Passiv røyking og små barn Hvilken effekt har foreldres røyking på små barns luftveier?

Transkript

1 Passiv røyking og små barn Hvilken effekt har foreldres røyking på små barns luftveier? SAMMENDRAG: Flere undersøkelser viser at eksponering til tobakksprodukter gjennom mors røyking i svangerskapet påvirker lungefunksjonen hos det nyfødte barnet. Det samme gjelder eksponering for passiv røyking etter fødselen. Mellom 1997 og 1999 publiserte Cook og Strachan en serie med systematiske oversikter over forholdet mellom passiv røyking og luftveistilstander hos barn. De konkluderte med at det foreligger sterk evidens for en kausal sammenheng mellom passiv røyking, astmasymptomer og redusert lungefunksjon, mens bevisstyrken relatert til allergiutvikling er langt svakere. Det kommer nå også ny viten vedrørende interaksjonen mellom eksponering for tobakksrøyk-produkter som miljøfaktor og våre gener, noe som viser at visse individer er mer utsatt for den skadelige effekten av røyking. Det er et klart behov for tiltak for å redusere eksponeringen for tobakksrøyk hos barn med tanke på barnas lungehelse gjennom opplysning, og utdanning av ungdom og foreldre med tanke på helseeffektene av passiv og aktiv røyking. Forsatt trengs undersøkelser for å identifisere mulige kritiske perioder for skadelige effekter av røyking på barns og ungdoms luftveishelse og for å utforske samspillet mellom miljø og gener på dette området. Kåi-Håkon Carlsen, Voksentoppen, Barneklinikken, Rikshospitalet HF, Universitetet i Oslo og Norges Idrettshøgskole Karin C. Lødrup Carlsen, Barneklinikken, Ullevål Universitetssykehus og Universitetet i Oslo. Kontaktadresse: Kai-Håkon Carlsen Voksentoppen, Barneklinikken, Rikshospitalet HF, Ullveien 14, N-0791 Oslo k.h.carlsen@medisin.uio.no kai-håkon carlsen og karin c. lødrup carlsen, Universitetet i Oslo Eksponering for tobakksrøyk representerer en verdensomspennende risiko for menneskelig helse, særlig lungehelse. Det er rapportert påvirkning på en rekke sykdommer som inkluderer plutselig spedbarnsdød, lungekreft, hjerte-kar-sykdommer, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), mellomøre- og nedre luftveisinfeksjoner og astma. Påvirkningene av tobakksrøyk omfatter ikke bare den aktive røyker, men også det ufødte barn, nyfødte og småbarn, store barn og voksne. Det er en kilde til bekymring at nye former for tobakksbruk, som snus og liknende, kan introdusere nye risikomomenter for helsen vår. Dette er særlig relevant for de skandinaviske landene hvor bruken er mest utbredt i og med at snus produseres i Sverige. Det er nylig rapportert at omtrent hver fjerde norske ungdom har forsøkt snus i 2005, hvorav 11% av åttendeklassinger og opp til 37% av alle tiendeklassinger (kilde Norsk Gallup, på oppdrag for Sosialog helsedirektoratet). På grunn av aktiv markedsføring som et mindre skadelig alternativ til røyking, kan dette komme til å bli et økende problem, men helseeffektene av dette er hittil for en stor del ukjente. Det antas at det er kritiske tidsperioder for eksponering til tobakksrøyk som kan være mer skadelige enn andre tidspunkt (som i svangerskapet med en negativ effekt på lungeutviklingen), men det er også trolig at den kumulative dosen er av stor betydning. Maternell røyking i svangerskapet er beregnet å føre til en tobakkseksponering for fosteret som er minst 20 ganger høyere enn fra passiv røyking (1). Man kan undres over om forholdet mellom aktiv røyking og utvikling av KOLS og reduksjon av lungefunksjon hos voksne (2), kan sammenliknes med effekten av eksponeringen under svangerskapet på lungefunksjonen hos det nyfødte barn (3, 4). Hvor mange foreldre røyker i dag? Ferske, norske tall gir grunn til optimisme. I følge Statistisk sentralbyrå har det de siste årene vært en jevn nedgang i antall røykere, fra noe over 30% ved årtusenskiftet til dagens ca 24% av voksne. Det er store regionale variasjoner, med høyest røykeforekomst i Finnmark og lavest i Oslo. Det synes som om høyere utdanning er assosiert med lavest røykeforekomst. På verdensbasis er det anslått at omtrent 1/3 av voksne menn røyker i dag, mens stadig flere kvinner røyker nå enn for en generasjon siden. For en del land har røyking stabilisert seg gjennom de siste fem år, mens for noen land er det sett en gledelig nedgang, spesielt i Sverige som nå ligger på førsteplass (lavest røykeforekomst) med under 20% i en ny WHO-rapport, The European Tobacco Control Report 2007 (fig 1). Ser vi derimot på røyking hos kvinner, ligger Norge ikke spesielt godt an på den nye statistikken med 11. plass, der østerrikske kvinner synes å ha høyeste andel daglig kvinnelige røykere (rundt 40%) (REF, ny WHO-rapport 2007). I Hellas hadde bare 37.2% av barna et røykfritt hjem og 36% av kvinnene røykte (5). Økt vektlegging på helseeffektene av røyking og innføringen av røykeforbud på offentlige steder og arbeidssteder i land som Irland, Norge, Sverige, Italia og Frankrike og i mange amerikanske stater, gir håp om fallende røykefrekvens. På den annen side er det skuffende å observere at det økte presset på tobakksselskapene og røykeforbudet i mange land, fører til økende røyking 50 allergi i prakxsis 4/2007

