(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07J 71/00 (06.01) A61K 31/8 (06.01) A61P /46 (06.01) A61P 11/06 (06.01) C07J 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , US, P 08.0., US, 7241 P , US, 79 P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Storbritannia (72) Oppfinner GLOSSOP, Paul Alan, Pfizer Global Research and Development Ramsgate Road, Sandwich Kent CT13 9NJ, Storbritannia MILLAN, David Simon, Pfizer Global Research and Development Ramsgate Road, Sandwich Kent CT13 9NJ, Storbritannia PRICE, David Anthony, Pfizer Global Research and Development Eastern Point Road, Groton, Connecticut 06340, USA (74) Fullmektig Zacco Norway AS, Postboks 03 Vika, 012 OSLO, Norge (4) Benevnelse Nye glukokortikoidreseptoragonister (6) Anførte publikasjoner US-A WO-A-0/02849 RAVIKUMAR K S ET AL: "A Selective Conversion of Sulfide to Sulfoxide in Hexafluoro-2- propanol" TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, vol. 39, no., 14 May 1998 ( ), pages , XP ISSN: cited in the application

2 1 NYE GLUKOKORTIKOIDRESEPTORAGONISTER Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye glukokortikoidreseptoragonister og farmasøytisk akseptable salter derav eller farmasøytisk akseptable solvater av glukokortikoidreseptoragonistene, eller salter, fremgangsmåter og mellomprodukter for fremstilling av disse. Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse forbindelsene, kombinasjon av disse med ett eller flere andre terapeutiske midler samt anvendelse av disse for behandling av et antall inflammatoriske og allergiske sykdommer, forstyrrelser og tilstander. 1 2 Glukokortikoidreseptoragonister er potente anti-inflammatoriske legemidler som er uunnværlige for behandling av en lang rekke inflammatoriske og immunologiske forstyrrelser. De første forbindelsene som ble introdusert i terapi ble avledet fra det naturlige kortikosteroidet hydrokortison. De første strukturelle modifikasjonene av sentralmolekylet var rettet mot økning i selektivitet for glukokortikoidreseptoren fremfor mineralkortikoidreseptoren. På grunnlag av en bedre forståelse av struktur-aktivitetforhold fremviste neste generasjon forbindelser høyere reseptoraffinitet og således høyere effektivitet. For topisk påførte glukokortikoider ble ytterligere fremskritt oppnådd ved målsøkende legemidler, f.eks. ved inhalasjon eller hudpåføring av kortikosteroidpreparater. Nyere utvikling har fokusert på den best mulige reduksjonen av bivirkninger ved å innføre metabolsk labile funksjonelle grupper i det aktive molekylet for å minimere systemisk eksponering etter topisk påføring. Høy affinitet til det terapeutiske målvevet ble anerkjent som en egenskap som forsterker "ontarget"-effektivitet og -virkningsvarighet samtidig som systemiske "off-target"- effekter begrenses ved å minske redistribusjon i det systemiske omløpet. Glukokortikoidreseptoragonister anvendes i håndteringen av inflammatoriske og allergiske tilstander, f.eks. astma, obstruktive luftveissykdommer, rhinitt, inflammatorisk tarmsykdom, psoriasis, eksem osv. Eksempler på allerede markedsførte glukokortikoider inkluderer:

3 2 Disse forbindelsene binder til og aktiverer glukokortikoidreseptorer i en lang rekke celletyper. Den aktiverte reseptoren binder til glukokortikoidresponselementer i kjernen, som aktiverer eller hemmer transkripsjon av gener som har viktige regulerende funksjoner. Særlig er disse forbindelsene effektive i inflammatoriske sykdommer ved å forhindre rekrutteringen av inflammatoriske leukocytter, så som eosinofiler og nøytrofiler,

4 3 til inflammasjonssteder og også hemme dannelsen og frisettingen av inflammatoriske mediatorer fra leukocytter og vevsceller. Siden de første kortikosteroidene ble markedsført, er tallrike kortikosteroider med ulike strukturer blitt foreslått, så som for eksempel forbindelsene som beskrevet i WO 0/ med formel: hvori kan være en dobbeltbinding, R 1 og R 2 kan være F, R 3 kan være OH, R 4 kan være H og R kan være et C - -aryl som eventuelt kan være substituert med et fenyl, hvor fenylet eventuelt er substituert med et alkyl, alkoksy eller halogen. 1 Det er imidlertid fortsatt behov for forbedrede glukokortikoidreseptorantagonister med den mest formålstjenlige farmakologiske profil, for eksempel når det gjelder virkeevne, terapeutisk indeks, farmakokinetikk, legemiddel/legemiddel-interaksjoner og/eller bivirkninger. På bakgrunn av dette tilveiebringes en forbindelse med formel (I): hvori R 1 er valgt fra gruppen bestående av:

5 4 eller hvori * representerer bindingspunktet for R 1 til fenylringens karbon; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet. Ifølge en første utførelsesform foretrekkes undergruppen av glukokortikoidreseptoragonister med formel (Ia): hvori R 1 er valgt fra gruppen bestående av: eller 1 hvori * representerer bindingspunktet for R 1 til fenylringens karbon; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet.

6 1 Den foreliggende oppfinnelsen dekker derfor de følgende foretrukne forbindelsene: (4aS,4bR,,6aS,6bS,8R,9aR,aS,bS,12S)-8-(4-benzylfenyl)-4b,12-difluor- 6b-glykoloyl--hydroksy-4a,6a-dimetyl-4a,4b,,6,6a,6b,9a,,a,b,11,12- dodekahydro-2h-nafto[2',1':4,]indeno[1,2-d][1,3]dioksol-2-on; (4aS,4bR,S,6aS,6bS,8R,9aR,aS,bS,12S)-4b,12-difluor-6b-glykoloyl-- hydroksy-4a,6a-dimetyl-8-(4-{[3-(metyltio)fenyl]tio}fenyl)- 4a,4b,,6,6a,6b,9a,,a,b,11,12-dodekahydro-2Hnafto[2',1':4,]indeno[1,2-d][1,3]dioksol-2-on; (4aS,4bR,S,6aS,6bS,8R,9aR,aS,bS,12S)-4b,12-difluor-6b-glykoloyl-- hydroksy-8-(4-{[(4-hydroksyfenyl)tio]metyl}fenyl)-4a,6a-dimetyl- 4a,4b,,6,6a,6b,9a,,a,b,11,12-dodekahydro-2Hnafto[2',1':4,]indeno[1,2-d][1,3]dioksol-2-on; (4aS,4bR,S,6aS,6bS,8R,9aR,aS,bS,12S)-4b,12-difluor-6b-glykoloyl-- hydroksy-4a,6a-dimetyl-8-(4-{[3-(metylsulfinyl)fenyl]tio}fenyl)- 4a,4b,,6,6a,6b,9a,,a,b,11,12-dodekahydro-2H-nafto- [2',1':4,]indeno[1,2-d][1,3]dioksol-2-on; og (4aS,4bR,S,6aS,6bS,8R,9aR,aS,bS,12S)-8-(4-{[(3-klor-4- hydroksyfenyl)tio]metyl}fenyl)-4b,12-difluor-6b-glykoloyl--hydroksy-4a,6adimetyl-4a,4b,,6,6a,6b,9a,,a,b,11,12-dodekahydro-2hnafto[2',1':4,]indeno[1,2-d][1,3]dioksol-2-on. 2 En ytterligere foretrukket glukokortikoidreseptoragonist ifølge den foreliggende oppfinnelsen er (4aS,4bR,S,6aS,6bS,8R,9aR,aS,bS,12S)-4b,12-difluor-6bglykoloyl--hydroksy-4a,6a-dimetyl-8-(4-{[3-(metyltio)fenyl]tio}fenyl)- 4a,4b,,6,6a,6b,9a,,a,b,11,12-dodekahydro-2Hnafto[2',1':4,]indeno[1,2-d][1,3]dioksol-2-on. 3 En annen foretrukket glukokortikoidreseptoragonist ifølge den foreliggende oppfinnelsen er (4aS,4bR,S,6aS,6bS,8R,9aR,aS,bS,12S)-4b,12-difluor-6b- glykoloyl--hydroksy-8-(4-{[(4-hydroksyfenyl)tio]metyl}fenyl)-4a,6a-dimetyl- 4a,4b,,6,6a,6b,9a,,a,b,11,12-dodekahydro-2Hnafto[2',1':4,]indeno[1,2-d][1,3]dioksol-2-on.

