFINITY FOR THE N-METHYL-D-ASPARTATE (NMDA) RECEPTOR", PHARMAZIE, DIE, GOVI VERLAG, ESCHBORN, DE, Bd. 52, 6, 1. Juni 1997 ( ), Seite 479/480, XP , ISSN:

2 1 Beskrivelse Oppfinnelsens bakgrunn [0001] Til grunn for oppfinnelsen lå oppgaven å finne nye forbindelser med verdifulle egenskaper, spesielt slike forbindelser som kan anvendes for fremstilling av legemidler. [0002] Foreliggende oppfinnelse gjelder forbindelser og anvendelse av forbindelser for behandling av sykdommer som er forbundet med en økning av lysofosfatidinsyre nivået, og videre farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse forbindelsene. [0003] Mer detaljert gjelder den foreliggende oppfinnelse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som fortrinnsvis hemmer et eller flere enzymer som regulerer og/eller modulerer lysofosfatidinsyre (LPS Lysophosphatsyre) nivået i preparater som inneholder disse forbindelsene, og fremgangsmåter for anvendelse av dem for behandling av sykdommer og lidelser som angiogenese, kreft, tumordannelse, -vekst og -spredning, arteriosklerose, øyesykdommer, koroidal neovaskularisering, diabetisk retinopati, betennelsessykdommer, artritt, nevrodegenerasjon, restenose, sårheling eller transplantasjon. Spesielt egner forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg for behandling eller forebygging av kreftsykdommer. [0004] Autotaksin (ATX) er et enzym som er ansvarlig for økningen av lysofosfatidinsyre nivået i ascites og plasma (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, s og Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol. 309, s. 933). ATX omsetter lysofosfatidylkolin (LPC - lysophosphatidylcholin) til lysofosfatidinsyre (Tokumura et al. 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277, s og Umezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem. Vol. 158, s. 227). LPS er en intercellulær lipidmediator som påvirker en rekke biologiske og biokjemiske prosesser, som for eksempel kontraksjon av glatte muskelceller, trombocyttaggregering og apoptose (Tigyi et al Prog. Lipid Res. Vol. 42, s. 498, Mills et al Nat. Rev. Cancer Vol. 3, s. 582 og Lynch et al Prost. Lipid Med. Vol. 64, s. 33). I tillegg forefinnes LPS i forhøyede konsentrasjoner i plasma og ascitesvæske fra ovariekreftpasienter i tidlig og sen fase. LPA spiller der en rolle i tumorcelleproliferasjonen og deres invasjon i tilstøtende vev, noe som kan føre til metastasering (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, s og Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol. 309, s. 933). Disse biologiske og patobiologiske prosessene igangsettes ved aktivering av G-proteinkoblede reseptorer via LPS (Contos et al. 2000, Mol. Pharm. Vol. 58, s. 1188). [0005] Av disse grunnene er det for behandling av kreftpasienter ønskelig å redusere nivået av LPS. Dette kan oppnås ved å hemme enzymer som deltar i biosyntesen av LPS, for eksempel autotaksin (ATX, Sano et al. 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277, s og Aoki et al. 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277 s ). Autotaksin tilhører enzymfamilien av nukleotid pyrofosfataser og fosfodiesteraser (Goding et al. 1998, Immunol. Rev. Vol. 161, s. 11) og utgjør et viktig utgangspunkt for antitumorbehandling (Mills et al Nat. Rev. Cancer Vol. 3, s. 582 og Goto et al J. Cell. Biochem. Vol. 92, s. 1115), da proteinet uttrykkes i forhøyet grad i tumorer og påvirker proliferasjonen av tumorceller og deres invasjon av

3 tilstøtende vev, noe som kan føre til metastasering (Nam et al. 2000, Oncogene, Vol. 19 s. 241). I tillegg påvirker autotaksin sammen med andre angiogene faktorer dannelsen av blodkar i forbindelse med angiogenese (Nam et al. 2001, Cancer Res. Vol. 61 s. 6938). Angiogenese er viktig prosess ved tumorvekst som sikrer at tumorene forsynes med næringsstoffer. [0006] Av denne grunn er hemming av angiogenese et viktig utgangspunkt for kreft- og tumorbehandling som tar sikte på å sulte ut tumoren (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, s ). [0007] Det ble overraskende funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen bevirker en spesifikk inhibering av enzymer i familien av nukleotid pyrofosfataser og fosfodiesteraser, særlig autotaksin. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser fortrinnsvis en fordelaktig biologisk aktivitet som, for eksempel i analysemåtene som beskrives her, lett kan påvises. I slike analyser viser og bevirker forbindelsene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis en inhiberende effekt som vanligvis kan dokumenteres ved IC 50 -verdier innen et egnet område, fortrinnsvis i det mikromolare område og mer foretrukket i det nanomolare område. [0008] Generelt kan alle faste og ikke-faste tumorer behandles med forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse, som for eksempel monocyttlevkemi, hjerne-, urogenital-, lymfesystem-, mage-, strupe- og lungekarsinom, deriblant lungeadenokarsinom og småcellet lungekarsinom. Andre eksempler er prostatakarsinom, bukspyttkjertelkarsinom og brystkarsinom. [0009] Som beskrevet her er virkningene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen relevant for forskjellige sykdommer. Følgelig er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendbare ved forebyggelse og/eller behandling av sykdommer som kan påvirkes ved å inhibere en eller flere nukleotid pyrofosfataser og/eller fosfodiesteraser, særlig autotaksin. Gjenstand for den foreliggende oppfinnelse er derfor forbindelser ifølge oppfinnelsen som legemiddel og/eller aktive stoffer i legemidler ved behandling og/eller forebyggelse av de nevnte sykdommer og anvendelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk middel for behandling og/eller forebyggelse av de nevnte sykdommer, og også en fremgangsmåte for behandling av de nevnte sykdommer som omfatter tilførsel av en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen til en pasient med behov for slik tilførsel. [00010] Det kan påvises at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en fordelaktig virkning i en xenotransplantat-tumormodell. [00011] Verten eller pasienten kan tilhøre hvilken som helst pattedyrart, for eksempel en primatart, fortrinnsvis mennesker; gnagere, innbefattet mus, rotter og hamstere; kaniner; hester, storfe, hunder, katter osv. Dyremodeller er av interesse for eksperimentelle undersøkelser, hvor de stiller til disposisjon en modell for behandling av en sykdom i mennesker. [00012] Følsomheten av en gitt celle overfor behandling med forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved i vitro-analyser. Typisk blandes en kultur av cellen med en forbindelse ifølge oppfinnelsen i forskjellige konsentrasjoner over et tidsrom som gjør det

