Passiv røyking og lungehelse hos barn

Transkript

1 Passiv røyking og lungehelse hos barn sammendrag Eksponering for tobakksprodukter er en global risiko for lungehelse både hos barn, ungdom og voksne, og med økende skadevirkning dess lengre man har blitt eksponert for tobakksprodukter. Mange forskjellige tilstander kan forårsakes eller forverres av røyking, inklusive lungekreft, plutselig spedbarnsdød, hjertesykdom, kronisk obstruktiv lungesykdom (kols), mellomøreinfeksjoner og astma. Effekten er ikke begrenset til aktive røykere, siden ufødte barn, nyfødte, småbarn og skolebarn alle affiseres av tobakksprodukter i et «røykende» miljø. Er tidssammenhengen for eksponering kritisk for uheldig effekt, enten på et spesielt tidspunkt eller i spesielle perioder, eller betyr den kumulative dose mest? Denne artikkelen tar for seg effekten av passiv røyking på barns lungehelse både under og etter svangerskapet, i forhold til økt risiko for astmautvikling, redusert lungefunksjon ved fødsel og senere hos skolebarn. Den ser også på forholdet mellom røyking og bronkial hyperreaktivitet, allergisk sensitivisering og mellomøresykdom. Artikkelen tar også for seg hvilke mekanismer som er involvert i sammenhengen mellom passiv røyking og redusert lungehelse og diskuterer til slutt hvordan epigenetiske mekanismer kan påvirkes av aktiv og passiv røyking. kai-håkon carlsen og karin cecilie lødrup carlsen, Oslo universitetssykehus Det har blitt kalkulert at mors røyking i svangerskapet resulterer i en eksponering for fosteret for tobakksrøykens komponenter som er 20 ganger høyere enn de eksponeringsnivåer som følger passiv røyking (1). Man kan sammenlikne effekten av røyking i svangerskapet på lungefunksjonen hos det nyfødte barn (2, 3) med aktiv røyking og utvikling av kols hos voksne (4). I ettertid kan det være vanskelig å skjelne mellom effekten av mors røyking under svangerskapet og senere passiv røyking for barnet, fordi kvinner som røyker i svangerskapet, røyker ofte både før og etterpå. Tidligere var røyking blant kvinner mest vanlig i Skandinavia, hvor 37 % av danske kvinner røkte på 1990-tallet (5). Det er imidlertid holdepunkter for at røyking blant kvinner de senere år har vært avtagende, særlig etter iverksetting av røykeforbud på offentlige steder og på arbeidsplasser. En meget viktig kilde til bekymring er tobakksindustriens kyniske satsning på utviklingsland, og hvor barn synes både mer eksponert i form av passiv, men også aktiv røyking (6). Rapporter har pekt på at utdanning av foreldre er viktig og kan resultere i redusert eksponering for tobakksprodukter hos deres barn (7, 8). Også til bekymring er den økende bruk og salg av andre tobakksprodukter slik som snus, fordi det øker risikoen for den «snusende» mor og hennes ufødte barn. Dette er en relevant problemstilling i Skandinavia. Det har lenge vært kjent at det er et forhold mellom foreldres røyking og barns lungehelseproblemer. Colley og medarbeidere beskrev allerede i 1974 økt antall nedre luftvegsinfeksjoner, hoste og ekspektorat blant barn av røykende foreldre (9 11), samt at dette kunne ha langtidsfølger for luftvegssykdom hos unge voksne (11). Gergen og medarbeidere rapporterte fra en amerikansk undersøkelse en økt risiko for kronisk bronkitt og residiverende wheeze blant barn fra to måneder til to års alder og for astma blant barn i alder to måneder til fem år (12). I en systematisk oversikt over studier av passiv røyking og nedre luftvegssykdom hos barn, fant Li og medarbeidere 21 relevante studier og inkluderte 13 av disse i en meta-analyse. Passiv røykeeksponering ga en odds ratio (OR) på 1,93 i forhold til sykehusinnleggelse på grunn av nedre luftvegssykdom i spedbarns- og tidlig småbarnsalder. Den økte risikoen avtok med økende alder (13). Hos premature barn fant man redusert lungefunksjon ved 11 års alder på grunn av at foreldrene røkte (14). Også i forhold til akutte og kroniske mellomørelidelser er liknende sammenhenger rapportert (15). Til og med det å ha en bestemor som røyker øker risikoen for å få astmadiagnose, og