7 6 Enda en annen foretrukket glukokortikoidreseptoragonist ifølge den foreliggende oppfinnelsen er (4aS,4bR,S,6aS,6bS,8R,9aR,aS,bS,12S)-8-(4-{[(3-klor-4- hydroksyfenyl)tio]metyl}fenyl)-4b,12-difluor-6b-glykoloyl--hydroksy-4a,6adimetyl-4a,4b,,6,6a,6b,9a,,a,b,11,12-dodekahydro-2hnafto[2',1':4,]indeno[1,2-d][1,3]dioksol-2-on. Forbindelsene med formel (I) ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles på mange måter ved hjelp av konvensjonelle metoder, så som ved de følgende illustrerende fremgangsmåter hvori R 1 er som tidligere definert for forbindelsene med formel (I), med mindre annet er oppgitt. Men fagmannen vil forstå at andre måter kan være like anvendelige. Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ifølge skjema 1 som følger:

8 7 Ifølge skjema 1 kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (II) med et egnet aldehyd med formel (IIa) eller med en egnet aldehydekvivalent med formel (IIb). Reaksjonen gjennomføres praktisk ved å anvende et overmål aldehyd eller aldehydekvivalent eller en støkiometrisk mengde aldehyd eller aldehydekvivalent i nærvær av en syre, så som en alkylsulfonsyre (f.eks. trifluormetansulfonsyre), i nærvær av et egnet løsemiddel (f.eks. acetonitril, etylenglykoldimetyleter, 1,4-dioksan eller diklormetan),

9 8 eventuelt i nærvær av et tørkemiddel (så som magnesiumsulfat eller natriumsulfat) og ved romtemperatur eller lav temperatur. Forbindelsen med formel (II) kan fremstilles ved reaksjon av forbindelsen med formel (III) ifølge fremgangsmåter som er kjent i litteraturen (f.eks. Fried, J. US 3,177,231 (196)) eller ved behandling med vandig hydrofluorborsyre og ved romtemperatur eller høy temperatur, så som 40 C. Alternativt kan forbindelsen med formel (I) hvori R 1 er av formel: også fremstilles ved reaksjon av forbindelsen med formel (I) hvori R 1 formel: er av 1 med et egnet oksidasjonsmiddel. Reaksjonen gjennomføres praktisk ved å anvende et lett overmål oksidasjonsmiddel, så som hydrogenperoksid, i nærvær av et egnet løsemiddel (f.eks. heksafluorisopropanol) og ved romtemperatur eller lav temperatur (se Tet. Lett., 39, , av J.P. Begue et al, 1998). 2 Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved reaksjon av forbindelsen med formel (III) med et egnet aldehyd med formel (IIa) eller med en egnet eller aldehydekvivalent med formel (IIb). Reaksjonen gjennomføres praktisk ved å anvende et overmål aldehyd eller aldehydekvivalent eller en støkiometrisk mengde aldehyd eller aldehydekvivalent i nærvær av en syre (så som f.eks. trifluormetansulfonsyre eller perklorsyre); i nærvær av et egnet løsemiddel (så som f.eks. acetonitril eller 1,4-dioksan); eventuelt i nærvær av et tilsetningsstoff (så som f.eks. sand) og ved romtemperatur eller lav temperatur. Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved reaksjon av forbindelsen med formel (IV) hvori R 2 og R 3 er definert som formyl, med et egnet aldehyd med formel (IIa) eller med en egnet aldehydekvivalent med formel (IIb) ifølge fremgangsmåter som er kjent i litteraturen (f.eks. WO 0/028 49).

10 9 Forbindelsene med formel (IV) hvori R 2 og R 3 er definert som formyl, kan fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel (III) ifølge fremgangsmåter som er kjent i litteraturen (f.eks. WO 0/028 49). Forbindelsen med formel (III) er kommersielt tilgjengelig. Ifølge den foreliggende oppfinnelsen betyr et "egnet aldehyd" et aldehyd med formel (IIa): hvori R 1 er som tidligere definert for forbindelsene med formel (I). Med andre ord velges det egnede aldehydet ifølge den foreliggende oppfinnelsen fra gruppen bestående av: 4-benzylbenzaldehyd med formel (Va): 1 4-{[3-(metyltio)fenyl]tio}benzaldehyd med formel (VIa): 4-{[(4-hydroksyfenyl)tio]metyl}benzaldehyd med formel (VIIa): 4-{[3-(metylsulfinyl)fenyl]tio}benzaldehyd med formel (VIIIa): eller 4-{[(3-klor-4-hydroksyfenyl)tio]metyl}benzaldehyd med formel (IXa):

11 Alternativt betyr en "egnet aldehydekvivalent" en forbindelse med formel (IIb): som også kan henvises til som et "bisulfittaddukt", hvori R 1 er som tidligere definert for forbindelsene med formel (I). Med andre ord velges den egnede aldehydekvivalenten ifølge den foreliggende oppfinnelsen fra gruppen bestående av: natriumhydroksyl(benzylfenyl)metansulfonat med formel (Vb): natriumhydroksy(4-{[3-(metyltio)fenyl]tio}fenyl)metansulfonat (VIb): 1 natriumhydroksyl(4-{[(4-hydroksyfenyl)tio]metyl}fenyl)metansulfonat formel (VIIb): med