4 mulig for det aktive middel å indusere celledød eller inhibere cellemigrasjon, vanligvis mellom tilnærmet én time og én uke. For i vitro-analyser kan dyrkede celler anvendes som en biopsiprøve. De levedyktige cellene som fortsatt er tilstede etter behandlingen telles så. [00013] Dosen varierer avhengig av hvilken forbindelse som benyttes, hvilken sykdom det gjelder, pasientens tilstand osv. Typisk er en terapeutisk dose tilstrekkelig til i betydelig grad å redusere den uønskede cellepopulasjon i målvevet, samtidig som pasientens levedyktighet opprettholdes. Behandlingen fortsettes generelt inntil en vesentlig reduksjon foreligger, for eksempel minst tilnærmet 50 % reduksjon av cellemengden, og kan fortsettes inntil i det vesentlige ingen uønskede celler lenger kan påvises i kroppen. Teknikkens stand [00014] Forbindelser som er i stand til å hemme autotaksin beskrives i Peng et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry (Letters 17, 2007, s ). Forbindelsene som beskrives der er lipidanalogter som ikke har noen strukturelle likheter med forbindelsene ifølge oppfinnelsen. [00015] Andre heterosykliske derivater er beskrevet i WO , WO , EP , WO , EP , FR , WO , EP , EP , EP Sammendrag av oppfinnelsen [00016] Også gjenstand for oppfinnelsen er de optisk aktive formene (stereoisomerene), enantiomerene, racematene, diastereomerene samt hydratene og solvatene av disse forbindelsene. Med solvater av forbindelsene menes addisjon av inerte løsemiddelmolekyler til forbindelsene grunnet den gjensidige tiltrekningskraft. Solvater er f.eks. mono- eller dihydrater eller alkoholater. [00017] Med forbindelser i følge foreliggende oppfinnelse regnes også deres solvater og derivater. [00018] Med farmasøytisk anvendbare derivater forstår man f. eks. saltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og såkalte pro-droge forbindelser. [00019] Med pro-droger forstår man forbindelser med formel I modifisert med f.eks. alkyleller acylgrupper, sukker eller oligopeptider, som raskt spaltes i kroppen til den virksomme forbindelsen ifølge oppfinnelsen. [00020] Hertil tilhører også biologisk nedbrytbare polymer-derivater av forbindelser ifølge oppfindelsen, som de som beskrives f.eks. i Int. J. Pharm 115, (1995) [00021] Uttrykket effektiv mengde betyr den mengde av et legemiddel eller et farmasøytisk aktivt stoff som forårsaker en biologisk eller medisinsk reaksjon i et vev, system, dyr eller menneske som f.eks. en forsker eller lege søker eller etterstreber. [00022] I tillegg betyr uttrykket terapeutisk effektiv mengde en mengde som, sammenlignet med et tilsvarende system som ikke inneholder denne mengden, fører til følgende:

5 forbedret behandling, helbredelse, forebyggelse eller eliminering av en sykdom, et sykdomsbilde, en sykdomstilstand, en lidelse, en forstyrrelse eller av bivirkninger, men også redusert fremdrift av en sykdom, en lidelse eller en forstyrrelse. [00023] Begrepet terapeutisk effektiv mengde omfatter også mengder som effektivt forsterker den normale fysiologiske funksjon. [00024] Gjenstand for oppfinnelsen er også anvendelse av blandinger av forbindelsene med formel I, f.eks. blandinger av to diastereomerer, for eksempel i forholdet 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 eller 1:1000, [00025] Spesielt foretrukket dreier det seg her om blandinger av stereoisomere forbindelser. [00026] A betyr alkyl, og er fortrinnsvis rettkjedet (lineær) eller forgrenet og har 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 eller 10 C-atomer. Alkyl betyr fortrinnsvis metyl, dessuten etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, videre også pentyl, 1-, 2- eller 3-metylbutyl, 1,1-, 1,2- eller 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- eller 4-metylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- eller 3,3-dimetylbutyl, 1- eller 2-etylbutyl, 1-etyl-1-metylpropyl; 1-etyl-2- metylpropyl, 1,1,2- eller 1,2,2-trimetylpropyl, dessuten fortrinnsvis, f.eks. trifluormetyl. [00027] Alkyl er meget spesielt foretrukket alkyl med 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 C-atomer, fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, trifluormetyl, pentafluoretyl eller 1,1,1-trifluoroetyl. Alkyl betyr også sykloalkyl. [00028] Sykloalkyl er fortrinnsvis syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl eller sykloheptyl. [00029] Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen og også utgangsstoffene for fremstilling av dem, fremstilles for øvrig ifølge kjente fremgangsmåter, som de er beskrevet i litteraturen (f.eks. i standardverker som Houben-Weyl, Metoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), og også under reaksjonsbetingelser som er kjente og egnede for de nevnte omsetninger. Her kan man også benytte i seg selv kjente varianter som ikke utdypes videre her. [00030] Utgangsforbindelsene kan om ønskelig også dannes i situ, slik at de ikke isoleres fra reaksjonsblandingen, men omsettes direkte videre til forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. [00031] Utgangsmaterialene med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har som et reaktivt radikal fortrinnsvis Cl, Br, I eller en fri eller reaktivt modifisert OH-gruppe, som f.eks. en aktivert ester, et imidazolid eller alkylsulfonyloksy som har 1-6 C-atomer (fortrinnsvis metylsulfonyloksy eller trifluormetylsulfonyloksy) eller arylsulfonyloksy som har 6-10 C- atomer (fortrinnsvis fenyl- eller p-tolylsulfonyloksy). [00032] Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et dehydratiserings-middel, som f.eks. karbodiimid, som N, N'-disykloheksylkarbodiimid ("DCCI"), 1,1'-karbonyldiimidazol eller N-3-dimetylaminopropyl-N'-etylkarbodiimid ("DAPECI"), videre propanfosfosyreanhydrid (se Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenylfosforylazid eller 2-etoksy-N-etoksykarbonyl-1,2- dihydrokinolin.