ved å ha både bestemor og mor som røkte i svangerskapet, steg OR for senere astma til 2,6 (1,6; 4,5) (16). Fra utført Cook and Strachan en serie systematiske oversikter over effekten av tobakkseksponering og effekt på barns lungehelse og utvikling kontaktadresse: Kai-Håkon Carlsen Barnemedisinsk avdeling Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet 0207 Oslo k.h.carlsen@medisin.uio.no kai-håkon carlsen er professor i barnemedisin, Universitetet i Oslo og Barnemedisinisk avdeling Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet. Han er også professor i idrettsmedisin ved norges Idrettshøgskole karin cecilie lødrup carlsen er professor i barnemedisin, Universitetet i Oslo og Barnemedisinsk avdeling, Oslo universitetssykehus, Ullevål 38 allergi i prakxsis 4/2010

2 Barn som utsettes for passiv røyking har økt risiko for plutselig spedbarnsdød, mellomøresykdommer og nedsatt lungefunksjon, både under svangerskapet og i de første leveårene. Foto: Nicolai Howalt/Scanpix av astma og allergi. Deres konklusjon var at det sannsynligvis foreligger en sammenheng mellom røyking hos mor og utvikling av astma hos barn, mens en slik sammenheng ikke kunne påvises for røyking hos far (15). De bekreftet også en sammenheng mellom eksponering for tobakksprodukter tidlig i livet og astmasymptomer tidlig i livet (15) (17). Eksponering for tobakksprodukter (TP) og tidlig lungefunksjon I de første studiene som vedrører TP-eksponering og tidlig lungefunksjon, er lungefunksjonen målt etter 4 5 ukers alder (18 20). Man kan da ikke utelukke effekt av postnatal eksponering. Av den grunn bør man måle lungefunksjonen hos nyfødte. I miljø-barneastma-undersøkelsen i Oslo målte man lungefunksjonen hos over 800 nyfødte barn mellom 2. og 5. levedøgn ved hjelp av tide flow-volumkurver og passiv respiratorisk mekanikk. Det ble funnet redusert lungefunksjon hos barn hvor foreldrene røkte i svangerskapet med en dose-respons-effekt (2). Liknende funn ble gjort i en britisk studie hvor compliance ble målt hos 200 nyfødte, men hvor signifikante forskjeller kun ble funnet for gutter (21). En australsk studie bekreftet funnene med tide flow-volum-kurver målt ved hjelp av respiratorisk «inductance plethysmografi» (22). En påvisbar effekt av maternell røyking ble også påvist hos premature barn med gjennomsnittlig 33 ukers svangerskap ved hjelp av tide flow-volum-kurver (3). Dette viser at påvirkning på fosterets lunger av mors røyking starter tidlig i svangerskapet. Eksponering for tobakksprodukter (TP) og lungefunksjon hos skolebarn Store befolkningsstudier har rapportert negative effekter på lungefunksjon av mors røyking i svangerskapet (23, 24), i en undersøkelse større blant barn med astma enn uten (25). Påvirkningen ble funnet størst på lungefunksjonsparametre forbundet med mindre luftveger slik som mid ekspiratorisk flow-rate (MEF ) (23). Dette gjelder også passiv røyking etter fødselen. Kjønnsforskjeller er rapportert med mest påvirkning på gutter (26). Cook and Strachan rapporterte fra sine systematiske oversikter en reduksjon i FEV 1 i 18 av 21 studier (27). De konkluderte med at passiv røyking førte til en signifikant reduksjon av lungefunksjon blant skolebarn og at denne effekt synes årsaksrelatert. Det meste av denne effekten synes forårsaket av mors røyking i svangerskapet (27). Fra Kina ble det rapportert at fars røyking med over 30 sigaretter per dag resulterte i klare reduksjoner i FEV 1 og FVC blant barna. I Kina røyker 61 % av menn mot 7% av kvinnene (28). Vedrørende kjønnsforskjeller er resultatene forskjellige, noen rapporterer størst effekt hos gutter (26, 29, 30), andre hos piker (2, 31), mens atter andre finner forskjeller blant kjønnene, men signifikante for begge (18, 32). Forskjellene på lungefunksjon synes størst blant barn med astma, sammenliknet med friske barn (33). Langtidseffekten av passiv røyking på lungefunksjon er det foreløpig bare få rapporter om. Disse vil komme ettersom deltagerne i de prospektive undersøkelsene blir eldre. Effekt av passiv røyking på bronkial reaktivitet Eksponering for TP kan resultere i strukturelle forandringer i luftvegene. Bronkial hyperreaktivitet (BHR) er en s allergi i prakxsis 4/