12 11 natriumhydroksy(4-{[4-(metylsulfinyl)fenyl]tio}fenyl)metansulfonat med formel (Vlllb): eller natrium(4-{[(3-klor-4- hydroksyfenyl)tio]metyl}fenyl)(hydroksy)metansulfonat med formel (IXb): De ovennevnte aldehydene eller aldehydekvivalentene er enten kommersielt tilgjengelig eller kan enkelt fremstilles ifølge konvensjonelle fremgangsmåter som er velkjent for fagmannen. 1 For noen av trinnene i den ovenfor beskrevne fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel (I) kan det være nødvendig å beskytte potensielle reaktive funksjoner som det ikke er ønskelig å reagere, og å splitte beskyttelsesgruppene deretter. I et slikt tilfelle kan en hvilken som helst kompatibel beskyttende radikal anvendes. Særlig kan fremgangsmåter for beskyttelse og avbeskyttelse så som de som beskrives av T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) eller av P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994), anvendes. 2 Alle de ovennevnte reaksjonene og fremstillingene av nye utgangsmaterialer anvendt i de foregående fremgangsmåter er konvensjonelle og formålstjenlige reagenser, og reaksjonsbetingelser for deres ytelse eller fremstilling så vel som fremgangsmåter for isolering av de ønskede produktene vil være velkjent for fagmannen med henvisning til tidligere litteratur og eksemplene og preparatene hertil.

13 12 Dessuten kan forbindelsene med formel (I) samt mellomprodukt for fremstilling derav renses ifølge en rekke velkjente fremgangsmåter, så som for eksempel krystallisering eller kromatografi. Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) inkluderer de basiske saltene derav. Egnede basiske salter dannes fra baser som danner ikketoksiske salter. Eksempler inkluderer aluminium-, arginin-, benzatin-, kalsium-, kolin-, dietylamin-, diolamin-, glysin-, lysin-, magnesium-, meglumin-, olamin-, kalium-, natrium-, trometamin- og sinksalter. Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) kan også eventuelt inkludere sure salter derav. Hemisalter av syrer og baser kan også dannes, for eksempel hemisulfat- og hemikalsiumsalter. 1 For en oversikt over egnede salter, se Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use av Stahl og Wermuth (Wiley-VCH, 02). 2 Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved en eller flere av tre fremgangsmåter: (i) ved å reagere forbindelsen med formel (I) med den ønskede syren eller basen; (ii) ved å fjerne en syre- eller baselabil beskyttelsesgruppe fra en egnet forløper til forbindelsen med formel (I) eller ved ringåpning av en egnet syklisk forløper, for eksempel et lakton eller laktam, ved hjelp av den ønskede syren eller basen; eller (iii) ved å konvertere et salt av forbindelsen med formel (I) til et annet ved reaksjon med en formålstjenlig syre eller base eller ved hjelp av en egnet ioneutvekslingskolonne. Alle de tre reaksjonene gjennomføres typisk i oppløsning. Det resulterende saltet kan utfelle og samles opp ved filtrering eller kan gjenvinnes ved fordamping av løsemidlet. Ioniseringsgraden i det resulterende saltet kan variere fra fullstendig ionisert til nesten ikke-ionisert. 3 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan finnes i et kontinuum av faste tilstander som spenner fra helt amorfe til helt krystallinske. Termen "amorf" henviser til en tilstand hvor stoffet mangler langtrekkende orden på molekylnivå og, avhengig

14 13 av temperatur, kan fremvise de fysiske egenskapene til et faststoff eller en væske. Slike stoffer gir typisk ikke distinktive røntgendiffraksjonsmønstre og beskrives mer formelt som en væske, selv om de fremviser egenskapene til faststoffer. Ved oppvarming inntreffer en endring fra faststoffegenskaper til væskeegenskaper som karakteriseres ved en tilstandsendring, typisk av andre orden ("glassovergang"). Termen "krystallinsk" henviser til en fast fase i hvilken stoffet har en regelmessig ordnet intern struktur på molekylnivå og gir et distinktivt røntgendiffraksjonsmønster med definerte topper. Slike materialer vil, når de varmes tilstrekkelig opp, også fremvise væskeegenskaper, men endringen fra faststoff til væske er karakterisert ved en faseendring, typisk av første orden ("smeltepunkt"). 1 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og salter derav kan også finnes i usolvatert og solvatert form. Termen "solvat" anvendes heri for å beskrive et molekylkompleks omfattende forbindelsen ifølge oppfinnelsen og ett eller flere farmasøytisk akseptable løsemiddelmolekyler, for eksempel etanol. Termen "hydrat" benyttes når løsemidlet er vann. 2 Et for tiden anerkjent klassifiseringssystem for organiske hydrater er ett som definerer isolert-sete-, kanal- eller metall-ionkoordinerte hydrater œ se Polymorphism in Pharmaceutical Solids av K. R. Morris (Utg. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 199). Isolert-sete-hydrater er hydrater hvori vannmolekylene er isolert fra direkte kontakt med hverandre av mellomliggende organiske molekyler. I kanalhydrater ligger vannmolekylene i gitterkanaler hvor de er ved siden av andre vannmolekyler. I metall-ionkoordinerte hydrater er vannmolekylene bundet til metall-ionet. Når løsemidlet eller vannet er tett bundet, vil komplekset ha en veldefinert støkiometri uavhengig av fuktighet. Når løsemidlet eller vannet er svakt bundet, som i kanalsolvater og hygroskopiske forbindelser, vil imidlertid vann/løsemiddel-innholdet være avhengig av fuktighets- og tørkebetingelser. I slike tilfeller vil ikke-støkiometri være normen. 3 Flerkomponentkomplekser (andre enn salter og solvater) hvori legemidlet og minst én annen komponent er til stede i støkiometriske eller ikke-støkiometriske mengder, er også inkludert innenfor oppfinnelsens omfang. Komplekser av

15 14 1 denne typen inkluderer klatrater (legemiddelvert-inklusjonskomplekser) og kokrystaller. Sistnevnte defineres typisk som krystallinske komplekser av nøytrale molekylkonstituenter som er bundet sammen gjennom ikke-kovalente interaksjoner, men kan også være et kompleks av et nøytralt molekyl med et salt. Ko-krystaller kan fremstilles ved smeltekrystallisering, ved rekrystallisering fra løsemidler eller ved å fysisk male komponentene sammen œ se Chem Commun, 17, , av O. Almarsson og M. J. Zaworotko (04). For en generell oversikt over flerkomponentkomplekser, se J Pharm Sci, 64 (8), , av Haleblian (August 197). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også finnes i en mesomorf tilstand (mesofase eller flytende krystall) når de blir utsatt for egnede betingelser. Den mesomorfe tilstanden er intermediær mellom den ekte krystallinske tilstanden og den ekte flytende tilstand (enten smelte eller oppløsning). Mesomorfisme som oppstår som resultat av en temperaturendring, beskrives som "termotropisk", og den som resulterer av tilsetting av en andre komponent, så som vann eller et annet løsemiddel, beskrives som "lyotropisk". Forbindelser som har potensial til å danne lyotropiske mesofaser beskrives som "amfifile" og består av molekyler som har en ionisk (så som -COO - Na +, -COO - K + eller -SO - 3 Na + ) eller ikke-ionisk (så som -N-N + (CH 3 ) 3 ) polar hodegruppe. For mer informasjon, se Crystals and the Polarizing Microscope av N. H. Hartshorne og A. Stuart, 4. utgave (Edward Arnold, 1970). 2 I det følgende inkluderer alle henvisninger til forbindelsene ifølge oppfinnelsen henvisninger til salter, solvater, flerkomponentkomplekser og flytende krystaller derav og til solvater, flerkomponentkomplekser og flytende krystaller av salter derav. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) som definert i det foregående, inkludert alle polymorfer og krystallhabituser derav, prolegemidler og isomerer derav (inkludert optiske, geometriske og tautomere isomerer) som definert i det følgende og isotopmerkede forbindelser med formel (I). 3 Enkelte derivater av forbindelser med formel (I) som kan ha liten eller ingen farmakologisk aktivitet i seg selv kan, når de administreres i eller på kroppen,