6 [00033] Reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av et syrebindende middel, fortrinnsvis en organisk base, så som DIPEA, trietylamin, dimetylanilin, pyridin eller kinolin. [00034] Også tilsetning av et alkali- eller jordalkalimetall-hydroksid, -karbonat eller bikarbonat eller et annet salt av en svak syre med alkali- eller jordalkalimetaller, fortrinnsvis av kalium, natrium, kalsium eller cesium kan være gunstig. [00035] Reaksjonstiden ligger, avhengig av betingelsene som benyttes, mellom noen minutter og 14 dager, reaksjonstemperaturen mellom omtrent -30 og 140, vanligvis på mellom 10 og 90, fortrinnsvis mellom omtrent 0 og omtrent 70. [00036] Som inerte løsemidler er f.eks. hydrokarboner så som heksan, petroleter, benzen, toluen eller xylen, klorerte hydrokarboner som trikloretylen, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid, klorform eller diklormetan, alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol eller tert-butanol; etere som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran (THF) eller dioksan, glykoletere som etylenglykol-monometyl- eller monoetyleter (metyl-glykol eller etylglykol), etylenglykoldimetyleter (diglym), ketoner som aceton eller butanon, amider slik som acetamid, dimetylacetamid eller dimetylformamid (DMF), nitriler, for eksempel acetonitril, sulfoksider som dimetylsulfoksid (DMSO), karbondisulfid, karboksyl-syrer slik som maursyre eller eddiksyre, nitroforbindelser slik som nitrometan og nitrobenzen, estere som etylacetat eller blandinger av nevnte løsemidlene, egnet. [00037] Særlig foretrukket er acetonitril, diklormetan og/eller DMF. [00038] Utgangsforbindelsene er vanligvis kjent. Er de nye, så kan de dog fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Reaktantene er generelt kommersielt tilgjengelig. [00039] Den nevnte oppfinnelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes i sin endelige ikkesaltform. På den annen side omfatter den foreliggende oppfinnelse også anvendelse av disse forbindelsene i form av deres farmasøytisk godtagbare salter, som kan avledes fra forskjellige organiske og uorganiske syrer og baser ifølge fremgangsmåter som er kjente innen faget. Farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles stort sett på konvensjonell måte. Såfremt forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder en karboksylgruppe kan et av de egnede salter dannes ved at man omsetter forbindelsen med en base for dannelse av det tilsvarende baseaddisjonssalt. Slike baser er for eksempel alkalimetallhydroksider, deriblant kaliumhydroksid, natriumhydroksid og litiumhydroksid, jordalkalimetallhydroksider som bariumhydroksid og kalsiumhydroksid, alkalimetallalkoholater, f.eks. kaliummetanolat og natriumpropanolat, samt forskjellige organiske baser som piperidin, dietanolamin og N- metylglutamin. Aluminiumsaltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er likeledes inkludert. For bestemte forbindelser ifølge oppfinnelsen kan syreaddisjonssalter dannes ved at man behandler disse forbindelsene med farmasøytisk godtagbare organiske og uorganiske syrer, f.eks. hydrogenhalider som hydrogenklorid, hydrogenbromid og hydrogenjodid, andre mineralsyrer og tilsvarende salter som sulfat, nitrat eller fosfat og lignede, alkyl- og monoarylsulfonater som etansulfonat, toluensulfonat og benzensulfonat, og andre organiske syrer og de tilsvarende salter, for eksempel acetat, trifluoracetat, tartrat, maleat, suksinat, citrat, benzoat,

7 salicylat, askorbat og lignende. Følgelig regnes følgende med blant de farmasøytisk godtagbare saltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen: acetat, adipat, alginat, arginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat (bezylat), bisulfat, bisulfitt, bromid, butyrat, kamferat, kamfersulfonat, kaprylat, klorid, klorbenzoat, citrat, syklopentanpropionat, diglukonat, dihydrogenfosfat, dinitrobenzoat, dodecylsulfat, etansulfonat, fumarat, galakterat (fra slimsyre), galakturonat, glukoheptanoat, glukonat, glutamat, glyserofosfat, hemisuksinat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hippurat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2- hydroksyetansulfonat, jodid, isetionat, isobutyrat, laktat, laktobionat, malat, maleat, malonat, mandelat, metafosfat, metansulfonat, metylbenzoat, monohydrogenfosfat, 2-naftalinsulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, oleat, pamoat, pektinat, persulfat, fenylacetat, 3-fenylpropionat, fosfat, fosfonat og ftalat, uten å være begrenset til disse. [00040] Videre regnes blant basesaltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen salter med aluminium, ammonium, kalsium, kopper, jern(iii), jern(ii), litium, magnesium, mangan(iii), mangan(ii), kalium, natrium og sink, uten å være begrenset til disse. Foretrukne blant de ovenfor nevnte salter er ammonium, alkalimetallsaltene natrium og kalium samt jordalkalimetallsaltene kalsium og magnesium. Som salter av med formel I som kan avledes av farmasøytisk godtagbare, organiske, ikke-toksiske baser kan nevnes salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer, innbefattet naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer samt basiske ionebytterharpikser, f.eks. arginin, betain, koffein, klorprokain, kolin, N,N -dibenzyletylendiamin (benzatin), disykloheksylamin, dietanolamin, dietylamin, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lidokain, lysin, meglumin, N-metyl-D-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminharpikser, prokain, purin, teobromin, trietanolamin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin samt tris-(hydroksymetyl)-metylamin (trometamin), uten å være begrenset til disse. [00041] Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder basiske, nitrogenholdige grupper kan kvaterniseres ved hjelp av stoffer som (C 1 -C 4 )alkylhalogenider, f.eks. metyl-, etyl-, isopropyl- og tert.-butylklorid, -bromid og -jodid, di(c 1 -C 4 )alkylsulfater, f, eks. dimetyl-, dietyl- og diamylsulfat, (C 10 -C 18 )alkylhalogenider, f.eks. decyl-, dodecyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorid, -bromid og -jodid, og aryl-(c 1 -C 4 )alkylhalogenider, f.eks. benzylklorid og fenetylbromid. Med slike salter kan både vann- og oljeløselige forbindelser i henhold til oppfinnelsen fremstilles. [00042] Foretrukne farmasøytiske salter blant de ovenfor nevnte saltene omfatter acetat, trifluoracetat, besylat, citrat, fumarat, glukonat, hemisuksinat, hippurat, hydro-klorid, hydrobromid, isetionat, mandelat, meglumin, nitrat, oleat, fosfonat, pivalat, natriumfosfat, stearat, sulfat, sulfosalicylat, tartrat, tiomalat, tosylat og trometamin, men er ikke begrenset til disse.