3 rapporterte en studie økt OR for EIA; 2.23 (1.06,4.69). EIA økte med eksponering for mer enn fem sigaretter daglig, ved varighet av eksponeringen over ni år og når de hadde vært eksponert fra fødselen. TP-eksponering fra andre kilder enn mor økte ikke risikoen (39). Tobakkseksponering og obstruktiv lungesykdom Mange studier har dokumentert assosiasjonen mellom passiv røyking og klinisk lunge- og luftvegssykdom (15, 40 42). Cook og Strachan rapporterte i sin meta-analyse økt OR for astma, wheeze, kronisk hoste, ekspektorat og tungpustenhet (40). De fant sammenhengen så sterk at de konkluderte med at videre studier på dette området ikke var indisert (15). Effekten av passiv røyking synes kraftigere tidlig i livet enn senere (43). Det er av interesse at Skorge og medarbeider rapporterte fra Hordalandsundersøkelsen at 17.3% av astmatilfeller hos voksne (attributable fraction) synes relatert til mors røyking, mens 9,3 % kunne relateres til røyking blant andre i husholdningen (44). Av stor grunn til bekymring var den økning som ble funnet i røyking blant mødre under svangerskapet, fra 1,6 % blant personer år gamle til 18,4 % blant år gamle personer. Tilsvarende økning ble funnet for maternell røyking i barndommen (44). Barn som utsettes for passiv røyking etter fødselen har risiko for nedsatt lungefunksjon ved skolealder og også senere i livet. I Hordalandsundersøkelsen fant man at 17,3 % av astmatilfeller hos voksne hadde sammenheng med mors røyking, 9,3 % med røyking blant andre i husholdningen. foto: colourbox.com karakteristisk egenskap ved astma, i sær ubehandlet og relatert til alvorlighetsgrad (34). Goldstein rapporterte økt reversibilitet for salbutamol, et annet karakteristikum for astma, hos spedbarn uker gamle ved hjelp av forserte ekspiratoriske flow-volum-kurver hos spedbarn eksponert for passiv røyking (35). Økt BHR til histamin ble funnet hos sønner, men ikke døtre til røykende mødre, med forverring der hvor mødrene røkte, men bedring hvis de sluttet å røyke (26). Likeledes fant Dubus og medarbeidere at astmatiske barn med økte urin cotininnivåer hadde økt BHR for carbachol (acetylkolin) og større bronkodilatasjon etter salbutamol enn barn med normale cotininnivåer. Effekten av inhalasjonssteroider var størst blant barna med økte cotininnivåer(36). Kuhr og medarbeidere fant økt døgnvariasjon i toppstrømshastighet (peak flow rate) hos gutter, men ikke hos piker i forhold til urin cotininverdier (37). Cook og Strachan gjorde meta-analyse blant 10 av 19 studier av bronkial reaktivitet. De fant imidlertid mindre klare tall her enn i forhold til astma og lungefunksjon (38). Et annet mål for BHR er anstrengelsesutløst astma (EIA). Når mor røkte, Tobakkseksponering og andre effekter på luftvegene hos barn Plutselig spedbarnsdød er assosiert med TP-eksponering, OR på 2,08 (45) med bidrag både fra pre- og postnatal eksponering. Elliot rapporterte at barn som døde av plutselig spedbarnsdød med mødre som røkte mer enn 20 sigaretter daglig, hadde økt indre luftvegs-veggtykkelse, sammenliknet med barn som døde av plutselig spedbarnsdød med ikke-røykende mødre (46, 47). Dette kan tyde på at strukturelle endringer i luftvegene fremkalt av passiv røyking, bidro til økt forsnevring av luftvegene (46, 47). Et annet vanlig problem hos barn er mellomøresykdommer. En konsistent assosiasjon i forhold til passiv røyking ble funnet med antydning av at så mye som hver femte operasjon for mellomøre-sekresjon skyldes passiv røyking (48). 40 allergi i prakxsis 4/2010