16 1 konverteres til forbindelser med formel (I) som har den ønskede aktivitet, for eksempel gjennom hydrolytisk spaltning. Slike derivater henvises til som "prolegemidler". Ytterligere informasjon om anvendelsen av prolegemidler kan finnes i Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi og W. Stella) og Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Utg. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Prolegemidler kan for eksempel fremstilles ved å erstatte passende funksjonaliteter tilstedeværende i forbindelsene med formel (I) med enkelte deler for fagmannen kjent som "pro-deler" (eng.: pro-moieties), som beskrevet i for eksempel Design of Prodrugs av H. Bundgaard (Elsevier, 198). 1 Noen eksempler på prolegemidler inkluderer, der forbindelsen med formel (I) inneholder en alkoholfunksjon (-OH), en eter derav, for eksempel en forbindelse hvori hydrogenet av alkoholfunksjonen av forbindelsen med formel (I) er erstattet med (C 1 -C 6 )alkanoyloksymetyl. Ytterligere eksempler på erstatningsgrupper i henhold til de foregående eksemplene og eksempler på andre prolegemiddeltyper kan finnes i de ovennevnte henvisningene. Videre kan enkelte forbindelser med formel (I) selv fungere som prolegemidler for andre forbindelser med formel (I). 2 Metabolitter av forbindelser med formel (I) er forbindelser dannet in vivo ved administrasjon av legemidlet. Noen eksempler på metabolitter inkluderer: (i) hvor forbindelsen med formel (I) inneholder en metylgruppe, et hydroksymetylderivat derav (-CH 3 -CH 2 OH); (ii) hvor forbindelsen med formel (I) inneholder en fenyldel, et fenolderivat derav (-Ph -PhOH); og (iii) hvor forbindelsen med formel (I) inneholder et sulfid, et sulfoksidderivat derav (-SPh -S(O)Ph). 3 Forbindelser med formel (I) inneholdende ett eller flere asymmetriske karbonatomer kan finnes som to eller flere stereoisomerer. Der strukturelle isomerer er interkonvertible via en lav energibarriere kan tautomer isomeri

17 16 ("tautomeri") forekomme. Dette kan ta form av protontautomeri i forbindelser med formel (I) inneholdende, for eksempel, en imino-, keto- eller oksimgruppe, eller såkalt valenstautomeri i forbindelser som inneholder en aromatisk del. Det følger at en enkelt forbindelse kan fremvise mer enn én type isomeri. Inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen er alle stereoisomerer, geometriske isomerer og tautomere former av forbindelsene med formel I, inkludert forbindelser som fremviser mer enn én type isomeri, og blandinger av én eller flere derav. Syreaddisjonssalter eller basiske salter hvori motionet er optisk aktivt, for eksempel d-laktat eller l-lysin, eller racemisk, for eksempel dltartrat eller dl-arginin, er også inkludert. 1 Konvensjonelle teknikker for fremstilling/isolering av individuelle enantiomerer inkluderer kiral syntese fra en egnet optisk ren forløper eller oppløsning av racematet (eller racematet av et salt eller derivat) ved hjelp av, for eksempel, kiral høytrykksvæskekromatografi (HPLC, eng.: High Pressure Liquid Chromatography). 2 Alternativt kan racematet (eller en racemisk forløper) reageres med en egnet optisk aktiv forbindelse, for eksempel en alkohol, eller i tilfellet hvor forbindelsen med formel (I) inneholder en sur eller basisk del, en base eller syre, så som 1- fenyletylamin eller vinsyre. Den resulterende diastereomerblandingen kan separeres ved kromatografi og/eller fraksjonskrystallisering og én eller begge diastereoisomerene konverteres til den/de tilsvarende rene enantiomeren(-e) på måter som vil være velkjent for en fagmann. Kirale forbindelser ifølge oppfinnelsen (og kirale forløpere derav) kan oppnås i enantiomer-beriket form ved hjelp av kromatografi, typisk HPLC, på en asymmetrisk harpiks med en mobilfase bestående av et hydrokarbon, typisk heptan eller heksan, inneholdende fra 0 til 0 volum-% isopropanol, typisk fra 2 % til %, og fra 0 til volum-% av et alkylamin, typisk 0,1 % dietylamin. Konsentrasjon av eluatet gir den berikede blandingen. 3 Når et hvilket som helst racemat krystalliserer, er krystaller av to ulike typer mulig. Den første typen er den racemiske forbindelsen (ekte racemat) henvist til ovenfor, hvori én homogen krystallform fremstilles, inneholdende begge enantiomerene i ekvimolare mengder. Den andre typen er den racemiske

18 17 blandingen eller konglomeratet hvori to krystallformer fremstilles i ekvimolare mengder, hver omfattende en enkelt enantiomer. Selv om begge krystallformene som er til stede i en racemisk blanding har identiske fysiske egenskaper, kan de ha ulike fysiske egenskaper sammenlignet med det ekte racematet. Racemiske blandinger kan separeres ved konvensjonelle teknikker kjent for fagpersoner, se for eksempel Stereochemistry of Organic Compounds av E. L. Eliel og S. H. Wilen (Wiley, 1994). 1 Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer alle farmasøytisk akseptable isotopmerkede forbindelser med formel (I) hvori ett eller flere atomer er erstattet av atomer med samme atomnummer, men en atommasse eller et massetall som er forskjellig fra atommassen eller massetallet som dominerer i naturen. Eksempler på isotoper som er egnet for inklusjon i forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer isotoper av hydrogen, så som 2 H og 3 H, karbon, så som 11 C, 13 C og 14 C, klorin, så som 36 Cl, fluorin, så som 18 F, jod, så som 123 I og 12 I, nitrogen, så som 13 N og 1 N, oksygen, så som 1 O, 17 O og 18 O, fosforholdige, så som 32 P, og svovel, så som 3 S. 2 Enkelte isotop-merkede forbindelser med formel (I), for eksempel de som innlemmer en radioaktiv isotop, er nyttige i vevsdistribusjonsstudier av legemidler og/eller substrater. De radioaktive isotopene tritium, dvs. 3 H, og karbon-14, dvs. 14 C, er særlig nyttige til det formål i betraktning av sin iblandingsletthet og sitt klare deteksjonsmiddel. Substitusjon med tyngre isotoper, så som deuterium, dvs. 2 H, kan gi enkelte terapeutiske fordeler som resultat av økt metabolsk stabilitet, for eksempel økt halveringstid in vivo eller redusert doseringsbehov og kan følgelig være foretrukket under noen omstendigheter. 3 Substitusjon med positronemitterende isotoper, så som 11 C, 18 F, 1 O og 13 N, kan være nyttig i positronemisjonstomografistudier (PET-studier) for å undersøke substratets reseptorbinding.