8 [00043] Syreaddisjonssalter av basiske forbindelser i følge oppfinnelsen fremstilles ved at man bringer den frie baseformen i forbindelse med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syren, hvorved man på vanlig måte fremstiller saltet. Den frie basen kan regenereres ved å sette saltformen i forbindelse med en base og isolere den frie basen på vanlig måte. De frie baseformene skiller seg på visse måter fra de tilsvarende saltformene når det gjelder bestemte fysikalske egenskaper som løselighet i polare løsemidler; innenfor oppfinnelsens område tilsvarer saltene ellers de tilsvarende frie baseformene. [00044] Som nevnt dannes de farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med metaller eller aminer, for eksempel alkali-metaller og jordalkalimetaller eller organiske aminer. Foretrukne metaller er natrium, kalium, magnesium og kalsium. Foretrukne organiske aminer er N,N dibenzyletylen-diamin, klorprokain, kolin, dietanolamin, etylendiamin, N-metyl-D-glukamin og prokain. [00045] Baseaddisjonssaltene av sure forbindelser i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved at man setter den frie syreform i forbindelse med en tilstrekkelig mengde av den ønskede base, hvorved man fremstiller saltet på vanlig måte. Den frie syren kan regenereres ved å sette saltformen i forbindelse med en syre og isolere den frie syren på vanlig måte. De frie syreformene skiller seg på visse måter fra de tilsvarende saltformene når det gjelder visse fysikalske egenskaper, som løselighet i polare løsemidler; innenfor oppfinnelsens område tilsvarer saltene ellers de tilsvarende frie syreformene. [00046] Dersom forbindelsen i henhold til oppfinnelsen inneholder mer enn en gruppe som kan danne slike farmasøytisk godtagbare salter, omfatter oppfinnelsen også flerdobbelt-salter. Til de typiske flerdobbeltsaltene hører blant annet bitartrat, diacetat, difumarat, dimeglumin, difosfat, dinatrium og trihydroklorid, hvor denne listen ikke er begrensende. [00047] I lys av hva som er angitt ovenfor kan man se at uttrykket farmasøytisk godtagbart salt i den foreliggende sammenheng betyr en aktiv substans som inneholder en av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i form av et av dens salter, særlig dersom denne saltformen av den aktive forbindelse gir forbedrede farmakokinetiske egenskaper sammenlignet med den frie formen av den aktive forbindelsen eller en annen, tidligere anvendt saltform av den aktive forbindelse. Den farmasøytisk godtagbare saltform av den aktive forbindelse kan også gi en aktiv forbindelse en ønsket farmakokinetisk egenskap som påvirker den positivt hva angår den terapeutiske aktivitet i kroppen. [00048] Gjenstand for oppfinnelsen er videre legemidler som inneholder minst en av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og/eller deres farmasøytisk godtagbare og stereoisomerer, innbefattet blandinger av disse i alle forhold, så vel som eventuelle bærestoffer eller hjelpestoffer. [00049] Farmasøytiske utforminger kan leveres i form av doseenheter som inneholder en på forhånd bestemt mengde aktiv forbindelse pr. doseenhet. En slik enhet kan for eksempel inneholde fra 0,5 mg til 1 g, fortrinnsvis fra 1 mg til 700 mg, mer foretrukket fra 5 mg til 100 mg av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, avhengig av sykdomstilstanden som

9 behandles, tilførselsveien og pasientens alder, kroppsvekt og tilstand, eller farmasøytiske utforminger kan leveres i form av doseenheter som inneholder en på forhånd bestemt mengde av aktiv forbindelse pr. doseenhet. Foretrukne doseringsenhetutforminger er utforminger som inneholder en dagsdose eller deldose, som angitt ovenfor, eller en tilsvarende brøkdel av denne av en aktiv forbindelse. Videre kan slike farmasøytiske sammensetninger fremstilles ved hjelp av en av de alminnelig kjente fremgangsmåtene innen det farmasøytiske fagområde. [00050] Farmasøytiske sammensetninger kan tilpasses for tilførsel via enhver egnet tilførselsvei, for eksempel oral (innbefattet bukkal og sublingval), vaginal eller parenteral (innbefattet subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intradermal) tilførsel. Slike utforminger kan fremstilles ved hjelp av alle fremgangsmåter som er kjent innen det farmasøytiske fagområde, i hvilke den aktive forbindelse for eksempel blandes med bærestoffet (-ene) eller hjelpestoffet (-ene). [00051] Farmasøytiske formuleringer tilpasset oral tilførsel kan fremstilles som separate enheter, for eksempel kapsler eller tabletter, pulvere eller granulater, løsninger eller suspensjoner i vandige eller ikke-vandlige væsker, spiselige skum eller fromasjer, eller olje-ivann- eller vann-i-olje-væskeemulsjoner. [00052] Således kan ved for eksempel oral tilførsel i form av en tablett eller kapsel de aktive bestanddeler blandes med et oralt, ikke-toksisk og farmasøytisk godtagbart, inert bærestoff, for eksempel etanol, glyserol, vann eller lignende. Pulvere fremstilles ved at forbindelsen males til en egnet, fin størrelse og blandes med et på tilsvarende måte malt farmasøytisk bærestoff, for eksempel et spiselig karbohydrat, for eksempel stivelse eller mannitol. Et smaksstoff, konserveringsmiddel, dispergeringsmiddel og fargestoff kan også om ønskelig tilsettes. [00053] Kapsler fremstilles ved at man fremstiller en pulverblanding som beskrevet ovenfor som fylles i utformede gelatinhylser. Glide- og smøremidler som f.eks. høydispergert kiselsyre, talkum, magnesiumstearat, kalsiumstearat eller polyetylenglykol i fast form kan tilsettes til pulverblandingen før den fylles i kapsler. Et sprengmiddel eller oppløsningsmiddel, for eksempel agar-agar, kalsiumkarbonat eller natriumkarbonat kan om ønskelig tilsettes for å forbedre tilgjengeligheten av medikamentet etter inntak av kapselen. [00054] I tillegg kan om ønskelig eller nødvendig egnede bindemidler, smøremidler og sprengmidler, samt fargestoffer, innarbeides i blandingen. Til de egnede bindemidlene hører stivelse, gelatin, naturlig sukker, for eksempel glukose eller beta-laktose, søtemidler fra mais, naturlig og syntetisk gummi, f.eks. akasiegummi, tragantgummi eller natriumalginat, karboksymetylcellulose, polyetylenglykol, vokser og lignende. Til smøremidler som anvendes i disse doseringsformene hører natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Sprengmidlene omfatter, men er ikke begrenset til, stivelse, metylcellulose, agar, bentonitt, xantangummi og lignende. Tablettene utformes ved at det for eksempel fremstilles en pulverblanding som granuleres eller tørrpresses og tilsettes et smøremiddel og et sprengmiddel, hvoretter det hele sammenpresses til tabletter. En pulverblanding fremstilles ved at den på egnet vis malte forbindelsen blandes