4 Passiv røyking og allergiutvikling Det debatteres hvorvidt passiv røyking har noen effekt, enten kausal eller beskyttende, i forhold til utvikling av allergi. Flere studier har vist økt allergisk sensitivisering på grunn av TP-eksponering blant barn, særlig tidlig i livet. I den tyske MAS-studien konkluderte man med at barn med pre- og postnatal TP-eksponering hadde økt risiko for fødemiddelsensitivisering ved tre års alder (OR 2, 3) (49). På den andre siden viser studier, særlig på voksne, ingen effekt av tobakkseksponering på allergiutvikling, av og til vises en beskyttende effekt. En svensk undersøkelse viste at barn av røykende mødre hadde mindre allergisk sykdom enn barn av ikke-røykende mødre (50). I European Community Respiratory Health Survey fant man at passive røyking var forbundet med nattlig tetthet i brystet, anstrengelsesutløst dyspnoe og økt BHR, men ingen assosiasjon ble funnet mellom passiv røyking og total serum-ige (51). Cook og Strachan kunne ikke, basert på til sammen 30 studier, finne sammenheng mellom tobakkseksponering og positiv prikktest, allergisk rhinitt eller atopisk eksem (52). Hos fire år gamle barn ble det funnet sammenheng mellom passiv røyking og celleinfiltrasjon i nesens slimhinner, liknende allergisk inflammasjon, men uten tegn til allergisk sensitivisering (53). Tobakkseksponering hos voksne kan aktivere eosinofile granulocytter (54), så også hos barn uten luftvegssykdom (55). I den siste undersøkelsen fra Oslo fant man dessuten at hvis mor røkte 10 sigaretter daglig, så tilsvarte dette effekten av atopisk dermatitt i forhold til s-ecp ved to års alder (55). I samme fødselskohort ble det funnet signifikant lavere løselig CD14-nivåer ved to års alder, særlig for piker, av røykende mødre (56). Det var tydelig kjønnsforskjell i forhold til tobakkseffekten. Dette kan antyde en mulig påvirkning av immunsystemet i forhold til allergisk sykdom tidlig i livet. etter korreksjon for kroppsvekt (2). For endringer i lungefunksjonen ved tide flow-volum-kurver har det vært spekulert på om dette skyldes endringer i den sentrale respirasjonskontroll eller skyldes strukturelle forandringer i lungene (57). Hos barn som døde av plutselig spedbarnsdød, ble det funnet signifikant fortykket indre luftvegsvegger etter eksponering for tobakksprodukter (46, 47). Man konkluderte med at funnene var forenlig med nedslag av kollagen (47). Collins og medarbeidere viste at rottefostre eksponert for TP hadde færre og større sacculae (føtale alveoli) enn ikke-eksponerte rottefostre (58). Hanrahan og medarbeidere diskuterte om redusert elastindannelse kunne medvirke til redusert elastisk tilbaketrekning (18). Også en mulig effekt av nikotin og nikotinmetabolitter på nikotin acetylkolin-reseptorer og på pulmonale neuroendokrine celler (PNEC) har blitt diskutert i denne sammenheng (59 61). Disse PNECs er til stede i stort antall før fødsel, men forsvinner så i løpet av første leveår. Økt antall av disse celler er funnet ved forskjellige lungelidelser, så som bronkopulmonal dysplasi, plutselig spedbarnsdød og astma (60). Nikotinreseptorer har blitt endret med kollagendeponering i lunger under utvikling og kan forklare sammenhengen mellom eksponering for røyking i svangerskapet og endringer i alveolveggenes struktur (62, 63). Vi trenger imidlertid mer kunnskap om hvordan eksponering for tobakksprodukter bidrar til økt astmarisiko og redusert lungefunksjon, og om når denne effekten skjer og om den er varig. Flere studier har sett på interaksjon mellom miljø og gener for å forklare hvorfor passiv og aktiv røyking virker forskjellig på forskjellige mennesker. Single nukleotid polymorfismer (SNP) av Interleukin 1R-antagonistgenet og prenatal røyke-eksponering var assosiert med barneastma, men ikke når det ikke ble stratifisert for prenatal røyke-eksponering (64). Man mener at enzymet glutation S- transferase (GST) er involvert i detoksifisering av tobakksprodukter. Barn som mangler GST M1-allelet av isoformene M1 og T1, viser økt astmaprevalens av tidlig astma, aktiv astma, persisterende astma og livstidsrapport av wheeze når de eksponeres for tobakksprodukter in utero. Barn som hadde GST M1- genotypen, hadde ikke økt forekomst Effekten av røyking i svangerskapet på lungefunksjonen hos det nyfødte barnet kan sammenliknes med aktiv røyking og utvikling av kols hos voksne. foto: Colourbox.com s Mulige mekanismer ved passiv røyking og obstruktiv lungesykdom og redusert lungefunksjon Det har vært kjent at røyking hos mor kan gi mindre nyfødte barn. Dette er imidlertid ikke nok til å forklare effekten på lungefunksjonen. Reduksjonen i compliance (Crs) er signifikant også allergi i prakxsis 4/