19 18 Isotopmerkede forbindelser med formel (I) kan generelt fremstilles ved konvensjonelle teknikker kjent for fagmannen eller ved fremgangsmåter analoge med dem som er beskrevet i de ledsagende eksempler og preparater ved hjelp av en formålstjenlig isotopmerket reagens i stedet for den ikke-merkede tidligere benyttede reagensen. 1 Farmasøytisk akseptable solvater i henhold til oppfinnelsen inkluderer de hvori krystalliseringsløsemidlet kan isotopisk substitueres, f.eks. D 2 O, d 6 -aceton, d 6 - DMSO. Forbindelsene med formel (I) må evalueres med hensyn til sine biofarmasøytiske egenskaper, så som oppløselighet og oppløsningsstabilitet (på tvers av ph), permeabilitet osv. for å velge den mest formålstjenlige doseringsformen og administrasjonsmåten for behandling av den foreslåtte indikasjonen. Forbindelser ifølge oppfinnelsen tiltenkt farmasøytisk anvendelse kan administreres som krystallinske eller amorfe produkter. De kan for eksempel oppnås som faste plugger, pulver eller filmer gjennom fremgangsmåter så som utfelling, krystallisering, frysetørking, spraytørking eller fordampingstørking. Mikrobølge- eller radiofrekvenstørking kan anvendes til dette formål. 2 De kan administreres alene eller i kombinasjon med én eller flere andre forbindelser ifølge oppfinnelsen eller i kombinasjon med ett eller flere andre legemidler (eller som en kombinasjon derav). Som regel vil de administreres som en formulering i forbindelse med ett eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer. Termen "hjelpestoff" anvendes heri for å beskrive en hvilken som helst annen ingrediens enn forbindelsen(-e) ifølge oppfinnelsen, så som for eksempel fortynningsmidler, bærestoffer og adjuvanser. Valget av hjelpestoff vil i stor grad avhenge av faktorer så som den bestemte administrasjonsmåten, hjelpestoffets virkning på oppløselighet og stabilitet samt doseringsformens natur. 3 Egnede farmasøytiske sammensetninger for avlevering av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen og fremgangsmåter for fremstilling av disse vil være opplagte for fagmannen. Slike sammensetninger og fremgangsmåter for

20 19 fremstilling av disse kan for eksempel finnes i Remington's Pharmaceutical Sciences, 19. utgave (Mack Publishing Company, 199). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt. Oral administrasjon kan innebære svelging, slik at forbindelsen kommer inn i fordøyelseskanalen, og/eller bukkal administrasjon eller administrasjon på eller under tungen hvormed forbindelsen kommer inn i blodomløpet direkte fra munnen. Egnede formuleringer for oral administrasjon inkluderer faste, halvfaste og flytende systemer så som tabletter; myke eller harde kapsler inneholdende multi- eller nanopartikkelstoffer, væsker eller pulver; sugetabletter (inkludert væskefylte); tyggetabletter; gel; hurtigoppløselige doseringsformer; film; stikkpiller; spray og bukkale plaster / slimhinneplaster. 1 Flytende formuleringer inkluderer suspensjoner, oppløsninger, siruper og eliksirer. Slike formuleringer kan benyttes som fyllstoffer i myke eller harde kapsler (for eksempel dannet av gelatin eller hydroksypropylmetylcellulose) og omfatter typisk et bærestoff, for eksempel vann, etanol, polyetylenglykol, propylenglykol, metylcellulose eller en egnet olje og ett eller flere emulgerende midler og/eller suspensjonsmidler. Flytende formuleringer kan også fremstilles gjennom rekondisjonering av et faststoff, for eksempel fra en pose. 2 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i hurtigoppløselige, hurtigdesintegrerende doseringsformer, så som dem beskrevet i Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), , av Liang og Chen (01). 3 For tablettdoseringsformer kan legemidlet, avhengig av dosen, utgjøre fra 1 vekt-% til 80 vekt-% av doseringsformen, mer typisk fra vekt-% til 60 vekt- % av doseringsformen. I tillegg til legemidlet kan tabletter som regel inneholde et oppløsningsfremmende middel. Eksempler på oppløsningsfremmende midler inkluderer natriumstivelseglykolat, natriumkarboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose, kroskarmellosenatrium, krospovidon, polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, lavere alkylsubstituert hydroksypropylcellulose, stivelse, pregelatinisert stivelse og natriumalginat. Som regel vil det oppløsningsfremmende midlet omfatte fra

21 1 vekt-% til 2 vekt-%, fortrinnsvis fra vekt-% til vekt-% av doseringsformen. Bindemidler anvendes som regel for å gi en tablettformulering kohesive egenskaper. Egnede bindemidler inkluderer mikrokrystallinsk cellulose, gelatin, sukker, polyetylenglykol, naturlig og syntetisk gummi, polyvinylpyrrolidon, pregelatinisert stivelse, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Tabletter kan også inneholde fortynningsmidler, så som laktose (monohydrat, spraytørket monohydrat, vannfri og lignende), mannitol, xylitol, dekstrose, sukrose, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse og dibasisk kalsiumfosfatdihydrat. 1 Tabletter kan også eventuelt omfatte overflateaktive midler, så som natriumlaurylsulfat og polysorbat 80, og glidemidler så som silisiumdioksid og talkum. Når de er til stede, kan overflateaktive midler omfatte fra 0,2 vekt-% til vekt-% av tabletten og glidemidler kan omfatte fra 0,2 vekt-% til 1 vekt-% av tabletten. Tabletter inneholder også som regel smøremidler så som magnesiumstearat, kalsiumstearat, sinkstearat, natriumstearylfumarat og blandinger av magnesiumstearat med natriumlaurylsulfat. Smøremidler omfatter som regel fra 0,2 vekt-% til vekt-%, fortrinnsvis fra 0, vekt-% til 3 vekt-% av tabletten. 2 Andre mulige ingredienser inkluderer antioksidanter, fargestoffer, smaksstoffer, konserveringsmidler og smaksmaskerende midler. Eksempler på tabletter inneholder opptil omtrent 80 % legemiddel, fra omtrent vekt-% til omtrent 90 vekt-% bindemiddel, fra omtrent 0 vekt-% til omtrent 8 vekt-% fortynningsmiddel, fra omtrent 2 vekt-% til omtrent vekt-% oppløsningsfremmende middel og fra omtrent 0,2 vekt-% til omtrent vekt- % smøremiddel. 3 Tablettblandinger kan sammenpresses direkte eller ved trykkrulle for å danne tabletter. Tablettblandinger eller blandingsporsjoner kan alternativt våt-, tørreller smeltegranuleres, smeltestivnes eller ekstruderes før tablettering. Den

