Gastroøsofageal refluks-sykdom. Premaligne tilstander og malignitet i. Refluks-sykdom

Transkript

1 Premaligne tilstander og malignitet i øsofagus Premaligne tilstander og malignitet i øsofagus Theresa Kumar Avdeling for patologi Oslo Universitetssykehus-Ullevål Refluks-sykdom Premaligne tilstander i plate- og sylinderepitel (dysplasi/intraepitelial neoplasi og Barretts øsofagus) Malignitet (epiteliale neoplasier) Gastroøsofageal refluks-sykdom Gastroøsofageal refluks-sykdom Gastroesophageal reflux disease = GERD (GORD), GØRS Refluks av gastrisk og evt. duodenalt innhold opp i øsofagus Medfører irritasjon av øsofagus og symptomer som halsbrann og dysfagi Risikofaktorer: overvekt, røyking, medisiner, hiatushernie, graviditet, alder Gastroesophageal reflux disease = GERD (GORD), GØRS Refluks av gastrisk og evt. duodenalt innhold opp i øsofagus Medfører irritasjon av øsofagus og symptomer som halsbrann og dysfagi Risikofaktorer: overvekt, røyking, medisiner, hiatushernie, graviditet, alder Multifaktoriell patogenese dysfunksjonell nedre øsofagussphinkter økt ventrikkelvolum/forsinket ventrikkeltømming øsofagusslimhinnens reparative evne kan ha betydning for utvikling av ulike sykdommer Gastroøsofageal refluks-sykdom Refluks-øsofagitt (forekomst 5-15%) Ulcerasjoner Strikturer Blødning Barretts øsofagus Cancer (årlig insidens hos Barrett-pas. 0,3-0,6%) Refluks-øsofagitt, histologi: basalsonehyperplasi spongiose forlengede stromapapiller intraepitelial betennelse ofte flekkvis utbredelse 1

2 Reaktive forandringer vs. plateepiteldysplasi Reaktive forandringer vs. plateepiteldysplasi og Offner, Institute of Pathology, State Hospital Feldkirch, Austria Histologic Feature Reactive Dysplastic Nuclear pleomorphism - +/++ Increased N/C ratio +/- ++ Nuclear hyperchromasia +/- + Increased mitotic rate +/- + Abnormal mitoses - + Nuclear crowding, overlapping, disarray - +/++ Surface maturation ++ +/- Inflammation ++ +/- Papillae Present, fairly regular Odze, Surgical Absent Pathology or of very the GI irregular tract, Liver, Biliary tract and Pancreas, 2nd edition og Offner, Institute of Pathology, State Hospital Feldkirch, Austria Premaligne tilstander og malignitet i øsofagus Plateepiteldysplasi Risikofaktorer Refluks-sykdom Premaligne tilstander i plate- og sylinderepitel (dysplasi/intraepitelial neoplasi og Barretts øsofagus) Malignitet (epiteliale neoplasier) tobakk alkohol ulike vitaminmangler andre; kronisk øsofagitt?, høy temperatur på drikke, HPV?, nitrater, nitrosaminer Plateepiteldysplasi Plateepiteldysplasi Lavgradig dysplasi Normal Høygradig dysplasi 2

3 Premaligne tilstander og malignitet i øsofagus Kasus 10 Mann, 62 år Refluks-sykdom Premaligne tilstander i plate- og sylinderepitel (dysplasi/intraepitelial neoplasi og Barretts øsofagus) Malignitet (epiteliale neoplasier) Sykehistorie: Sure oppstøt, halsbrann, oppblåst mage og tendens til litt svie nederst i abdomen. Biopsier fra distale øsofagus i forbindelse med gastroskopi. Makroskopisk undersøkelse: 4 små vevsbiter. Mikroskopisk undersøkelse Kronisk betennelse Begerceller 3