5 av astma og wheeze (65). Dette funn er også bekreftet av Kabesh og medarbeidere (66). Flere undersøkelser har vist forskjellige genvariasjoner i forhold til astma og BHR (67, 68). I den senere tid har man fokusert på om epigenetiske mekanismer kan påvirkes av passiv og aktiv røyking. Den tidligere økende effekt når både bestemor og mor røyker i sine respektive svangerskap (16), kunne tenkes å forklares gjennom miljøpåvirkning ved hjelp av epigenetiske mekanismer (69, 70). Dette har nå blitt beskrevet i forhold til passiv røyking in utero med epigenetisk påvirkning bl.a. av GST M1-polymorfismen (71). Epigenetiske mekanismer har vært mest studert i forhold til kreftutvikling, men i tiden som kommer vil dette også bli fokus i flere studier vedrørende astma og allergisk sykdom. Kan barns eksponering for passiv røyking reduseres? En reduksjon av passiv røyke-eksponering synes viktig særlig i svangerskap og tidlig barndom. Ved hjelp av cotininmåling i spytt, ble det påvist at antall barn som ikke ble eksponert for tobakksprodukter i England ble doblet fra 1988 til 1999 (72). I en amerikansk rådgivningsstudie ble det påvist en reduksjon på 47 % i røyke-eksponering for barna i intervensjonsgruppen sammenliknet med kontrollgruppen over ett år, kontrollert med urin cotininnivåer (73). I en studie fra Norge, Sverige og Danmark ble det vist at kunnskap om helserisikoen i forhold til tobakksrøyking var relatert til barnas eksponering for tobakksprodukter både i og utenfor hjemmet (8). Selv om store anti-røykekampanjer med fokus på skolebarn og ungdommer ikke alltid resulterer i redusert røykeforekomst (74), er det viktig med en samfunnsinnsats på dette området. Forbudet mot røyking på arbeidsplasser og på offentlige steder som i de senere år, har sannsynligvis hatt en holdningsskapende effekt mot røyking. Det ble nylig rapportert at etter innføring av denne loven i Skottland i mars 2006, har antallet sykehusinnleggelser for akutt astma hos barn opp til 15 år gått ned (75). Samfunnsregulerende tiltak og holdningsendringer kan således påvirke folkehelsen ikke bare for barn, men også for voksne og eldre etter hvert som disse vokser til med redusert risiko for alvorlig kronisk sykdom. Referanser 1. Wang X, Tager IB, Van Vunakis H, Speizer FE, Hanrahan JP. Maternal smoking during pregnancy, urine cotinine concentrations, and birth outcomes. A prospective cohort study. International Journal of Epidemiology. 1997; 26(5): Lõdrup Carlsen KC, Jaakkola JJ, Nafstad P, Carlsen KH. In-utero exposure to cigarette smoking influences lung function at birth. European Respiratory Journal. 1997; 10: Hoo AF, Henschen M, Dezateux C, Costeloe K, Stocks J. Respiratory function among preterm infants whose mothers smoked during pregnancy. AmJRespirCrit Care Med. 1998; 158(3): Peto R, Lopez AD, Boreham J, Thun M, Heath C. Mortality from tobacco in developed countries: indirect estimation from national vital statistics. Lancet. 1992; 339: Tobacco or Health: A Global Status Report. Geneva: World Health Organization; Warren CW, Riley L, Asma S, Eriksen MP, Green L, Blanton C, et al. Tobacco use by youth: a surveillance report from the Global Youth Tobacco Survey project. Bull World Health Organ. 2000;78(7): Wakefield M, Banham D, Martin J, Ruffin RE, McCaul K, Badcock N. Restrictions on smoking at home and urinary cotinine levels among children with asthma. American Journal of Preventive Medicine. 2000;19(3): Helgason AR, Lund KE. Environmental tobacco smoke exposure of young children--attitudes and health-risk awareness in the Nordic countries. Nicotine TobRes. 2001; 3(4): Colley JR. Respiratory symptoms in children and parental smoking and phlegm production. BrMedJ. 1974; 2(912): Colley JR, Holland WW, Corkhill RT. Influence of passive smoking and parental phlegm on pneumonia and bronchitis in early childhood. Lancet. 