2 Mors røyking i svangerskapet påvirker barnets lunger og er vist å ha sammenheng med redusert lungefunksjon og senere utvikling av astma hos barnet.foto: ww.sxc.hu blant barn i andre deler av verden hvor antirøykekampanjer er sjeldne eller mangler fullstendig. WHO publiserte nylig en oversikt, the Global Youth Tobacco Survey (6), som inkluderte mer enn barn mellom 13 og 15 år fra 12 land inklusive Kina, Polen, Russland (kun Moskva), Syd-Afrika og Ukraina. Omtrent 50% av alle ban som inngikk i oversikten, ble eksponert for tobakksrøyk hjemme, mens i Ukraina oppga opp mot 70% av barna at de hadde røykt en eller annen gang. I Polen ble 30% oppfattet som aktive røykere (6). Derfor er mange kommende mødre røykere, hvilket medfører at mange ufødte barn kommer til å eksponeres for tobakksrøyk in utero. Størrelsen på fosterets eksponering tilsvarer morens eksponering hvilket har blitt dokumentert med måling av maternelle og føtale plasmanivåer av karboksyhemoglobin og kotinin (7). Det synes som om utdanning av foreldrene er viktig og kan medføre redusert tobakksrøykeksponering for de små barna (8,9). Ved å legge vekt på foreldreutdanning kan man oppnå en gunstig effekt for lungehelsen hos spedbarn og småbarn og i et lengre perspektiv for de kommende voksne generasjoner. Sammenhengen mellom foreldres røyking og barnas helseproblemer har vært kjent i flere tiår. Colley og medarbeidere beskrev allerede i 1974 et økt antall nedre luftveisinfeksjoner, hoste og oppspytt hos barn av røykende foreldre (10,11). I en amerikansk nasjonal helseog ernæringsundersøkelse som omfattet 7680 barn mellom to måneder og fem år, fra 1988 til 1994, var 38% av barna eksponert hjemme for tobakksrøyk mens 23.8% ble eksponert for maternell røyking i svangerskapet. En økt odds ratio (OR) på 2 3 ble rapportert for kronisk bronkitt og residiverende «wheeze» (>3 episoder) fra to måneder til to års alder, og for astma mellom to måneder og fem år (12). Li og medarbeidere utførte en systematisk oversiktsstudie over passiv røyking og nedre luftveissykdom hos barn der de identifiserte 21 og inkluderte 13 studier i en metaanalyse. De fant en OR på 1.93 for sykehusinnleggelse på grunn av nedre luftveissykdom hos spedbarn og i tidlig småbarnsalder ved eksponering for passiv røyking. Risikoen avtok med økende alder (13). Også hos premature ble det funnet en uheldig langtidspåvirkning på lungefunksjonen av foreldrenes røyking (14). Liknende sammenhenger er rapportert mellom passiv røyking hos barn og kroniske og akutte mellomørelidelser (15). Mellom 1997 og 1999 publiserte Cook og Strachan en serie systematiske oversikter over effekten av eksponering for tobakksrøykprodukter på luftveissykdommer og utvikling av astma og allergi hos barn (15 23). Deres konklusjon var at det eksisterer en sikker sammenheng mellom maternell røyking og utvikling av astma i barnealderen, mens en slik sammenheng ikke kunne påvises i forhold til paternell røyking (15). De fant også en sammenheng mellom passiv røyking og «wheeze» og astmasymptomer tidlig i livet (13, 15, 16). Ettersom astma er en sammensatt sykdom, bør mulige sammenhenger mellom astma og eksponering for tobakksrøykprodukter omfatte vurdering av effekt på lungefunksjon i en kritisk periode tidlig i livet, allergi i prakxsis 4/

3 effekt på lungefunksjon og bronkial hyperreaktivitet (BHR) senere i livet, effekt på luftveissymptomer og utvikling av astma og effekt på immunfunksjon og allergiutvikling. Dette, samt mulige patogenetiske mekanismer for effekten av tobakksprodukter på lungefunksjon og symptomer på luftveissykdom vil bli diskutert i det følgende. Eksponering for tobakksrøyk og tidlig lungefunksjon I de første studiene som omhandlet tidlig redusert lungefunksjon og tobakkseksponering, ble lungefunksjonen målt i en alder mellom fire til fem uker, og endog senere i noen studier (3, 24, 25). I slike studier kan ikke mulig innflytelse av postnatal eksponering ekskluderes. Det var derfor viktig å gjennomføre undersøkelser hos nyfødte barn for å ekskludere en mulig postnatal eksponering for tobakksprodukter i for eksempel hjemmet. I en fødselskohort i Oslo ble lungefunksjonen målt hos mer enn 800 nyfødte babyer ved hjelp av tide flowvolum-kurver og passiv respirasjonsmekanikk mellom 2. og 5. levedøgn, før barna forlot barselavdelingen (4). I denne undersøkelsen ble det funnet redusert lungefunksjon ved begge metoder som indikerte en dose-respons-effekt både for forholdet mellom tid til peak tidal flow og total ekspirasjonstid (t PTEF /t E ) og compliance av luftveiene (Crs) (4). Liknende funn for Crs ble gjort i en engelsk undersøkelse med 189 nyfødte barn av røykende mødre sammenliknet med 100 nyfødte barn av ikkerøykende mødre. Det var signifikante forskjeller for gutter (26). En australsk undersøkelse bekreftet funnet av redusert t PTEF /t E (respiratory inductance plethysmography) hos nyfødte spedbarn av røykende mødre (27). Allerede hos premature nyfødte ble liknende funn med reduksjon av t PTEF /t E og Crs gjort hos 40 av 108 nyfødte etter gjennomsnittlig 33 ukers svangerskap (28). Dette viser at mors røyking når hun er gravid, kan affisere barnets lunger tidlig i svangerskapet. Eksponering for tobakksrøyk og lungefunksjon hos eldre barn Flere studier rapporterer tidlige negative effekter på lungefunksjon hos barn som har vært utsatt for passiv røyking. I store befolkningsstudier har det blitt rapportert negativ effekt på lungefunksjon i skolealder (29-31). Denne effekten ble funnet både hos barn med og uten astma, men den var signifikant sterkere hos barn med astma (31) og var mer uttalt hos sorte enn kaukasiske barn og mer hos gutter enn hos piker (32). Effekten