22 21 endelige formuleringen kan omfatte ett eller flere lag og kan være belagt eller ubelagt; den kan endog være innkapslet. Formulering av tabletter drøftes i Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, av H. Lieberman og L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980). Fortærbare bukkalfilmer til human- eller veterinærmedisinsk anvendelse er typisk bøyelige vannløselige eller vannsvellbare tynnfilmdoseringsformer som kan være hurtigoppløselige eller mukoadhesive og omfatter typisk en forbindelse med formel I, en filmdannende polymer, et bindemiddel, et løsemiddel, en humektant, et mykningsmiddel, en stabilisator eller emulgator, et viskositetsmodifiserende middel og et løsemiddel. Noen av formuleringens komponenter kan fylle mer enn én funksjon. 1 Forbindelsen med formel (I) kan være vannoppløselig eller uoppløselig. En vannoppløselig forbindelse omfatter typisk fra 1 vekt-% til 80 vekt-%, mer typisk fra vekt-% til 0 vekt-% av det løste stoffet. Mindre oppløselige forbindelser kan omfatte en større andel av sammensetningen, typisk opp til 88 vekt-% av det løste stoffet. Alternativt kan forbindelsen med formel (I) ha form av flerpartikkelperler. 2 3 Den filmdannende polymeren kan velges fra naturlige polysakkarider, proteiner eller syntetiske hydrokolloider, og er typisk til stede i området fra 0,01 til 99 vekt-%, mer typisk i området fra til 80 vekt-%. Andre mulige ingredienser inkluderer antioksidanter, fargestoffer, smaksstoffer og smaksforsterkere, konserveringsmidler, spyttstimulerende midler, avkjølingsmidler, ko-løsemidler (inkludert oljer), bløtgjøringsmidler, fyllmidler, antiskummemidler, surfaktanter og smaksmaskerende midler. Filmer i henhold til oppfinnelsen fremstilles typisk ved fordampingstørking av tynne vandige filmer belagt på et avtrekkbart underlag eller papir. Dette kan utføres i en tørkeovn eller -tunnel, typisk en kombinert beleggings- og tørkemaskin eller ved frysetørking eller aspirasjon.

23 22 Faste formuleringer for oral administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frisetting. Formuleringer med modifisert frisetting inkluderer forsinket, langsom, tidsbestemt, kontrollert, målsøkt og programmert frisetting. Formuleringer for modifisert frisetting som er egnet til oppfinnelsens formål er beskrevet i US patent nr. 6,6,864. Detaljer om andre egnede frisettingsteknikker, så som høyenergidispersjoner og osmotiske og belagte partikler kan finnes i Pharmaceutical Technology On-line, 2(2), 1-14, av Verma et al (01). Anvendelsen av tyggegummi for å oppnå kontrollert frisetting er beskrevet i WO 00/ Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres direkte inn i blodomløpet, inn i en muskel eller inn i et indre organ. Egnede midler for parenteral administrasjon inkluderer intravenøse, intraarterielle, intraperitoneale, intratekale, intraventrikulære, intrauretrale, intrasternale, intrakraniale, intramuskulære, intrasynoviale og subkutane. Egnede anordninger for parenteral administrasjon inkluderer nålesprøyter (inkludert mikronåler), nålefrie sprøyter og infusjonsteknikker. 2 Parenterale formuleringer er typisk vandige oppløsninger som kan inneholde hjelpestoffer, så som salter, karbohydrater og buffermidler (fortrinnsvis til en ph fra 3 til 9), men for noen anvendelsesområder kan de formuleres mer hensiktsmessig som en steril ikke-vandig oppløsning eller som en tørket form til anvendelse i kombinasjon med et egnet vehikkel, så som sterilt pyrogenfritt vann. Fremstillingen av parenterale formuleringer under sterile betingelser, for eksempel ved frysetørking, kan med letthet gjennomføres ved hjelp av farmasøytiske standardteknikker som vil være velkjent for fagmannen. Oppløseligheten av forbindelser med formel (I) anvendt i fremstillingen av parenterale oppløsninger kan økes ved å anvende formålstjenlige formuleringsteknikker, så som iblanding av oppløsningsfremmende midler. 3 Formuleringer for parenteral administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frisetting. Formuleringer med modifisert frisetting inkluderer

24 23 forsinket, langsom, tidsbestemt, kontrollert, målsøkt og programmert frisetting. Således kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres som en suspensjon eller som et faststoff, halvfast stoff eller tiksotropisk væske for administrasjon som et implantert depot som tilveiebringer modifisert frisetting av den aktive forbindelsen. Eksempler på slike formuleringer inkluderer legemiddelbelagte stenter og halvfaste stoffer og suspensjoner omfattende legemiddelfylte poly( l- melke-koglykol)syre-mikrosfærer (PGLA-mikrosfærer). 1 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk, (intra-)dermalt eller transdermalt i huden eller slimhinnene. Typiske formuleringer for dette formål inkluderer gel, hydrogel, lotion, oppløsninger, kremer, salver, pudder, forbindinger, skum, filmer, hudplaster, skiver, implantater, svamper, fibre, bandasjer og mikroemulsjoner. Liposomer kan også anvendes. Typiske bærestoffer inkluderer alkohol, vann, mineralolje, flytende petrolatum, hvit petrolatum, glyserin, polyetylenglykol og propylenglykol. Penetrasjonsforsterkere kan blandes i, se for eksempel, J Pharm Sci, 88 (), 9-98, av Finnin og Morgan (oktober 1999). Andre midler for topisk administrasjon inkluderer avlevering ved elektroporasjon, iontoforese, fonoforese, sonoforese og mikronål- eller nålefri (f.eks. Powderject, Bioject, osv.) injeksjon. 2 Formuleringer for topisk administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frisetting. Formuleringer med modifisert frisetting inkluderer forsinket, langsom, tidsbestemt, kontrollert, målsøkt og programmert frisetting. 3 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres intranasalt eller ved inhalasjon, typisk i form av et tørt pulver (enten alene, som en blanding, for eksempel i en tørr blanding med laktose, eller som en blandet-komponentpartikkel, for eksempel blandet med fosfolipider, så som fosfatidylkolin) fra en tørrpulverinhalator, som en aerosolspray fra en trykkbeholder, pumpe, spray, sprayfordeler (fortrinnsvis en sprayfordeler som anvender elektrohydrodynamikk for å produsere en lett tåke) eller forstøver, med eller uten anvendelse av et egnet drivmiddel, så som 1,1,1,2-tetrafluoretan eller 1,1,1,2,3,3,3- heptafluorpropan eller som nesedråper. For intranasal anvendelse kan pulveret omfatte et bioadhesivt middel, for eksempel kitosan eller syklodekstrin.