4 Barretts øsofagus Diagnose: Biopsi fra øsofagus med sylinder- og plateepitelkledd slimhinne med kronisk betennelse og intestinal metaplasi forenlig med Barretts øsofagus «Endoskopisk synlig metaplastisk sylinderepitel 1 cm ovenfor GEJ» Shaheen et al., ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Barrett's Esophagus. Am J Gastroenterol Jan;111(1):30-50 Fitzgerald et al., British Society of Gastroenterology guidelines on the diagnosis and management of Barrett s oesophagus. Gut 2014 Jan;63(1):7-42 Stuart J. Spechler, M.D., and Rhonda F. Souza, M.D. N Engl J Med 2014; 371: , Aug 2014 Barretts øsofagus Plateepitelet i nedre del av øsofagus erstattes av sylinderepitel (=sylinderepitelmetaplasi) Ofte en blanding av gastrisk (corpus-fundustype, cardia-type) og intestinalt epitel (begerceller) gastrisk epitel Barretts øsofagus Forekomst: 1-1,6% (10-15% hos pasienter med refluks) Risikofaktorer refluks-sykdom, overvekt, røyking, inntak av fettrik mat alkohol: sammenheng ikke påvist H. pylori: invers sammenheng intestinalt epitel (begerceller) Patogenese Barretts øsofagus Forårsakes av langvarig refluks av gastrisk og evt. duodenalt innhold opp i øsofagus (GERD) Barretts øsofagus Norman Barrett, 1950: beskrev sylinderepitelkledd øsofagusslimhinne i sin artikkel «Chronic peptic ulcer of the oesophagus and oesophagitis» Barretts øsofagus Reparasjon av slimhinnen skjer ved innvekst av multipotente celler Ved forandret ytre miljø kan cellene differensiere i retning av sylinderepitel i stedet for plateepitel 4

5 Barretts øsofagus Norman Barrett, 1950: beskrev sylinderepitelkledd øsofagusslimhinne i sin artikkel «Chronic peptic ulcer of the oesophagus and oesophagitis» Barretts øsofagus Er intestinal metaplasi med begerceller et nødvendig kriterium for diagnosen Barretts øsofagus? I de fleste land, blant annet USA, har det gjennom mange år vært vanlig å forlange begerceller (intestinal metaplasi) for å stille diagnosen Barretts øsofagus Er intestinal metaplasi med begerceller et nødvendig kriterium for diagnosen Barretts øsofagus? Er intestinal metaplasi med begerceller et nødvendig kriterium for diagnosen Barretts øsofagus? Er intestinal metaplasi med begerceller et nødvendig kriterium for diagnosen Barretts øsofagus? I de fleste land, blant annet USA, har det gjennom mange år vært vanlig å forlange begerceller (intestinal metaplasi) for å stille diagnosen Barretts øsofagus Begrunnelse selv om noen data indikerer at sylinderepitelkledd slimhinne uten intestinal metaplasi også kan disponere for karsinomutvikling, er intestinalt epitel (begerceller) den eneste typen av sylinderepitel i øsofagus som sikkert er assosiert med utvikling av dysplasi og adenokarsinom sylinderepitelmetaplasi i øsofagus blir ansett som Barretts intestinal metaplasi er patologisk uavhengig av hvor biopsien er tatt intestinal metaplasi er lett å påvise histologisk Er intestinal metaplasi med begerceller et nødvendig kriterium for diagnosen Barretts øsofagus? Er intestinal metaplasi med begerceller et nødvendig kriterium for diagnosen Barretts øsofagus? Forslag til definisjon av Barretts øsofagus: tilstedeværelse av sylinderepitelkledd mucosa (metaplastisk sylinderepitel) i øsofagus sylinderepitelmetaplasi i øsofagus blir ansett som Barretts Begrunnelse Barretts øsofagus er egentlig en endoskopisk diagnose som understøttes histopatologisk påvisning av begerceller avhengig av antall biopsier: ; 34.7%, 67.9%, 100% sylinderepitel kan også være av intestinal, ikke-begercelle type studier har vist økt cancerrisiko uten at det er påvist begerceller det skal gå frem om intestinal metaplasi finnes eller ikke The American Journal of Gastroenterology 110, (2015) 5