var også mer uttalt for lungefunksjonsparametre som antas å vise funksjonen av de mindre luftveiene som MEF (29). Murray og medarbeidere fant redusert figur 1. En ny oversikt fra Verdens helseorganisasjon (WHO) over andelen røykere i 41 europeiske land viser at det har vært en klar nedgang i flere land. Sverige har lavest røykforekomst med under 20%. Norge ligger ikke spesielt godt an på den nye statistikken hva angår røyking hos kvinner, som nr. 11 blant den høyeste forekomsten daglig kvinnelige røykere, Østerrike er øverst med rundt 40%. KILDE: the european tobacco control report Russland Hviterussland Ukraina Georgia Kirgisistan Moldova Serbia og Montenegro Armenia Latvia Bosnia og Herzegovina Tyrkia Estland Østerrike Bulgaria Romania Ungarn Polen Litauen Portugal Kasakstan Kroatia Slovakia Luxembourg Andorra Spania Tyskland Nederland Frankrike Tsjekkia Malta Italia Storbritannia Danmark Slovenia Israel Norge Finland Sveits Island Usbekistan Sverige Andelen daglig røykende menn, 2005 (gjennomsnitt 40%) Østerrike Bosnia og Herzegovina Ungarn Luxembourg Storbritannia Nederland Spania Kroatia Andorra Danmark Norge Frankrike Bulgaria Polen Tyskland Russland Tsjekkia Estland Malta Island Ukraina Finland Romania Slovenia Sverige Sveits Latvia Hviterussland Italia Slovakia Israel Tyrkia Litauen Kasakstan Moldova Kirgisistan Georgia Armenia Albania Usbekistan Aserbaijan Forekomst daglig sigarettrøykere i prosent Andelen daglig røykende kvinner, 2005 (gjennomsnitt 18,2%) allergi i prakxsis 4/2007

4 Det er påvist klare sammenhenger mellom luftveislidelser og astma hos små barn som utsettes for passiv røyking. Særlig utsatt er de aller minste barna. Foto: lungefunksjon hos sønner av røykende mødre, men ikke hos døtre (33). Det er interessant at Lebowitz og medarbeidere fant at lungefunksjon som var normal ved starten av deres undersøkelse (10 års alder), holdt seg normal i løpet av 13 års oppfølging hos gutter, uavhengig av eksponering for tobakksprodukter. Så var tilfellet også for piker med redusert lungefunksjon. Hos gutter derimot, med redusert lungefunksjon fra starten av undersøkelsen, var det signifikant lavere vekst i FEV 1 hvis foreldrene røykte, og også ratioen FEV 1 /FVC ble tidligere redusert (34). Cook and Strachan gjorde en metaanalyse over 21 tverrsnittsundersøkelser som strakte seg fra 1979 til 1999 og rapporterte reduserte FEV 1- verdier relatert til passiv røyking i 18 av 21 studier og en liten, men signifikant reduksjon i FEV 1 (1.4% (95% CI 1.0 to 1.9)) hos eksponerte i forhold til ikke-eksponerte barn. Effekten var også her større på midt-ekspiratorisk flow, FEF (5.0% reduksjon, 95% CI 3.3 til 6.6) og på ende-ekspiratorisk flow FEF 75 (4.3% reduksjon, 95% CI 3.1 til 5.5). Eksponering var oftest gjennom maternell røyking (21). De konkluderte at maternell røyking er assosiert med en liten, men signifikant reduksjon i lungefunksjon hos skolebarn, og sammenhengen er sannsynligvis kausal. Mye av effekten kan skyldes maternell røyking i svangerskapet (21). De fleste studier fokuserer på maternell røyking, og mor tilbringer vanligvis mer tid sammen med barna enn fedrene. Det kan derfor være vanskelig å skjelne mellom påvirkningen av mors røyking i svangerskapet og senere eksponering for passiv røyking i barndommen. Noen undersøkelser viser imidlertid en særskilt effekt av tobakkseksponering senere i barnealderen. En tyrkisk studie som omfattet år gamle barn fant at paternell, men ikke maternell røyking var assosiert med reduksjoner i FVC, FEF 25 75, and PEFR (35). Dette kan muligens forklares ved at mange flere menn enn kvinner røyker i Tyrkia. Likeledes viste en kinesisk studie en signifikant reduksjon i FEV 1 og FVC når far røykte > 30 sigaretter daglig, et land der 61% av menn mot 7% av kvinner røyker (36). Noen studier antyder en sterkere effekt av eksponering for tobakksrøyk hos gutter enn hos jenter (32 34, 37), mens andre studier rapporterer forskjellige, men signifikante påvirkninger hos begge kjønn (3, 38) eller til og med mest uttalt effekter hos jenter (4, 39). Et generelt funn er imidlertid at påvirkningen er sterkest blant barn med astma og da vanligvis tilstede hos begge kjønn (37). Langtidseffekt på lungefunksjon Det er relativt sparsom informasjon vedrørende langtidseffekten av eksponering for tobakksprodukter i barndommen utover ungdomsperioden hvor det imidlertid foreligger solid dokumentasjon. Selv om man ved tverrsnittsundersøkelser forsøker å beregne effekten av tobakkseksponering i svangerskapet og tidlig barndom, er langtidsoppfølging nødvendig for å nå pålitelige konklusjoner. Prospektive langtids oppfølgingsstudier med lungefunksjon målt ved fødsel eller tidig spedbarnsalder, ble ikke startet før sent på 80-tallet eller tidlig på 90-tallet. De eldste barna fra disse undersøkelsene har ennå ikke nådd voksen alder. Cook and Strachan konkluderte i 1998 at den lite uttalte, men signifikante effekten på lungefunksjonsvekst sannsynligvis ville vedvare til voksen alder (21). Det blir interessant å følge de pågående fødselskohortstudiene inn i voksen alder. Påvirkning av bronkial hyperreaktivitet Bronkial hyperreaktivitet (BHR) er et betydningsfullt karakteristikum for astma, men ikke alltid relater til utgangslungefunksjon. En mulig effekt på BHR kan være forbundet med effekt på alvorlighetsgraden av astma. Goldstein og medarbeidere målte luftveienes respons på inhalert salbutamol hos