10 med et fortynningsmiddel eller en base, som beskrevet ovenfor, og om ønskelig med et bindemiddel, f.eks. karboksymetylcellulose, et alginat, gelatin eller polyvinylpyrrolidon, et middel som forsinker oppløsningen av sammensetningen, f.eks. parafin, et resorpsjonsakselererende middel, f.eks. et kvaternært salt, og/eller et absorpsjonsmiddel, f.eks. bentonitt, kaolin eller dikalsiumfosfat. Pulverblandingen kan granuleres ved å fuktes med et bindemiddel, f.eks. sirup, stivelsesgrøt, akadieplanteslim eller løsninger av cellulose- eller polymermaterialer og presses gjennom en sil. Som alternativ til granulering kan man sende pulverblandingen gjennom en tablettmaskin, slik at det dannes klumper med ulik form som brekkes opp til et granulat. Granulatet kan smøres ved tilsetning av stearinsyre, et stearatsalt, talkum eller mineralolje for å hindre at det klebes til tablettstøpeformene. Den smurte blandingen sammenpresses så til tabletter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også blandes med et frittstrømmende, inert bærestoff og direkte sammenpresses til tabletter uten gjennomføring av granulerings- eller tørrsammenpressingstrinnet. Et gjennomsiktig eller ikkegjennomsiktig beskyttelseslag som består av en forsegling med skjellakk, et sjikt av sukker eller polymermateriale og et glanssjikt av voks kan foreligge. Disse beleggene kan tilsettes fargestoffer for å kunne skille mellom forskjellige doseringsenheter. [00055] Orale væsker, for eksempel løsninger, siruper og eliksirer, kan fremstilles i form av doseenheter slik at en gitt kvantitet inneholder en på forhånd bestemt mengde av forbindelsen. Siruper kan fremstilles ved å løse forbindelsen i en vandig løsning med egnet smak, mens eliksirer fremstilles ved anvendelse av en ikke-toksisk, alkoholisk bærer. Suspensjoner kan utformes ved å dispergere forbindelsen i en ikke-toksisk bærer. Oppløsningsfremmende middel og emulgeringsmiddel, f.eks. etoksylerte isostearylalkoholer og polyoksyetylensorbitoleter, konserveringsmiddel, smakstilsetninger, for eksempel peppermynteolje, naturlige søtemidler eller sakkarin eller andre kunstige søtemidler og lignende kan om ønskelig tilsettes. [00056] Utformingene av doseringsenheter for oral tilførsel kan om ønskelig foreligge i mikrokapsler. Utformingen kan fremstilles slik at frigjøringen forlenges eller forsinkes, for eksempel ved påføring av belegg eller innbaking av partikkelmateriale i polymerer, voks eller lignende. [00057] Forbindelsene ifølge oppfinnelsen samt salter og fysiologisk funksjonelle derivater av dem kan også tilføres i form av liposombaserte tilførselssystemer, for eksempel små, unilamellære vesikler, store, unilamellære vesikler og multilamellære vesikler. Liposomer kan dannes av forskjellige fosfolipider, f.eks. kolesterol, stearylamin eller fosfatidylkoliner. [00058] Forbindelsene ifølge oppfinnelsen samt salter og fysiologisk funksjonelle derivater av dem kan også tilføres ved anvendelse av monoklonale antistoffer som individuelle bærere som forbindelsesmolekylene er koblet til. Forbindelsene kan også kobles til løselige polymerer som målrettede bærere av legemidler. Slike polymerer kan omfatte polyvinylpyrrolidon, pyrankopolymer, polyhydroksypropylmetakrylamid-fenol, polyhydroksyetylaspartamidfenol eller polyetylenoksid-polylysin substituert med palmitoylrester. Videre kan forbindelsene kobles til en klasse av biologisk nedbrytbare polymerer som er egnet for å oppnå en kontrollert

11 frigjøring av et legemiddel, for eksempel polymelkesyre, poly-epsilon-kaprolakton, polyhydroksysmørsyre, polyortoester, polyacetaler, polyhydroksypyraner, polycyanoakrylater og kryssbundne eller amfipatiske blokk-kopolymerer av hydrogeler. [00059] Farmasøytiske utforminger tilpasset transdermal tilførsel kan leveres som uavhengige plastre for lengre tids, tett kontakt med mottakerens epidermis. Slik kan den aktive forbindelse for eksempel tilføres fra plasteret ved hjelp av iontoforese, som generelt beskrevet i Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). [00060] Farmasøytiske forbindelser tilpasset topisk tilførsel kan utformes som salver, kremer, suspensjoner, losjoner, pulvere, løsninger, grøter, geler, sprayer, aerosoler eller oljer. [00061] For behandling av øyet eller andre ytre vev, f.eks. munn og hud, tilføres utformingen fortrinnsvis som topiske salver eller kremer. Ved utforming til en salve kan den aktive forbindelse enten benyttes med en parafinbasert krembasis eller en krembasis som er blandbar med vann. Alternativt kan den aktive forbindelse utformes til en krem med en olje-i-vannbasis eller en vann-i-olje-basis. [00062] Til farmasøytiske utforminger tilpasset topisk tilførsel til øyet hører øyedråper, hvor den aktive forbindelse er løst eller suspendert i en egnet bærer, fortrinnsvis et vandig løsemiddel. [00063] Farmasøytiske utforminger tilpasset topisk tilførsel til munnen omfatter sugetabletter, pastiller og munnskyllingsmidler. [00064] Farmasøytiske utforminger tilpasset rektal tilførsel kan leveres i form av stikkpiller eller klysterer. [00065] Farmasøytiske utforminger tilpasset nasal tilførsel i hvilke bærestoffet er fast inneholder et grovt pulver med en partikkelstørrelse som for eksempel ligger i området mikrometer, som tilføres på samme måte som snustobakk, dvs. ved hurtig inhalering gjennom nesen fra en beholder med pulveret som holdes tett inntil nesen. Egnede utforminger for tilførsel som nesespray eller nesedråper med en væske som bærer omfatter løsninger av den aktive forbindelse i vann eller olje. [00066] Farmasøytiske utforminger tilpasset tilførsel ved inhalering omfatter finpartikulære støv eller tåker som dannes ved hjelp av forskjellige typer av dosedispensere som står under trykk med aerosoler, forstøvere eller inhalatorer. [00067] Farmasøytiske utforminger tilpasset vaginal tilførsel kan leveres som pessarer, tamponger, kremer, geler, grøter, skum eller sprayutforminger. [00068] Til farmasøytiske utforminger tilpasset parenteral tilførsel hører vandige og ikke-- vandige, sterile injeksjonsløsninger som inneholder antioksidanter, buffere, bakteriostatiske midler og løste stoffer som gjør at utformingen er isoton med blodet til mottakeren som skal behandles, så vel som vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner, som kan inneholder suspensjonsmiddel og tykningsmiddel. Utformingene kan leveres i enkeltdose- eller flerdosebeholdere, f.eks. forseglede ampuller og småflasker, og lagres i frysetørket (lyofilisert) tilstand, slik at det bare er nødvendig å tilsette den sterile bærervæsken, f.eks. vann for