1974; 2(7888): Colley JR, Douglas JW, Reid DD. Respiratory disease in young adults: influence of early childhood lower respiratory tract illness, social class, air pollution, and smoking. BrMedJ. 1973; 3(873): Gergen PJ, Fowler JA, Maurer KR, Davis WW, Overpeck MD. The burden of environmental tobacco smoke exposure on the respiratory health of children 2 months through 5 years of age in the United States: Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988 to Pediatrics. 1998;101(2): E Li JS, Peat JK, Xuan W, Berry G. Meta-analysis on the association between environmental tobacco smoke (ETS) exposure and the prevalence of lower respiratory tract infection in early childhood. Pediatric Pulmonology. 1999; 27(1): Doyle LW, Ford GW, Olinsky A, Knoches AM, Callanan C. Passive smoking and respiratory function in very low birthweight children. Medical Journal of Australia. 1996; 164(5): Cook DG, Strachan DP. Health effects of passive smoking-10: Summary of effects of parental smoking on the respiratory health of children and implications for research. Thorax. 1999; 54(4): Li YF, Langholz B, Salam MT, Gilliland FD. Maternal and grandmaternal smoking patterns are associated with early childhood asthma. Chest Apr;127(4): Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking. 1. Parental smoking and lower respiratory illness in infancy and early childhood. Thorax. 1997; 52(10): Hanrahan JP, Tager IB, Segal MR, Tosteson TD, Castile RG, Van Vunakis H, et al. The effect of maternal smoking during pregnancy on early infant lung function. American Review of Respiratory Disease. 1992; 145(5): Young S, Arnott J, Le Souâf PN, Landau LI, Le Souef PN. Flow limitation during tidal expiration in symptom-free infants and the subsequent development of asthma. Journal of Pediatrics May; 124(5 Pt 1): Morgan WJ, Martinez FD. Maternal smoking and infant lung function. Further evidence for an in utero effect. AmJRespirCrit Care Med. 1998; 158(3): Milner AD, Marsh MJ, Ingram DM, Fox GF, Susiva C. Effects of smoking in pregnancy on neonatal lung function. ArchDisChild Fetal Neonatal Ed. 1999; 80(1): F Stick SM, Burton PR, Gurrin L, Sly PD, LeSouef PN. Effects of maternal smoking during pregnancy and a family history of asthma on respiratory function in newborn infants. Lancet. 1996; 348(9034): Cunningham J, Dockery DW, Speizer FE. Maternal smoking during pregnancy as a predictor of lung function in children. American Journal of Epidemiology. 1994; 139: Gilliland FD, Berhane K, McConnell R, Gauderman WJ, Vora H, Rappaport EB, et al. Maternal smoking during pregnancy, environmental tobacco smoke exposure and childhood lung function. Thorax. 2000; 55(4): Li YF, Gilliland FD, Berhane K, McConnell R, Gauderman WJ, Rappaport EB, et al. Effects of in utero and environmental tobacco smoke exposure on lung function in boys and girls with and without asthma. AmJRespirCrit Care Med. 2000; 162(6): Murray AB, Morrison BJ. Passive smoking by asthmatics: its greater effect on boys than on girls and on older than on younger children. Pediatrics. 1989; 84(3): Cook DG, Strachan DP, Carey IM. Health effects of passive smoking. 9. Parental smoking and spirometric indices in children. Thorax. 1998; 53(10): Venners SA, Wang X, Chen C, Wang B, Ni J, Jin Y, et al. Exposure-response relationship between paternal smoking and children s pulmonary function. AmJRespirCrit Care Med. 2001; 164(6): Cunningham J, Dockery DW, Gold DR, Speizer FE. Racial differences in the association between maternal smoking during pregnancy and lung function in children. AmJRespirCrit Care Med. 1995;152(2): Lebowitz MD, Sherrill D, Holberg CJ. Effects of passive smoking on lung growth in children. Pediatric Pulmonology. 