uker gamle spedbarn og småbarn ved hjelp av forserte ekspiratoriske flow-volum-kurver og fant størst labilitet hos spedbarn eksponert for tobakksrøyk (40). I sin oppfølgingsstudie av 415 ikkerøykende astmabarn demonstrerte Murray og medarbeidere at sønner av røykende mødre hadde signifikant høyere BHR angitt ved reduksjon i PC 20 - histamin (konsentrasjonen av inhalert histamin som gir 20% reduksjon i FEV 1 ), men dette ble ikke funnet hos døtre (33). De rapporterte også at sønner av røykende mødre fikk fortsatt forverringer av BHR og lungefunksjon når mødrene fortsatte å røyke, mens barn av ikkerøykende mødre ble bedre både når det gjaldt BHR og lungefunksjon (33). Ehrlich og medarbeidere undersøkte 249 astmabarn, 7 11 år gamle, i Cape Town, med urinanalyser av kotinin og med histamin bronkial provokasjon. Barn med røykende mødre hadde lavere forekomst av BHR enn astmabarn av ikkerøykende mødre, i sær hvis mor røykte mer enn 15 sigaretter daglig. BHR var mindre hyppig blant barn som delte hus med fire eller flere røykere versus færre eller ingen. De konkluderte med at BHR ikke var relatert til fars røyking, mens allergi i prakxsis 4/

5 FEV 1 var lavere blant astmabarn av røykende mødre (41). Dubus og medarbeidere fant derimot at barn med økte kotininnivåer i urinen, hadde økt BHR mot karbakolin og en kraftigere bronkodilaterende effekt av salbutamol enn astmabarn med normale kotininnivåer i urinen. Dessuten bedret inhalasjonssteroider BHR mer i gruppen med økte urin-kotininnivåer enn i den andre gruppen (42). De fleste studiene er utført med eldre barn, men Adler og medarbeidere undersøkte effekten av tobakksrøykeksponering og respiratorisk syncytialt virus, RSV-infeksjoner på BHR i de første to leveår. Med seks måneders intervaller ble 86 barn med diagnostisert RSV-infeksjon og 78 kontrollpasienter fulgt med seks måneders intervaller fram til 19 måneder alder med standardiserte spørreskjemaer, lungefunksjonsmålinger (partielle ekspiratoriske flow-volum-målinger) og metakolinprovokasjon. Eksponering for maternell og paternell sigarettrøyking var forbundet med redusert baseline lungefunksjon. RSV-infeksjoner i nedre luftveier var ikke relatert til lungefunksjon. Etter korreksjon for utgangslungefunksjon, fant forfatterne ikke noen uavhengig effekt av tobakkseksponering eller RSV-infeksjoner (43). Kuehr og medarbeidere fant at døgnvariasjon i Peak ekspiratory flow rate (PEF) hadde signifikant sammenheng med eksponering for tobakksrøyk hos gutter, målt ved kotinin i urinen, men ikke hos piker i en studie over 417 barn (44). I sin metaanalyse, basert på 10 av 19 studier med provokajonstesting i skolealder, konkluderte Cock og Strachan med en liten, men signifikant effekt av tobakkseksponering på BHR og PEFdøgnvariasjon, og at en assosiasjon mellom BHR og tobakkseksponering var sannsynlig. Dokumentasjonen var mindre overbevisende enn for assosiasjonen mellom lungefunksjon og astma (23). Anstrengelsesutløst astma (EIA) er en annen uttryksform for BHR. I en studie over forekomsten av EIA blant 2056 barn i alderen 9-14 år økte risikoen for EIA med eksponering for tobakksrøyk ved at maternell røyking viste OR for EIA på 2.23 ( ) med økende OR ved eksponering for mer enn fem sigaretter daglig når eksponering hadde vart over ni år og fra fødselen (45). Måling av BHR hos de yngste barna er en utfordring. Joad og medarbeidere fant at perinatal eksponering for tobakksrøyk, både in utero og i 21 dager etter fødselen var relatert til metakolin-bhr ved 7-10 ukers alder. De fant også en dobling av antallet pulmonale neuroendokrine celler etter tobakkseksponering, dog ikke på signifikant nivå (46). Eksponering for tobakksrøyk og obstruktiv lungesykdom Mange undersøkelser har dokumentert forholdet mellom eksponering for tobakksrøyk og luftveissykdom (15 17, 47, 48). Cook og Strachan viste i sin metaanalyse som omfattet 60 studier etter å ha vurdert 1593 relevante studier, en sammenheng mellom eksponering for tobakkrøyk og luftveissymptomer og astma hos skolebarn. OR for astma blant barn eksponert for tobakksprodukter var 1.21, 1.24 for «wheeze», 1.40 for kronisk hoste, 1.35 for oppspytt og 1.31 for tungpust (17). De konkluderte med at bevisnivået for en sammenheng mellom eksponering for passiv røyking og astma og luftveissymptomer er så sterkt at videre slike forekomststudier ikke lenger er berettiget. De anbefalte heller studier for å undersøke effekten av kritiske perioder for eksponering for sigarettrøyk, særlig in utero, tidlig spedbarnsalder og senere i barnealderen (15). Man bør imidertidvære oppmerksom på at obstruktiv lungesykdom i de første leveårene ikke nødvendigvis er relatert til senere astma. På den annen side har langt de fleste tilfellene av alvorlig astma i ungdoms- og voksenalder debutert i tidlig barndom eller spedbarnsalder. Det er sannsynligvis både forskjellige årsaker til astma i forskjellige faser og aldre av livet og forskjellige fenotyper (49). Eksponering for tobakksrøyk er sterkere i de første leveår i forhold til obstruktiv lungesykdom (20). Larsson og medarbeidere rapporterte at eksponering for tobakksrøyk i barndommen er relatert til astma hos aldri-røykere i voksen alder og at eksponering i barndommen var relatert til røyking i voksen alder (50). Andre effekter på luftveiene hos spedbarn og i tidlig barndom Risikoen for plutselig spedbarnsdød er doblet ved eksponering for tobakksrøyk med OR på 2.08 (51). Denne metaanalysen viste at bade pre- og postnatal eksponering bidro og var sannsynligvis kausal. Elliot og medarbeidere fant at spedbarn som døde av plutselig spedbarnsdød med mødre som røykte > 20 sigaretter daglig hadde økt luftveienes indre veggtykkelse sammenliknet med spedbarn som døde av plutselig spedbarnsdød uten røykende mødre. De foreslo at dette skyldes strukturelle luftveisendringer forårsaket av eksponering for røykeprodukter, noe som bidro til økt forsnevring av luftveiene (52, 53). Kronisk mellomøresykdom er et vanlig pediatrisk problem. Systematisk oversikt over et stort antall publiserte studier tilkjennega en konstant assosiasjon, og beregninger anslo at hver femte operasjon for væske i mellomøret skyldes eksponering for tobakksrøyk (18). Tobakkseksponering og utvikling av allergi Det er generell uenighet om tobakkseksponering kan forårsake allergi eller beskytte mot allergiutvikling. Mange studier tyder på økt allergisk sensitivisering på grunn av tobakkseksponering hos barn, særlig i de første leveår. I den tyske MAS-studien konkluderte man at barn med pre- og postnatal tobakkseksponering hadde økt OR (2.3) for allergisk sensitivisering mot fødemiddelallergener ved tre års alder (54). På den annen side viste noen studer, og særlig hos voksne, at det ikke var noen assosiasjon, men heller en beskyttende effekt av tobakkseksponering på allergisk sensitivisering. Hjern og medarbeidere rapporterte fra en tverrsnittsstudie som inkluderte 6909 unge og middelaldrende voksne og deres 4472 barn at forekomsten av allergisk astma og allergisk rhinokonjunktivitt falt på en doseavhengig måte med økende eksponering for tobakksprodukter i den voksne befolkningen. Også barn av røykende mødre som røykte mer enn 15 sigaretter daglig, hadde en tendens til lavere OR for allergisk rhinokonjunktivitt, allergisk astma, atopisk eksem og fødemiddelallergi sammenliknet med barn som aldri røykte (55). I den europeiske Community Respiratory Health Survey var passiv røyking signifikant assosiert med nattlig tetthet i brystet, nattlig tung pust, tung pust etter fysisk aktivitet og økt BHR, men uten noen signifikant assosiasjon mellom passiv røyking og total serum-ige (56). Metaanalysene til Cook and Strachan fra 1997 inkluderte rapporter vedrørende IgE i forhold til tobakkseksponering i ni neonatalstudier, åtte studier hos allergi i prakxsis 4/

6 eldre barn, 12 studier med hudprikktest og ti studier hvor man beskrev symptomer på annen allergisk sykdom enn atma og «wheeze». Det ble ikke funnet signifikant sammenheng mellom tobakkseksponering og positiv prikktest, allergisk rhinitt eller atopisk eksem (19). Vinke og medarbeidere fant tegn på celleinfiltrasjon i neseslimhinnen hos fire år gamle barn eksponert for mer enn 15 sigaretter daglig. Celleinfiltrasjonen liknet allergisk inflammasjon, men det var ingen tegn til allergisk sensitivisering (57). Eosinofil aktivering kan påvirkes av tobakkseksponering hos voksne (58), og selv hos små barn uten luftveissykdom (59). I den sistnevnte studien fra Oslo var tobakkseksponering assosiert med økt serum eosinofilt cationic protein (s-ecp), og det ble beregnet at effekten av at moren røykte ti sigaretter daglig var nærmest lik med effekten av det å ha atopisk eksem ved to års alder (59). I samme fødselskohort fra Oslo fant vi nylig i tillegg signifikant lavere nivåer av løselig CD14 i serum hos to år gamle barn, hovedsakelig jenter, av røykende mødre. Effekten syntes størst fra in utero eksponering med signifikante kjønn-røyking-interaksjoner (60). Betydningen av det siste funnet er ikke klar, men antyder uheldig effekt av tobakkseksponering på både det innate og det adaptive immunsystemet tidlig i livet, og hvor begge deler er involvert i allergisk sykdom. Mulige mekanismer ved tobakksindusert redusert lungefunksjon Det er en generell mangel på kunnskap om hvilke mekanismer som ligger til grunn for tobakksindusert redusert lungefunksjon. Noen av de arbeidene som beskriver redusert lungefunksjon hos nyfødte barn av røykende mødre, diskuterer om dette kan skyldes den generelle tendens til mindre barn av røykende mødre (4, 26, 28). Dette kan imidlertid ikke forklare den påviste reduksjon i Crs som var signifikant også etter korreksjon for kroppsvekt i Oslo-studien (4). Det har også blitt drøftet om reduksjonen i tidale respirasjonsfunksjonsparametre (t PTEF /t E ) kan skyldes endringer i kontroll av respirasjonen eller strukturelle endringer i lungene (61). Det konstante funnet av redusert Crs i flere studier støtter imidlertid at det er strukturelle endringer involvert (61). De fleste studiene som forsøker å forklare mekanismene bak tobakksindusert skade, er eksperimentelle dyrestudier. Imidlertid har en human studie vist fortykkelse av den indre delen av luftveienes vegger hos barn som hadde vært eksponert for tobakksrøyk og som døde ved plutselig spedbarnsdød. (53). Ingen endringer ble funnet i det muskulære laget i bronkienes slimhinner eller i epitelet, og forfatterne konkluderte derfor med at det forelå strukturelle endringer, muligens som følge av kollagen dannelse. En slik mekanisme kan også forklare endringene i lungefunksjon som skyldes tobakkseksponering (53). Collins og medarbeidere viste at føtale rotter som ble eksponert for tobakksrøyk, hadde færre og store saccululus (føtale alveoler) enn ikkeeksponerte føtale rotter (62). Hanrahan og medarbeider spekulerte på om