12 injeksjon, umiddelbart før bruken. Resepturmessig fremstilte injeksjonsløsninger og suspensjoner kan fremstilles av sterile pulvere, granulater og tabletter. [00069] Det er åpenbart at utformingene i tillegg til de bestanddelene som spesielt er nevnt ovenfor kan inneholde andre midler som er vanlige innen faget for den angjeldende typen av utforming: for eksempel kan utforminger egnet for oral tilførsel inneholde smaksstoffer. [00070] En terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene med formel I vil avhenge av en rekke forskjellige faktorer, innbefattet dyrets alder og kroppsvekt, hvilken sykdomstilstand som skal behandles samt omfanget av den, utformingens egenskaper samt tilførselsveien, og vil til syvende og sist fastsettes av den behandlende lege eller dyrlege. Like fullt ligger en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for behandling av neoplastisk vekst, f.eks. tykktarm- eller brystkarsinom, generelt i området fra 0,1 til 100 mg/kg kroppsvekt av mottakeren (pattedyret) pr. dag, mer typisk i området fra 1 til 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Således ligger den faktiske dose pr. dag for et voksent pattedyr med kroppsvekt 70 kg vanligvis mellom 70 og 700 mg, hvor denne dosen kan tilføres som en enkelt dose pr. dag eller om ønskelig som en serie av deldoser (f.eks. to, tre, fire, fem eller seks) pr. dag, slik at den totale dagsdose blir den samme. En effektiv mengde av et salt eller solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat av forbindelsen kan bestemmes per se som en andel av den effektive mengden av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen. Det kan antas at tilsvarende doser er egnet for behandling av de andre sykdomstilstandene som er nevnt ovenfor. [00071] Gjenstand for oppfinnelsen er også legemidler som inneholder minst en av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og/eller deres farmasøytisk anvendbare og stereoisomerer, innbefattet blandinger av disse i alle forhold, og minst ett annet aktivt legemiddel. [00072] Gjenstand for oppfinnelsen er også et sett (kit) som består av adskilte pakninger av a) en effektiv mengde av en av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og/eller deres farmasøytisk anvendbare og stereoisomerer, innbefattet blandinger av disse i alle forhold, og b) en effektiv mengde av et annet aktivt legemiddel. [00073] Settet inneholder egnede beholdere, for eksempel esker eller kartonger, enkeltvise flasker, poser eller ampuller. Settet kan f.eks. inneholde separate ampuller som hver inneholder en effektiv mengde av en av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og/eller deres farmasøytisk anvendbare og stereoisomerer, innbefattet blandinger av disse i alle forhold, og en effektiv mengde av et annet aktivt legemiddel, oppløst eller i frysetørket form. [00074] Fortrinnsvis, men ikke utelukkende, kombineres legemidlet ifølge Tabell 1 i med forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Tabell 1 Alkyleringsmidler Syklofosfamid Busulfan Lomustin Prokarbazin

13 12 Tabell 1 Ifosfamid Melfalan Heksametylmelamin Tiotepa Klorambucil Dakarbazin Karmustin Altretamin Estramustinfosfat Mekloretamin Streptozocin Temozolomid Semustin Platinamidler Cisplatin Oksaliplatin Spiroplatin Karboksyftalatoplatina Tetraplatin Ormiplatin Iproplatin Antimetabolitter Azacytidin Gemcitabin Capecitabin 5-Fluoruracil Floksuridin 2-Klordeoksyadenosin 6-Merkaptopurin 6-Tioguanin Cytarabin 2-Fluordeoksycytidin Metotreksat Idatreksat Tomudex Trimetreksat Deoksykoformycin Fludarabin Pentostatin Raltitreksed Hydroksyurea Decitabin (SuperGen) Klofarabin (Bioenvision) Irofulven (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinylcytidin (Taiho) Topoisomeraseinhibitorer Karboplatin ZD-0473 (AnorMED) Lobaplatin (Aetema) Satraplatin (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM (Sumitomo) AP (Access) Amsakrin Epirubicin Etoposid Teniposid eller Mitoksantron Irinotekan (CPT-11) 7-Etyl-10- Rubitekan (SuperGen) Eksatekanmesylat (Daiichi) Kinamed (ChemGenex) Gimatekan (Sigma- Tau) Diflomotekan (Beaufour- Ipsen) TAS-103 (Taiho)

14 13 Tabell 1 hydroksykamptotecin Topotekan Deksrazoksanet (TopoTarget) Piksantron (Novuspharma) Rebeccamycin-Analogton (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharrna) Elsamitrucin (Spectrum) J (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antitumor-antibiotika Daktinomycin (Aktinomycin D) Doksorubicin (Adriamycin) Deoksyrubicin Valrubicin Daunorubicin (Daunomycin) Epirubicin Terarubicin Idarubicin Rubidazon Plikamycinp Porfiromycin Cyanomorfolinodoksorubicin Mitoksantron (Novantron) Amonafid Azonafid Antrapyrazol Oksantrazol Losoksantron Bleomycinsulfat (Blenoksan) Bleomycinsyre Bleomycin A Bleomycin B Mitomycin C MEN (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) Antimitotiske midler Paklitaksel Docetaksel Kolchicin Vinblastin Vinkristin Vinorelbin Vindesin Dolastatin 10 (NCI) Rhizoksin (Fujisawa) Mivobulin (Warner-Lambert) Cemadotin (BASF) RPR A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epotilon B (Novartis) SB (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A (Abbott) A (Abbott) LU (BASF) D (ASTA Medica) ER (Eisai) Kombretastatin A4 (BMS) Isohomohalichondrin-B (PharmaMar)