1992; 12(1): Tager IB, Ngo L, Hanrahan JP. Maternal smoking during pregnancy. Effects on lung function during the first 18 months of life. AmJRespirCrit Care Med. 1995; 152(3): O Connor GT, Sparrow D, Demolles D, Dockery D, Raizenne M, Fay M, et al. Maximal and partial expiratory flow rates in a population sample of 10- to 11-yr-old schoolchildren. Effect of volume history and relation to asthma and maternal smoking. AmJRespirCrit Care Med. 2000; 162(2 Pt 1): Sherrill DL, Martinez FD, Lebowitz MD, Holdaway MD, Flannery EM, Herbison GP, et al. Longitudinal effects of passive smoking on pulmonary function in New Zealand children. American Review of Respiratory Disease. 1992; 145(5): Lang AM, Konradsen J, Carlsen KH, Sachs-Olsen C, Mowinckel P, Hedlin G, et al. Identifying problematic severe asthma in the individual child does lung function matter?*. Acta Paediatr Dec Goldstein AB, Castile RG, Davis SD, Filbrun DA, Flucke RL, McCoy KS, et al. Bronchodilator responsiveness in normal infants and young children. AmJRespirCrit Care Med. 2001; 164(3): Dubus JC, Oddoze C, Badier M, Guillot C, Bruguerolle B. Possible interaction between exposure to environmental tobacco smoke and therapy in children with asthma. ClinSci(Lond). 1998; 95(2): Kuehr J, Frischer T, Karmaus W, Meinert R, Pracht T, Lehnert W. Cotinine excretion as a predictor of peak flow variability. AmJRespirCrit Care Med. 1998; 158(1): Cook DG, Strachan DP. Parental smoking, bronchial reactivity and peak flow variability in children. Thorax. 1998; 53(4): Agudo A, Bardagi S, Romero PV, Gonzalez CA. Exercise-induced airways narrowing and exposure to environmental tobacco smoke in schoolchildren. American Journal of Epidemiology. 1994;140(5): Cook DG, Strachan DP. Health effects of passive smoking. 3. Parental smoking and prevalence of respiratory symptoms and asthma in school age children. Thorax. 1997; 52(12): Health effects of exposure to environmental tobacco smoke. California Environmental Protection Agency. TobControl. 1997; 6(4): Mannino DM, Siegel M, Husten C, Rose D, Etzel R. Environmental tobacco smoke exposure and health effects in children: results from the 1991 National Health Interview Survey. TobControl. 1996; 5(1): Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking. 6. Parental smoking and childhood asthma: longitudinal and case-control studies. Thorax. 1998; 53(3): s allergi i prakxsis 4/

6 44. Skorge TD, Eagan TM, Eide GE, Gulsvik A, Bakke PS. The adult incidence of asthma and respiratory symptoms by passive smoking in uterus or in childhood. Am J Respir Crit Care Med Jul 1; 172(1): Anderson HR, Cook DG. Passive smoking and sudden infant death syndrome: review of the epidemiological evidence. Thorax ;52(11): Elliot J, Vullermin P, Carroll N, James A, Robinson P. Increased airway smooth muscle in sudden infant death syndrome. AmJRespirCrit Care Med. 1999; 160(1): Elliot J, Vullermin P, Robinson P. Maternal cigarette smoking is associated with increased inner airway wall thickness in children who die from sudden infant death syndrome. AmJRespirCrit Care Med. 1998; 158(3): Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking. 4. Parental smoking, middle ear disease and adenotonsillectomy in children. Thorax. 1998; 53(1): Kulig M, Luck W, Lau S, Niggemann B, Bergmann R, Klettke U, et al. Effect of pre- and postnatal tobacco smoke exposure on specific sensitization to food and inhalant allergens during the first 3 years of life. Multicenter Allergy Study Group, Germany. Allergy. 1999; 54(3): Hjern A, Hedberg A, Haglund B, Rosen M. Does tobacco smoke prevent atopic disorders? A study of two generations of Swedish residents. ClinExpAllergy. 2001; 31(6): Janson C, Chinn S, Jarvis D, Zock JP, Toren K, Burney P. Effect of passive smoking on respiratory symptoms, bronchial responsiveness, lung function, and total serum IgE in the European Community Respiratory Health Survey: a cross-sectional study. Lancet. 2001; 358(9299): Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking.5. Parental smoking and allergic sensitisation in children. Thorax. 1998; 53(2): Vinke JG, KleinJan A, Severijnen LW, Fokkens WJ. Passive smoking causes an allergic cell infiltrate in the nasal mucosa of non-atopic children. IntJPediatrOtorhinolaryngol. 