dette kunne skyldes redusert dannelse av elastin som kan bidra til redusert elastisk recoil (3). Dette kan muligens forklare den allerede beskrevne reduksjonen i Crs. Også nikotin acetylkolinreseptorer i lungene har vært diskutert i denne sammenhengen, samt den mulige effekten av nikotin og metabolitter på pulmonale neuroendokrine celler (PNEC) og nikotinreseptorene (46, 63, 64). Cellene (PNEC) er til stede i store antall før fødselen, men reduseres så raskt det første leveåret. Økt antall av disse cellene har blitt funnet i forhold til flere forskjellige lungesykdommer, slik som kronisk lungesykdom hos premature, plutselig spedbarnsdød og astma (64). Etter funn av oppregulering av α 7 - nikotinreseptorer hos røykende kvinner, ble det spekulert om den økte risikoen for kroniske lungesykdommer hos barn av røykende foreldre delvis kan forklares ved en oppregulering av disse reseptorene med derav følgende økning i PNEC celler (64). Nikotinreseptorene har blitt forbundet med endret fibrillær kollagenekspresjon i voksende lunger for å øke kollagen deponering i luftveiene og alveolveggene ved tobakkseksponering (65, 66). Selv om flere forskjellige mekanismer kan bidra til den økte risikoen for astma og redusert lungefunksjon forårsaket av tobakksrøyk, trenger vi mer kunnskap om hvilke effekter tobakksrøyk utøver på de menneskelige luftveiene når den største effekten oppstår og om effektene er kroniske langtidsendringer. Miljø-gen-interaksjoner og mottakelighet for tobakksrøyk I den senere tid har flere studier fokusert på gen miljø-interaksjoner for å forklare individuelle forskjellier når det gjelder mottakelighet for tobakksrøykeksponering og aktiv røyking. Colilla og medarbeidere viste i en genom-vid multipunkt koplingsanalyse som inkluderte 144 familier, at tre regioner med minimal evidens for kopling viste en signifikant økning i lod-skår når det ble utført stratifisering i forhold til passiv røyking (67). På samme måte viste Ramadas og medarbeidere at interleukin-1r-antagonistgenet og eksponering for røyk prenatalt var assosiert med barneastma, mens genet ikke var assosiert med astma når man ikke stratifiserte for prenatal tobakkseksponering (68). Enzymet glutation-s-transferase (GST) er antatt å være involvert i detoksifisering av tobakkseksponering. Gilliland og medarbeidere beskrev i 2002 at når barn manglet GSTM1-allelet av SGTisoformene M1 and T1 og ble eksponert in utero for tobakkseksponering, hadde de økt forekomst av tidlig debuterende astma, astma med aktive symptomer ved ti års alder, persisterende astma og «wheezing» som trengte behandling og innleggelse på intensivavdelingen flere ganger samme året. Blant barn med GSTM1 (+) genotype, var in uteroeksponeringen ikke assosiert med astma eller wheeze (69). Denne gen-miljøinteraksjonen er bekreftet av Kabesch et al med hensyn til astma og både in utero og aktuell eksponering for tobakksrøyk(70, 71). Meyers og medarbeidere fant i en genom-vid koplingsstudie med 200 familier bevis for kopling mellom kromosomene 3p og 5q og astma og BHR i barn som hadde vært eksponert for passiv røyking, men ikke i familier uten tobakkseksponering. Innenfor hele gruppen var de ikke forskjell på astma og BHR når man ikke tok hensyn til genetisk variabilitet (72). Også for polymorfismer for betareseptorgenet er en gen-miljø-interaksjon blitt rapportert. Wang og medarbeidere fant at sammenliknet med aldri-røykende Gly-16- homozygoter, hadde daglig røykende Arg-16-homozygoter signifikant økt astmarisiko med et klart dose-respons-forhold til antall røykte sigaretter (73). 56 allergi i prakxsis 4/2007

7 Hvordan kan eksponering for tobakksrøyk reduseres? I august 2000 viste Jarvis og medarbeidere at antallet barn i England som ikke lenger var eksponert for tobakksrøyk, ble nesten doblet mellom 1988 og 1999, bedømt ved kotininmålinger i spyttkjertelsekret (74). I en intervensjonsstudie i USA ble en signifikant endring i eksponeringer for tobakksrøyk funnet blant barn av mødre som deltok i 1 7 rådgivningsgrupper for å stimulere til endret holdning i hjemmet mot røyking etter barnets fødsel. Etter 12 måneder var den rapporterte eksponeringen for tobakksrøyk i intervensjonsgruppen bare 47% av kontrollgruppen, med en tendens til redusert urin- kotininnivåer, mens kotininnivåene i kontrollgruppen økte fra 9.4 to 17.5 ng/ml (75). En nordisk tverrsnittsundersøkelse blant foreldre av tre år gamle barn fra et tilfeldig utvalg av 5500 familier i Norge, Sverige, Danmark, Island og Finland rapporterte at oppmerksomheten om helserisikoen i forhold til tobakksrøyk eksponering var signifikant relatert til ingen eksponering for tobakksrøyk både i og utenfor hjemmet (9). Disse to studiene forteller at det nytter å utdanne foreldre om helserisikoene forbundet med tobakksrøyk og at man kan oppnå å redusere barnas eksponering mot tobakksrøyk. Økt innsats bør settes inn i opplysningsarbeid og utdanning av foreldre og fremtidige foreldre i forhold til etablerte helserisikoer for barn som utsettes for passiv røyking. Storstilte antirøykekampanjer fokusert på skolebarn og tenåringer har ikke alltid resultert i redusert røyking (76, 77). Men det kontinuerlige trykket fra regjeringer, regionale og globale politiske- og helseorganisasjoner bør fortsette. Dette kan gjøres på forskjellige måter, samtidig med fortsatt forskning for å evaluere ikke bare helseeffekter, men også effekten av kampanjen. Nordiske studier