6 Dysplasiutvikling i sylinderepitel kombinasjon av cellulær atypi og ombygget arkitektur av kjertler og krypter Klassifisering, sylinderepiteldysplasi uviss dysplasi dysplasi Høygradig dysplasi normal slimhinne cancer Lavgradig dysplasi metaplasi Haggitt et al., 1990 biopsier av alle fire kvadranter med 2 cm avstand i hele utstrekningen av Barrett-forandringene og Offner, Institute of Pathology, State Hospital Feldkirch, Austria Høygradig dysplasi Uviss dysplasi Lavgradig dysplasi og Offner, Institute of Pathology, State Hospital Feldkirch, Austria Offner, Institute of Pathology, State Hospital Feldkirch, Austria 6

7 Kryptdysplasi Re-epitelialisering Utlånt fra Offner, Institute of Pathology, State Hospital Feldkirch, Austria Reaktive forandringer vs. sylinderepiteldysplasi Immunhistokjemi P53, p16 Ki67 AMACR Premaligne tilstander og malignitet i øsofagus Refluks-sykdom Premaligne tilstander i plate- og sylinderepitel (dysplasi/intraepitelial neoplasi og Barretts øsofagus) Malignitet (epiteliale neoplasier) 7

8 Øsofaguscancer Kasus vanligste kreftårsak i verden, 6. vanligste årsak til kreftrelatert død, 5-års overlevelse 20-25% Norge: ca 280 nye tilfeller årlig (2016), svakt stigende insidens Gjennomsnittsalder 67 år Menn/kvinner 3:1 Kvinne, 70 år Sykehistorie: Funn av levermetastaser på CT thorax/abdomen. Funn av veggfortykkelse i øsofagus. Ved gastroskopi ble det funnet cancer 30 cm fra tannrekken, 7 cm i utbredelse. Tatt flere biopsier. Makroskopisk undersøkelse: Fire vevsbiter med største diameter fra 0,2 cm til 0,5 cm. Mikroskopisk undersøkelse 8

9 CK 5/6 p40 Plateepitelkarsinom Diagnose: Øsofagusslimhinne med plateepitelkarsinom, lavt-middels differenisert Utbredt i utviklingsland (80 % av tilfellene) - Det asiatiske øsofagus cancer-beltet Relativt uvanlig i vestlige del av Europa og nord-amerika 9

10 Age-standardised incidence rate (ASR) per of (A) oesophageal adenocarcinoma and (B) squamous cell carcinoma in men Adenokarsinom Insidensrate for spiserørskreft fordelt på plateepitel- og adenokarsinom og kjønn, Norge Plateepitelkarsinom Kreftregisteret Melina Arnold et al. Gut 2015;64: Copyright BMJ Publishing Group Ltd & British Society of Gastroenterology. All rights reserved. Plateepitelkarsinom Risikofaktorer: tobakk (OR=4.17), alkohol (RR= ) plateepitelkarsinom i øsofagus kan sees samtidig med plateepitelkarsinom i øre-nese-halsregionen Cervikale og øvre thorakale del av øsofagus Horisontal/vertikal vekst, superfisiell/dyp vekst 10

11 Differensialdiagnoser I små biopsier kan det være vanskelig å skille dysplasi fra infiltrerende cancer: sammenhengende basalmembran, mangler enkelcelleinfiltrasjon og uregelmessige flak av celler, fravær av desmoplastisk stroma Lavt differensierte vs. andre typer maligne neoplasier Adenokarsinom Økende forekomst Risikofaktorer: mer enn 95% er assosiert med Barretts øsofagus, overvekt Distale del av øsofagus Metastaser/innvekst fra lunge: se etter dysplasi i plateepitelet, TTF-1 Kreftregisteret Adenokarsinom Økende forekomst Risikofaktorer: mer enn 95% er assosiert med Barretts øsofagus, overvekt Distale del av øsofagus Intestinal type Diffus type Adenokarsinom Økende forekomst Risikofaktorer: mer enn 95% er assosiert med Barretts øsofagus, overvekt Distale del av øsofagus Intestinal type Diffus type Tubulære Papillære 11