15 14 Tabell 1 Aromataseinhibitorer T (Tularik) T (Tularik) Kryptofycin 52 (Eli Lilly) Vinflunin (Fabre) Auristatin PE (Teikoku Hormone) BMS (BMS) BMS (BMS) BMS (BMS) Taksopreksin (Protarga) Aminoglutetimid Letrozol Anastrazol Formestan ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paklitaksel (Enzon) AZ10992 (Asahi)!DN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepotilon B (BMS) BNP (BioNumerik) CA-4-promedikament (OKSiGENE) Dolastatin-10 (NrH) CA-4 (OKSiGENE) Eksemestan Atamestan (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi) Tymidyl syntase-inhibitorer Pemetreksed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Nolatreksed (Eximias) CoFactor (BioKeys) DNA-antagonister Trabektedin (PharmaMar) Glufosfamid (Baxter International) Albumin + 32P (Isotope Solutions) Tymektacin (NewBiotics) Edotreotid (Novartis) Mafosfamid (Baxter International) Apazikon (Spectrum Pharmaceuticals) 06-Benzylguanin (Paligent) Farnesyl transferaseinhibitorer Arglabin (NuOncology Labs) Ionafarnib (Schering-Plough) BAY (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) Perillylalkohol (DOR BioPharma) Pumpeinhibitorer CBT-1 (CBA Pharma) Tarikidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) Zosukidar-trihydroklorid (Eli Lilly) Birikodar-dicitrat (Vertex)

16 15 Tabell 1 Tacedinalin (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) Pivaloyloksymetylbutyrat (Titan) Depsipeptid (Fujisawa) Histon acetyltransferaseinhibitorer Metalloproteinaseinhibitorer Ribonukleosid reduktaseinhibitorer Neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British Biotech) Galliummaltolat (Titan) Triapin (Vion) CMT -3 (CollaGenex) BMS (Celltech) Tezacitabin (Aventis) Didoks (Molecules for Health) TNF-alfaagonister/antagonister Virulizin (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Revimid (Celgene) Endotelin A-reseptorantagonister Atrasentan (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi) Retinsyrereseptoragonister Fenretinid (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) Alitretinoin (Ligand) Immunmodulatorer Hormonelle og antihormonelle midler Interferon Onkofag (Antigenics) GMK (Progenics) Adenokarsinomvaksine (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) Synchrovax-vaksiner (CTL Immuno) Melanomvaksine (CTL Immuno) p21-ras-vaksine (GemVax) Østrogener Konjugerte østrogener Etinyløstradiol Klortrianisen Deksosom-behandling (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Kreftvaksine (Intercell) Norelin (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics)!3-Aletin (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen) Prednison Metylprednisolon Prednisolon Aminoglutetimid

17 16 Tabell 1 Idenestrol Hydroksyprogesteronkaproat Medroksyprogesteron Testosteron Testosteronpropionat Fluoksymesteron Metyltestosteron Dietylstilbestrol Megestrol Tamoksifen Toremofin Deksametason Leuprolid Goserelin Leuporelin Bikalutamid Flutamid Oktreotid Nilutamid Mitotan P-04 (Novogen) 2-metoksyøstradiol (EntreMed) Arzoksifen (Eli Lilly) Fotodynamiske midler Talaporfin (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) Moteksafin-gadolinium (Pharmacyclics) Pd-Bakteriofeoforbid (Yeda) Lutetium-Teksafyrin (Pharmacyclics) Hypericin Tyrosin kinase-inhibitorer Forskjellige midler Imatinib (Novartis) Leflunomid (Sugen/Pharmacia) ZDI839 (AstraZeneca) Erlotinib (Oncogene Science) Canertjnib (Pfizer) Skvalamin (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyet) EKB-569 (Wyet) SR (CCK-A-inhibitor, Sanofi-Synthelabo) Tokladesin (syklisk AMPagonist, Ribapharm) Kahalid F (PharmaMar) CEP- 701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) Fenoksodiol O Trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone) BCX-1777 (PNP-inhibitor, BioCryst) Ranpirnase (Ribonukleasestimulator,

18 17 Tabell 1 Alvocidib (CDK-inhibitor, Aventis) CV-247 (COKS-2-inhibitor, Ivy Medical) P54 (COKS-2-inhibitor, Phytopharm) CapCell (CYP450- stimulator, Bavarian Nordic) GCS-IOO (gal3-antagonist, GlycoGenesys) G17DT-Immunogen (gastrininhibitor, Aphton) Efaproksiral (oksygenator, Allos Therapeutics) PI-88 (heparanaseinhibitor, Progen) Tesmilifen (histaminantagonist, YM BioSciences) Histamin (histamin-h2- reseptoragonist, Maxim) Tiazofurin (IMPDH-inhibitor, Ribapharm) Cilengitid (integrin-antagonist, Merck KGaA) SR (IL-1-Antagonist, Sanofi- Synthelabo) CCI-779 (mtor-kinaseinhibitor, Wyet) Eksisulind (PDE-V-inhibitor, Cell Pathways) CP-461 (PDE-V-inhibitor, Cell Pathways) AG-2037 (GARTinhibitor,)Pfizer) Alfacell) Galarubicin (RNAsynteseinhibitor, Dong-A) Tirapazamin (reduksjonsmiddel, SRI International) N-acetylcystein (reduksjonsmiddel, Zambon) R-flurbiprofen (NFkappaB-inhibitor, Encore) 3CPA (NF-kappaBinhibitor, Active Biotech) Seokalsitol (vitamin-dreseptoragonist, Leo) 131-I-TM-601 (DNAantagonist, transmolecular) Eflornitin (ODC-inhibitor, ILEX Oncology) Minodronsyre (osteoklastinhibitor, Yamanouchi) Indisulam (p53-stimulator, Eisai) Aplidin (PPT-inhibitor, PharmaMar) Rituksimab (CD20- antistoff, Genentech) Gemtuzumab (CD33- antistoff, Wyet Ayerst) PG2 (hematopoeseforsterker, Pharmagenesis) Immunol (triklosanoralspyling, Endo) Triacetyluridin (uridinpromedikament, Wellstat) SN-4071 (sarkommiddel,