viser at foreldreopplæring og økt oppmerksomhet om helserisiko ved passiv røyking bidro til å redusere barnas eksponering for tobakksrøyk både i og utenfor hjemmet. foto: arne strømme/samfoto Oppsummering Det foreligger en meget overbevisende bevisbyrde for at eksponering til røyking via foreldre har opplagte uheldige effekter på barnas luftveishelse. Den røykende gravide mor føder barn med redusert lungefunksjon påvist ved flere måleteknikker, og det har blitt vist at fosteret av den røykende moren eksponeres for høye nivåer av tobakksprodukter. Også senere i barndommen har barn av røykende mødre redusert lungefunksjonsvekst. Det er videre bevis for at gjentatte obstruktive luftveislidelser og astma er mer hyppig i barndommen og særlig i tidlig barndom hos barn som eksponeres for tobakksprodukter. Selv om økte nivåer av inflammasjonsmarkører har blitt rapportert blant barn eksponert for tobakksrøyk, i noen tilfelle økt forekomst av allergier, så er det totalt relativt begrenset evidens for mulig sammenheng mellom tobakkseksponering og utvikling av allergi hos barn. De patogenetiske mekanismer hvorved tobakkseksponering kan ha sin effekt på små barn, er ikke klare, men undersøkelser har pekt på en mulig effekt av nikotin og nikotinprodukter på pulmonale neuroendokrine celler og nikotinreseptorer i lungene, i særdeleshet nikotin-acetyl-reseptorer og særlig i den utviklende lunge. Det er uklart om dette tidlige angrep på barnas lungehelse kan følges opp til voksen alder og ha betydning for fremtidig lungehelse i fravær av fremtidig eksponering. Det er viktig gjennom forskning å fastslå når tobakkseksponering gjør mest skade på den følsomme unge lunge, hvilke mekanismer som bidrar til lungeskader og hvordan forebygge disse unødvendige skadene på barnas luftveier og lunger. Referanser 1. Wang X, Tager IB, Van Vunakis H, Speizer FE, Hanrahan JP. Maternal smoking during pregnancy, urine cotinine concentrations, and birth outcomes. A prospective cohort study. Int J Epidemiol 1997 Oct; 26(5): Peto R, Lopez AD, Boreham J, Thun M, Heath C. Mortality from tobacco in developed countries: indirect estimation from national vital statistics. Lancet 1992; 339: Hanrahan JP, Tager IB, Segal MR, Tosteson TD, Castile RG, Van Vunakis H, et al. The effect of maternal smoking during pregnancy on early infant lung function. Am Rev Respir Dis 1992 May; 145(5): Lødrup Carlsen KC, Jaakkola JJ, Nafstad P, Carlsen KH. In-utero exposure to cigarette smoking influences lung function at birth. Eur Respir J 1997 Aug;10: Vardavas CI, Athanasopoulos D, Balomenaki E, Niaounaki D, Linardakis MK, Kafatos AG. Smoking habits of Greek preschool children s parents. BMC Public Health 2007;7: Warren CW, Riley L, Asma S, Eriksen MP, Green L, Blanton C, et al. Tobacco use by youth: a surveillance r eport from the Global Youth Tobacco Survey project. Bull World Health Organ 2000; 78(7): Hayde M, Bernaschek G, Stevenson DK, Knight GJ, Haddow JE, Widness JA. Antepartum fetal and maternal carboxyhemoglobin and cotinine levels among cigarette smokers. Acta Paediatr 1999 Mar; 88(3): Wakefield M, Banham D, Martin J, Ruffin RE, McCaul K, Badcock N. Restrictions on smoking at home and urinary cotinine levels among children with asthma. Am J Prev Med 2000; 19(3): Helgason AR, Lund KE. Environmental tobacco smoke exposure of young children attitudes and health-risk awareness in the Nordic countries. Nicotine Tob Res 2001; 3(4): Colley JR, Holland WW, Corkhill RT. Influence of passive smoking and parental phlegm on pneumonia and bronchitis in early childhood. Lancet 1974 Nov 2; 2(7888): Leeder SR, Corkhill R, Irwig LM, Holland WW, Colley JR. Influence of family factors on the incidence of lower respiratory illness during the first year of life. Br J Prev Soc Med 1976 Dec;3 0(4): Gergen PJ, Fowler JA, Maurer KR, Davis WW, Overpeck MD. The burden of environmental tobacco smoke exposure on the respiratory health of children 2 months through 5 years of age in the United States: Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988 to Pediatrics 1998 Feb;101(2):E Li JS, Peat JK, Xuan W, Berry G. Meta-analysis on the association between environmental tobacco smoke (ETS) exposure and the prevalence of lower respiratory tract infection in early childhood. Pediatr Pulmonol 1999 Jan;27(1): Doyle LW, Ford GW, Olinsky A, Knoches AM, Callanan C. Passive smoking and respiratory function in very low birthweight children. Med J Aust 1996; 164(5): Cook DG, Strachan DP. Health effects of passive smoking-10: Summary of effects of parental smoking on the respiratory health of children and implications for research. Thorax 1999 Apr; 54(4): Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking. 1. Parental smoking and lower respiratory illness in infancy and early childhood. Thorax 1997 Oct; 52(10): Cook DG, Strachan DP. Health effects of passive smoking. 3. Parental smoking and prevalence of allergi i prakxsis 4/