12 Differensialdiagnoser I små biopsier kan det være vanskelig å skille dysplasi fra infiltrerende cancer Differensialdiagnoser I små biopsier kan det være vanskelig å skille dysplasi fra infiltrerende cancer Udifferensiert karsinom og Offner, Institute of Pathology, State Hospital Feldkirch, Austria Differensialdiagnoser Varianter I små biopsier kan det være vanskelig å skille dysplasi fra infiltrerende cancer Adenoid cystisk karsinom DD: basaloid plateepitelkarsinom Udifferensiert karsinom Metastaser/innvekst: lunge, ventrikkel, mamma Adenoid cystisk karsinom Varianter DD: basaloid plateepitelkarsinom Immunhistokjemi Plateepitelkarsinom: oftest neg. for CK7 og CK20 (30% CK7 +) CK 5/6 + p63 +, p40 + Adenoskvamøst karsinom/ mucoepidermoid carcinom Adenokarsinom: CK7 +, få CK20 + (10-30%) CK 8/18 + CDX2 + (34-70% ) TTF-1-12

13 Her2 immun (CerbB-2) Dual SISH Qui et al., J Cancer 2017; 8(17): TNM-klassifisering TNM-klassifisering 7. utgave: «includes cancer within the first 5 cm of the stomach that extend into the esophagogastric junction or distal thoracic esophagus (Siewert II og III)» 7. utgave: «includes cancer within the first 5 cm of the stomach that extend into the esophagogastric junction or distal thoracic esophagus (Siewert II og III)» Karsinomer som involverer gastroøsofagealovergangen der episenteret ligger innenfor de proksimale 2 cm av cardia skal klassifiseres som øsofaguscancer (Siwert II) Siewerts klassifikasjon fra 2009 Siewerts klassifikasjon fra 2009 BE uten dysplasi: kontrollskopi hvert år avhengig av segmentets lengde Uviss dysplasi: kontrollskopi Oppfølging/behandling BE med dysplasi: Lavgradig dysplasi: kontrollskopi hver 6. mnd/rfa Høygradig dysplasi og T1a: ER/RFA, kontrollskopi 13

14 Endoskopisk reseksjon EMR, ESD Endoskopisk reseksjon Endoskopisk reseksjon Behandling T1bN0M0: primært operasjon mer avansert stadium: neoadjuvant behandling i tillegg ved innvekst, fjernmetastaser: inoperabel Makro Øsofagus klippes opp langs (venstre) side, evt. ventrikkel langs curvatura major Spennes opp på korkplate Cirkumferent res. flate ved tumor tusjes Oppgi mål på preparat og tumor inkl. dypeste infiltrasjon Snitt fra tumor inkludert overgang til normal slimhinne, dypeste infiltrasjon, cirkumferent res. rand Snitt fra res. render, lymfeknuter Snitt fra evt. andre forandringer 14

15 Gradering av restcancer etter neoadjuvant behandling 0 Grad 0: Komplett behandlingseffekt (ingen karsinomceller sett i H-E snitt) 1 Grad 1: Uttalt behandlingseffekt (enkeltceller eller små grupper med kreftceller) Grad 2: Moderat behandlingseffekt (tydelig resttumor) 2 Grad 3: Minimal / ingen behandlingseffekt (ingen eller minimale tegn til regresjon) 3 Modifisert fra Chirieac et al., 2005 og CAP, 2013 Mikro 1. Hva resektatet omfatter, evt. neoadjuvant behandlet 2. Tumors lokalisasjon og størrelse 3. Tumors histologiske type (WHO, siste utgave) og gradering 4. Tumors utbredelse - Infiltrasjonsdybde i øsofagusvegg - Evt. innvekst i ventrikkel - Relasjon til tilgrensende organer/vev 5. Evt. infiltrasjon i blod-/ lymfekar, evt. perinevral infiltrasjon 6. Øsofagus utenom tumor, Barretts metaplasi/dysplasi 7. Reseksjonskanter (proksimal/distal/circumferent): fri/ikke fri (måles i mm, evt cm) 8. Lymfeknuter: antall positive/antall totalt 9. Tumors regresjonsgrad ved neoadjuvant behandling 10. Evt. Her2-status 11. Koding (y)pt0n0mx 15

16 Takk for oppmerksomheten 16