19 18 Tabell 1 WX-UK1 (Plasminogenaktivatorinhibitor, Wilex) PBI-1402 (PMN-stimulator, ProMetic LifeSciences) Bortezomib (proteasominhibitor, Millennium) SRL-172 (T-cellestimulator, SR Pharma) TLK-286 (glutation-stransferaseinhibitor, telik) PT-100 (vekstfaktoragonist, Point Therapeutics) Midostaurin (PKC-inhibitor, Novartis) Bryostatin-1 (PKC- stimulator, GPC Biotech) CDA-II (apoptosefremmer, Everlife) SDX-101 (apoptosefremmer, Salmedix) Ceflatonin (apoptose-fremmer, ChemGenex) Signature BioScience) TransMID-107 (immuntoksin, KS Biomedix) PCK-3145 (apoptosefremmer, Procyon) Doranidazol (apoptosefremmer, Pola) CHS-828 (cytotoksisk middel, Leo) trans-retinsyre (differensieringsmiddel, NIH) MX6 (apoptosefremmer, MAXIA) Apomin (apoptose-fremmer, ILEX Oncology) Urocidin (apoptosefremmer, Bioniche) Ro (apoptosefremmer, La Roche) Brostallicin (apoptosefremmer, Pharmacia) Alkyleringsmidler Platinamidler Syklofosfamid Busulfan Ifosfamid Melfalan Heksametylmelamin Tiotepa Klorambucil Dakarbazin Karmustin Cisplatin Oksaliplatin Lomustin Prokarbazin Altretamin Estramustinfosfat Mekloretamin Streptozocin Temozolomid Semustin Karboplatin ZD-0473 (AnorMED)

20 19 Tabell 1 Spiroplatin Karboksyftalatoplatina Tetraplatin Ormiplatin Iproplatin Lobaplatin (Aetema) Satraplatin (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM (Sumitomo) AP (Access) Antimetabolitter Azacytidin Gemcitabin Capecitabin 5-Fluoruracil Floksuridin 2-Klordeoksyadenosin 6-Merkaptopurin 6-Tioguanin Cytarabin 2-Fluordeoksycytidin Metotreksat Idatreksat Tomudex Trimetreksat Deoksykoformycin Fludarabin Pentostatin Raltitreksed Hydroksyurea Decitabin (SuperGen) Klofarabin (Bioenvision) Irofulven (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinylcytidin (Taiho) Topoisomeraseinhibitorer Amsakrin Epirubicin Etoposid Teniposid eller Mitoksantron Irinotekan (CPT-11) 7-Etyl-10- hydroksykamptotecin Topotekan Deksrazoksanet (TopoTarget) Piksantron (Novuspharrna) Rebeccamycin-Analogton Rubitekan (SuperGen) Eksatekanmesylat (Daiichi) Kinamed (ChemGenex) Gimatekan (Sigma- Tau) Diflomotekan (Beaufour- Ipsen) TAS-103 (Taiho) Elsamitrucin (Spectrum) J (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharrna) Antitumor-antibiotika Daktinomycin (Aktinomycin Amonafid

21 20 Tabell 1 D) Doksorubicin (Adriamycin) Deoksyrubicin Valrubicin Daunorubicin (Daunomycin) Epirubicin Terarubicin Idarubicin Rubidazon Plikamycinp Porfiromycin Cyanomorfolinodoksorubicin Mitoksantron (Novantron) Azonafid Antrapyrazol Oksantrazol Losoksantron Bleomycinsulfat (Blenoksan) Bleomycinsyre Bleomycin A Bleomycin B Mitomycin C MEN (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) Antimitotiske midler Paklitaksel Docetaksel Kolchicin Vinblastin Vinkristin Vinorelbin Vindesin Dolastatin 10 (NCI) Rhizoksin (Fujisawa) Mivobulin (Warner-Lambert) Cemadotin (BASF) RPR A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epotilon B (Novartis) T (Tularik) T (Tularik) Kryptofycin 52 (Eli Lilly) Vinflunin (Fabre) Auristatin PE (Teikoku Hormone) BMS (BMS) BMS (BMS) BMS (BMS) Taksopreksin (Protarga) SB (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A (Abbott) A (Abbott) LU (BASF) D (ASTA Medica) ER (Eisai) Kombretastatin A4 (BMS) Isohomohalichondrin-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paklitaksel (Enzon) AZ10992 (Asahi)!DN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepotilon B (BMS) BNP (BioNumerik) CA-4-promedikament (OKSiGENE)

22 21 Tabell 1 Dolastatin-10 (NrH) CA-4 (OKSiGENE) Aromataseinhibitorer Tymidylat syntaseinhibitorer Aminoglutetimid Letrozol Anastrazol Formestan Pemetreksed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Eksemestan Atamestan (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi) Nolatreksed (Eximias) CoFactor (BioKeys) DNA-antagonister Trabektedin (PharmaMar) Glufosfamid (Baxter International) Albumin + 32P (Isotope Solutions) Tymektacin (NewBiotics) Edotreotid (Novartis) Mafosfamid (Baxter International) Apazikon (Spectrum Pharmaceuticals) 06-Benzylguanin (Paligent) Farnesyl transferaseinhibitorer Arglabin (NuOncology Labs) Ionafarnib (Schering-Plough) BAY (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) Perillylalkohol (DOR BioPharma) Pumpeinhibitorer CBT-1 (CBA Pharma) Tarikidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) Zosukidar-trihydroklorid (Eli Lilly) Birikodar-dicitrat (Vertex) Tacedinalin (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) Pivaloyloksymetylbutyrat (Titan) Depsipeptid (Fujisawa) Histon acetyltransferaseinhibitorer Metalloproteinaseinhibitorer Ribonukleosid reduktaseinhibitorer Neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British Biotech) Galliummaltolat (Titan) Triapin (Vion) CMT -3 (CollaGenex) BMS (Celltech) Tezacitabin (Aventis) Didoks (Molecules for Health)

23 22 Tabell 1 TNF-alfaagonister/antagonister Virulizin (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Revimid (Celgene) Endotelin A-reseptorantagonister Atrasentan (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi) Retinsyrereseptoragonister Immunmodulatorer Fenretinid (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) Interferon Onkofag (Antigenics) GMK (Progenics) Adenokarsinomvaksine (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) Synchrovax-vaksiner (CTL Immuno) Melanomvaksine (CTL Immuno) p21-ras-vaksine (GemVax) Alitretinoin (Ligand) Deksosom-behandling (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Kreftvaksine (Intercell) Norelin (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics)!3-Aletin (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen) Hormonelle og antihormonelle midler Østrogener Konjugerte østrogener Etinyløstradiol Klortrianisen Idenestrol Hydroksyprogesteronkaproat Medroksyprogesteron Testosteron Testosteronpropionat Fluoksymesteron Metyltestosteron Dietylstilbestrol Megestrol Tamoksifen Prednison Metylprednisolon Prednisolon Aminoglutetimid Leuprolid Goserelin Leuporelin Bikalutamid Flutamid Oktreotid Nilutamid Mitotan P-04 (Novogen) 2-metoksyøstradiol