25 24 Trykkbeholderen, pumpen, sprayen, sprayfordeleren eller forstøveren inneholder en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen(-e) ifølge oppfinnelsen omfattende, for eksempel, etanol, vandig etanol eller et egnet alternativt middel for å dispergere, solubilisere eller forlenge frisettingen av virkestoffet, et drivmiddel/drivmidler som løsemiddel og en eventuell surfaktant, så som sorbitantrioleat, oleinsyre eller en oligomelkesyre. 1 Forut for anvendelse i en tørrpulver- eller suspensjonformulering mikroniseres legemidlet til en størrelse som er egnet for avlevering gjennom inhalasjon (typisk mindre enn mikroner). Dette kan oppnås gjennom enhver passende fremgangsmåte for finmaling, så som spiralstrålemaling, virvelsjiktstrålemaling, superkritisk-fluid-behandling for å danne nanopartikler, høytrykkshomogenisering eller spraytørking. Kapsler (for eksempel dannet av gelatin eller hydroksypropylmetylcellulose), trekkplaster og patroner for anvendelse i en inhalator eller et pusteapparat kan formuleres til å inneholde en pulverblanding av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, en egnet pulverbase, så som laktose eller stivelse, og en ytelsesmodifikator, så som l-leucin, mannitol eller magnesiumstearat. Laktosen kan være vannfri eller i monohydratform, fortrinnsvis det siste. Andre egnede hjelpestoffer inkluderer dekstran, glukose, maltose, sorbitol, xylitol, fruktose, sukrose og trehalose. 2 En egnet oppløsningsformulering for anvendelse i en sprayfordeler som anvender elektrohydrodynamikk for å produsere en lett tåke, kan inneholde fra 1 μg til mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen per utløsning og utløsningsmengden kan variere fra 1 μl til 0 μl. En typisk formulering kan omfatte en forbindelse med formel I, propylenglykol, sterilt vann, etanol og natriumklorid. Alternative løsemidler som kan anvendes i stedet for propylenglykol, inkluderer glyserol og polyetylenglykol. 3 Egnede smaksstoffer, så som mentol og levomentol, eller søtningsstoffer, så som sakkarin eller sakkarinnatrium, kan tilsettes til formuleringene ifølge oppfinnelsen som er ment for inhalert/intranasal administrasjon.

26 2 Formuleringer for inhalert/intranasal administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frisetting, for eksempel ved hjelp av PGLA. Formuleringer med modifisert frisetting inkluderer forsinket, langsom, tidsbestemt, kontrollert, målsøkt og programmert frisetting. Når det gjelder tørrpulverinhalatorer og aerosoler, bestemmes doseenheten ved hjelp av en ventil som leverer en tilmålt mengde. Enheter i henhold til oppfinnelsen er typisk anordnet for å administrere en tilmålt dose eller "puff" inneholdende fra 0,001 mg til mg av forbindelsen med formel (I). Den totale daglige dosen vil typisk være i området 0,001 mg til 40 mg som kan administreres i en enkelt dose eller, mer vanlig, som delte doser gjennom dagen. 1 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres rektalt eller vaginalt, for eksempel i form av stikkpiller, pessar eller klystér. Kakaosmør er en tradisjonell stikkpillebase, men en rekke alternativer kan anvendes slik det passer. 2 Formuleringer for rektal/vaginal administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frisetting. Formuleringer med modifisert frisetting inkluderer forsinket, langsom, tidsbestemt, kontrollert, målsøkt og programmert frisetting. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres direkte til øyet eller øret, typisk i form av dråper av en mikronisert suspensjon eller oppløsning i isotonisk ph-justert, steril saltløsning. Andre egnede formuleringer for øye- og øreadministrasjon inkluderer, salver, gel, biologisk nedbrytbare (f.eks. absorberende gelsvamper, kollagen-) og ikke-biologisk-nedbrytbare (f.eks. silikon-) implantater, tynne filmer, linser og partikkel- og vesikulære systemer, så som niosomer eller liposomer. En polymer, så som en kryssbundet polyakrylsyre, polyvinylalkohol, hyaluronsyre, en cellulosepolymer, for eksempel hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, eller metylcellulose, eller en heteropolysakkaridpolymer, for eksempel gellangummi, kan blandes i sammen med et konserveringsmiddel, så som benzalkoniumklorid. Slike formuleringer kan også avleveres gjennom iontoforese. 3 Formuleringer for øye-/øreadministrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frisetting. Formuleringer med modifisert frisetting inkluderer forsinket, langsom, tidsbestemt, kontrollert, målsøkt eller programmert frisetting.

27 26 Forbindelsene med formel (I) ifølge den foreliggende oppfinnelsen er spesielt egnet for nasal, inhalert og topisk administrasjon. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan kombineres med løselige makromolekylære enheter, så som syklodekstrin og egnede derivater derav eller polyetylenglykol-inneholdende polymerer, for å forbedre løseligheten, oppløsningshastigheten, smaksmaskeringen, biotilgjengeligheten og/eller stabiliteten til disse for anvendelse i en hvilken som helst av de ovennevnte administrasjonsmåter. 1 2 Legemiddel-syklodekstrin-komplekser, for eksempel, er funnet å være generelt nyttige for de fleste doseringsformer og administrasjonsmåter. Både inklusjonsog ikke-inklusjonskomplekser kan anvendes. Som et alternativ til direkte kompleksering med legemidlet, kan syklodekstrin anvendes som et støttetilsetningsstoff, vs. som bærestoff, fortynningsmiddel eller solubiliseringsmiddel. Mest alminnelig anvendt til disse formål er alfa-, beta- og gammasyklodekstriner, som det finnes eksempler på i internasjonale patentsøknader med nr. WO 91/11 172, WO 94/02 18 og WO 98/ 148. All den tid det kan være ønskelig å administrere en kombinasjon av aktive forbindelser, for eksempel med det formål å behandle en bestemt sykdom eller tilstand, er det innenfor den foreliggende oppfinnelsens omfang at to eller flere farmasøytiske sammensetninger, hvorav minst én inneholder en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, praktisk kan kombineres i form av et sett egnet for koadministrering av sammensetningene. Således omfatter settet ifølge oppfinnelsen to eller flere separate farmasøytiske sammensetninger, hvorav minst én inneholder en forbindelse med formel (I) i henhold til oppfinnelsen og midler for å oppbevare sammensetningene separat, så som en beholder, oppdelt flaske eller oppdelt foliepakning. Et eksempel på et slikt sett er den velkjente blisterpakningen som anvendes for emballering av tabletter, kapsler og lignende. 3 Settet ifølge oppfinnelsen er særlig egnet for å administrere ulike doseringsformer, for eksempel oral og parenteral, for å administrere de separate