1999; 51(2): Jensen EJ, Pedersen B, Schmidt E, Venge P, Dahl R. Serum eosinophilic cationic protein and lactoferrin related to smoking history and lung function. EurRespirJ May; 7(5): Lodrup Carlsen KC, Halvorsen R, Carlsen KH. Serum inflammatory markers and effects of age and tobacco smoke exposure in young non-asthmatic children. Acta Paediatrica. 1998; 87(5): Lodrup Carlsen KC, Lovik M, Granum B, Mowinckel P, Carlsen KH. Soluble CD14 at 2 yr of age: gender-related effects of tobacco smoke exposure, recurrent infections and atopic diseases. PediatrAllergy Immunol. 2006; 17(4): Le Souef PN. Pediatric origins of adult lung diseases. 4. Tobacco related lung diseases begin in childhood. Thorax. 2000; 55(12): Collins MH, Moessinger AC, Kleinerman J, Bassi J, Rosso P, Collins AM, et al. Fetal lung hypoplasia associated with maternal smoking: a morphometric analysis. Pediatric Research. 1985; 19(4): Schuller HM, Jull BA, Sheppard BJ, Plummer HK. Interaction of tobacco-specific toxicants with the neuronal alpha(7) nicotinic acetylcholine receptor and its associated mitogenic signal transduction pathway: potential role in lung carcinogenesis and pediatric lung disorders. EurJPharmacol. 2000; 393(1 3): Plummer HK, III, Sheppard BJ, Schuller HM. Interaction of tobacco-specific toxicants with nicotinic cholinergic regulation of fetal pulmonary neuroendocrine cells: implications for pediatric lung disease. ExpLung Res. 2000; 26(2): Joad JP, Bric JM, Peake JL, Pinkerton KE. Perinatal exposure to aged and diluted sidestream cigarette smoke produces airway hyperresponsiveness in older rats. ToxicolApplPharmacol. 1999; 155(3): Sekhon HS, Keller JA, Proskocil BJ, Martin EL, Spindel ER. Maternal nicotine exposure upregulates collagen gene expression in fetal monkey lung. Association with alpha7 nicotinic acetylcholine receptors. American Journal of Respiratory Cell & Molecular Biology. 2002; 26(1): Pierce RA, Nguyen NM. Prenatal nicotine exposure and abnormal lung function. American Journal of Respiratory Cell & Molecular Biology. 2002; 26(1): Ramadas RA, Sadeghnejad A, Karmaus W, Arshad SH, Matthews S, Huebner M, et al. Interleukin-1R antagonist gene and pre-natal smoke exposure are associated with childhood asthma. European Respiratory Journal. 2007; 29(3): Gilliland FD, Gauderman WJ, Vora H, Rappaport E, Dubeau L. Effects of glutathione-s-transferase M1, T1, and P1 on childhood lung function growth. AmJRespirCrit Care Med. 2002; 166(5): Kabesch M, Hoefler C, Carr D, Leupold W, Weiland SK, von Mutius E. Glutathione S transferase deficiency and passive smoking increase childhood asthma. Thorax. 2004; 59(7): Meyers DA, Postma DS, Stine OC, Koppelman GH, Ampleford EJ, Jongepier H, et al. Genome screen for asthma and bronchial hyperresponsiveness: interactions with passive smoke exposure. JAllergy ClinImmunol. 2005; 115(6): Wang Z, Chen C, Niu T, Wu D, Yang J, Wang B, et al. Association of asthma with beta(2)-adrenergic receptor gene polymorphism and cigarette smoking. AmJRespirCrit Care Med. 2001; 163(6): Ho SM. Environmental epigenetics of asthma: an update. J Allergy Clin Immunol Sep;126(3): Pascual M, Davila I, Isidoro-Garcia M, Lorente F. Epigenetic aspects of the allergic diseases. Front Biosci (Schol Ed). 2010; 2: Suter M, Abramovici A, Showalter L, Hu M, Shope CD, Varner M, et al. In utero tobacco exposure epigenetically modifies placental CYP1A1 expression. Metabolism Oct; 59(10): Jarvis MJ, Goddard E, Higgins V, Feyerabend C, Bryant A, Cook DG. Children s exposure to passive smoking in England since the 1980s: cotinine evidence from population surveys. BMJ. 2000; 321(7257): Hovell MF, Zakarian JM, Matt GE, Hofstetter CR, Bernert JT, Pirkle J. Effect of counselling mothers on their children s exposure to environmental tobacco smoke: randomised controlled trial. BMJ. 2000; 321(7257): Schulze A, Mons U, Edler L, Potschke-Langer M. Lack of sustainable prevention effect of the Smoke-Free Class Competition» on German pupils. Prev Med Jan; 42(1): Mackay D, Haw S, Ayres JG, Fischbacher C, Pell JP. Smoke-free Legislation and Hospitalizations for Childhood Asthma. N Engl J Med Sep 16; 363(12): l