28 27 sammensetningene ved ulike doseringsintervaller, eller for å titrere de separate sammensetningene mot hverandre. For å sikre riktig bruk omfatter settet typisk instrukser for administrasjon og kan være tilveiebrakt med et såkalt hukommelseshjelpemiddel. For administrasjon til humane pasienter er den totale daglige dosen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen typisk i området fra 0,001 mg til 000 mg, fortrinnsvis i området fra 0,01 mg til 00 mg, naturligvis avhengig av administrasjonsmåte. For eksempel kan oral administrasjon eller intravenøs, intramuskulær, intraartikulær eller periartikulær administrasjon kreve en total daglig dose fra 0,01 mg til 00 mg, fortrinnsvis fra 0,01 mg til 0 mg. Den totale daglige dosen kan administreres i en enkelt dose eller i oppdelte doser og kan, etter legens skjønn, falle utenfor det typiske området gitt heri. 1 Disse doseringene er basert på en gjennomsnittlig menneskelig pasient med en vekt på omtrent 60 kg til 70 kg. Legen vil med letthet være i stand til å bestemme doser for pasienter hvis vekt faller utenfor dette området, så som spedbarn og eldre. For å unngå enhver tvil inkluderer henvisninger heri til "behandling" henvisninger til kurativ, palliativ og profylaktisk behandling. 2 Forbindelsene med formel (I) har evnen til å interagere med glukokortikoidreseptoren og har derved en lang rekke terapeutiske anvendelser, som beskrevet videre nedenfor, på grunn av den essensielle rollen glukokortikoidreseptoren spiller i alle pattedyrs fysiologi. 3 Således vedrører oppfinnelsen forbindelsene med formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav, eller farmasøytisk akseptable solvater av forbindelsene eller saltene, for anvendelse i behandling eller forebygging av sykdommer, forstyrrelser og tilstander i hvilke glukokortikoidreseptoren er involvert. Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av forbindelsene med formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav, eller farmasøytisk akseptable solvater av forbindelsene eller saltene, for fremstilling av et legemiddel for behandling av sykdommer, forstyrrelser og tilstander i hvilke glukokortikoidreseptoren er involvert. Oppfinnelsen vedrører også videre anvendelsen av forbindelsene med

29 28 formel (I) i en fremgangsmåte for behandling av pattedyr, inkludert mennesker, med en glukokortikoidreseptoragonist, inkludert behandling av pattedyret med en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller med et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et farmasøytisk akseptabelt solvat av forbindelsen eller saltet. 1 Eksempler på slike sykdommer, forstyrrelser og tilstander inkluderer hudsykdommer så som eksem, psoriasis, dermatitt, pruritus og overfølsomhetsreaksjoner; inflammatoriske tilstander i nese, hals og lunger så som rhinitt, bihulebetennelse, astma, nesepolypper, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og fibrose; inflammatoriske sykdommer i tarmen så som inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom og ulcerøs kolitt; og autoimmune sykdommer så som revmatoid artritt; multippel sklerose og utbredt lupuserytematose; øyetilstander så som ikke-infisert inflammasjon (konjunktivitt). Forbindelsene kan også ha anvendelse i kreft (f.eks. gliomer og prostatakreft), ervervet immunsviktsyndrom, osteoartritt, septisk sjokk, transplantatavstøtning, emfysem (spesielt hos pasienter med KOLS), postiskemiske lesjoner, pulmonal hypertensjon, akutt lungesviktsyndrom, forebygging av restenose etter koronar angioplastikk, Stevens-Johnsonsyndrom, HELLP-syndrom (en variant av alvorlig preeklampsi), pneumoni, kronisk aktiv hepatitt, hematologiske forstyrrelser, nyresykdom og akutt ryggmargsskade. 2 Mer spesifikt er forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen nyttige i behandlingen av hudsykdommer så som eksem, psoriasis, dermatitt, pruritus og overfølsomhetsreaksjoner; inflammatoriske tilstander i nese, hals og lunger så som rhinitt, bihulebetennelse, astma, nesepolypper, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og fibrose; inflammatoriske sykdommer i tarmen så som inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom og ulcerøs kolitt; og autoimmune sykdommer så som revmatoid artritt; og øyetilstander så som konjunktivitt. 3 Mer spesifikt vedrører den foreliggende oppfinnelsen også forbindelsene med formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav, eller farmasøytisk akseptable solvater av forbindelsene eller saltene, for anvendelse i behandling eller forebygging av sykdommer, forstyrrelser og tilstander valgt fra gruppen bestående av:

30 hudsykdommer av enhver type, etiologi eller patogenese, særlig eksem, psoriasis, allergisk dermatitt, nevrodermatitt, pruritus og overfølsomhetsreaksjoner; øyetilstander, så som ikke-infisert øyeinflammasjon (konjunktivitt); allergisk sesongavhengig rhinitt eller allergisk helårsrhinitt eller bihulebetennelse av enhver type, etiologi eller patogenese, særlig bihulebetennelse som er et medlem valgt fra gruppen bestående av purulent eller ikke-purulent bihulebetennelse, akutt eller kronisk bihulebetennelse og ethmoidal, frontal, maksillar eller sfenoidal bihulebetennelse; astma av enhver type, etiologi eller patogenese, særlig astma som er et medlem valgt fra gruppen bestående av atopisk astma, ikke-atopisk astma, allergisk astma, atopisk bronkial IgE-mediert astma, bronkial astma, essensiell, ekte astma, intrinsisk astma forårsaket av patofysiologiske forstyrrelser, ekstrinsisk astma forårsaket av miljøfaktorer, essensiell astma av ukjent eller ikke-åpenbar årsak, ikke-atopisk astma, astmatisk bronkitt, emfysematisk astma, treningsindusert astma, allergenindusert astma, kaldluftindusert astma, yrkesrelatert astma, infeksjonsutløst astma forårsaket av bakterie-, sopp-, protozo- eller virusinfeksjon, ikke-allergisk astma, begynnende astma, "wheezyinfant"-syndrom og bronkiolitt; obstruktive eller inflammatoriske luftveissykdommer av enhver type, etiologi eller patogenese, særlig en obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom som er et medlem valgt fra gruppen bestående av kronisk eosinofil pneumoni, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), KOLS som inkluderer kronisk bronkitt, lungeemfysem eller dyspné som er assosiert eller ikke-assosiert med KOLS, KOLS som er kjennetegnet ved irreversibel, progressiv luftveisobstruksjon, ARDS-lungesvikt (eng.: adult respiratory distress syndrome), forverring av overreaktivitet i luftveiene som følge av annen legemiddelbehandling og luftveissykdommer som er assosiert med pulmonal hypertensjon; nesepolypper av enhver type, etiologi eller patogenese; fibroser av enhver type, etiologi eller patogenese, særlig pulmonal fibrose assosiert med inflammatorisk luftveissykdom; inflammatoriske tarmsykdommer av enhver type, etiologi eller patogenese, særlig ulcerøs kolitt og Crohns sykdom; autoimmune sykdommer av enhver type, etiologi eller patogenese, særlig revmatoid artritt, multippel sklerose og utbredt lupuserytematose.