8 respiratory symptoms and asthma in school age children. Thorax 1997 Dec; 52(12): Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking. 4. Parental smoking, middle ear disease and adenotonsillectomy in children. Thorax 1998 Jan; 53(1): Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking.5. Parental smoking and allergic sensitisation in children. Thorax 1998 Feb; 53(2): Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking. 6. Parental smoking and childhood asthma: longitudinal and case-control studies. Thorax 1998 Mar; 53(3): Cook DG, Strachan DP, Carey IM. Health effects of passive smoking. 9. Parental smoking and spirometric indices in children. Thorax 1998 Oct; 53(10): Cook DG, Strachan DP, Carey IM. Health effects of passive smoking. Thorax 1999 May; 54(5): Cook DG, Strachan DP. Parental smoking, bronchial reactivity and peak flow variability in children. Thorax 1998 Apr; 53(4): Young S, Arnott J, Le Souëf PN, Landau LI, Le Souef PN. Flow limitation during tidal expiration in symptom-free infants and the subsequent development of asthma. J Pediatr 1994; 124(5 Pt 1): Morgan WJ, Martinez FD. Maternal smoking and infant lung function. Further evidence for an in utero effect. Am J Respir Crit Care Med 1998 Sep; 158(3): Milner AD, Marsh MJ, Ingram DM, Fox GF, Susiva C. Effects of smoking in pregnancy on neonatal lung function. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999 Jan;80(1):F Stick SM, Burton PR, Gurrin L, Sly PD, LeSouef PN. Effects of maternal smoking during pregnancy and a family history of asthma on respiratory function in newborn infants. Lancet 1996 Oct 19; 348(9034): Hoo AF, Henschen M, Dezateux C, Costeloe K, Stocks J. Respiratory function among preterm infants whose mothers smoked during pregnancy. Am J Respir Crit Care Med 1998 Sep;158(3): Cunningham J, Dockery DW, Speizer FE. Maternal smoking during pregnancy as a predictor of lung function in children. Am J Epidemiol 1994; 139: Gilliland FD, Berhane K, McConnell R, Gauderman WJ, Vora H, Rappaport EB, et al. Maternal smoking during pregnancy, environmental tobacco smoke exposure and childhood lung function. Thorax 2000 Apr; 55(4): Li YF, Gilliland FD, Berhane K, McConnell R, Gauderman WJ, Rappaport EB, et al. Effects of in utero and environmental tobacco smoke exposure on lung function in boys and girls with and without asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000 Dec; 162(6): Cunningham J, Dockery DW, Gold DR, Speizer FE. Racial differences in the association between maternal smoking during pregnancy and lung function in children. Am J Respir Crit Care Med 1995 Aug;152(2): Murray AB, Morrison BJ. Passive smoking by asthmatics: its greater effect on boys than on girls and on older than on younger children. Pediatrics 1989 Sep; 84(3): Lebowitz MD, Sherrill D, Holberg CJ. Effects of passive smoking on lung growth in children. Pediatr Pulmonol 1992 Jan;12(1): Bek K, Tomac N, Delibas A, Tuna F, Tezic HT, Sungur M. The effect of passive smoking on pulmonary function during childhood. Postgrad Med J 1999 Jun; 75(884): Venners SA, Wang X, Chen C, Wang B, Ni J, Jin Y, et al. Exposure-response relationship between paternal smoking and children s pulmonary function. Am J Respir Crit Care Med 2001 Sep 15; 164(6): Sherrill DL, Martinez FD, Lebowitz MD, Holdaway MD, Flannery EM, Herbison GP, et al. Longitudinal effects of passive smoking on pulmonary function in New Zealand children. Am Rev Respir Dis 1992 May;145(5): O Connor GT, Sparrow D, Demolles D, Dockery D, Raizenne M, Fay M, et al. Maximal and partial expiratory flow rates in a population sample of 10 to 11 yr-old schoolchildren. Effect of volume history and relation to asthma and maternal smoking. Am J Respir Crit Care Med 2000 Aug;162(2 Pt 1): Tager IB, Ngo L, Hanrahan JP. Maternal smoking during pregnancy. Effects on lung function during the first 18 months of life. Am J Respir Crit Care Med 1995 Sep; 152(3): Goldstein AB, Castile RG, Davis SD, Filbrun DA, Flucke RL, McCoy KS, et al. Bronchodilator responsiveness in normal infants and young children. Am J Respir Crit Care Med 2001 Aug 1; 164(3): Ehrlich R, Jordaan E, Du TD, Potter P, Volmink J, Zwarenstein M, et al. Household smoking and bronchial hyperresponsiveness in children with asthma. J Asthma 2001 May; 38(3): Dubus JC, Oddoze C, Badier M, Guillot C, Bruguerolle B. Possible interaction between exposure to environmental tobacco smoke and therapy in children with asthma. Clin Sci (Lond) 1998 Aug; 95(2): Adler A, Ngo L, Tager IB. Association of tobacco smoke exposure and respiratory syncitial virus infection with airways reactivity in early childhood. Pediatr Pulmonol 2001 Dec; 32(6): Kuehr J, Frischer T, Karmaus W, Meinert R, Pracht T, Lehnert W. Cotinine excretion as a predictor of peak flow variability. Am J Respir Crit Care Med 1998 Jul; 158(1): Agudo A, Bardagi S, Romero PV, Gonzalez CA. Exercise-induced airways narrowing and exposure to environmental tobacco smoke in schoolchildren. Am J Epidemiol 1994 Sep 1; 140(5): Joad JP, Bric JM, Peake JL, Pinkerton KE. Perinatal exposure to aged and diluted sidestream cigarette smoke produces airway hyperresponsiveness in older rats. Toxicol Appl Pharmacol 1999 Mar 15; 155(3): Health effects of exposure to environmental tobacco smoke. California Environmental Protection Agency. Tob Control 1997; 6(4): Mannino DM, Siegel M, Husten C, Rose D, Etzel R. Environmental tobacco smoke exposure and health effects in children: results from the 1991 National Health Interview Survey. Tob Control 1996; 5(1): Silverman M. Out of the mouths of babes and sucklings: lessons from early childhood asthma. Thorax 1993 Dec; 48(12): Larsson ML, Frisk M, Hallstrom J, Kiviloog J, Lundback B. Environmental tobacco smoke exposure during childhood is associated with increased prevalence of asthma in adults. Chest 2001 Sep; 120(3): Anderson HR, Cook DG. Passive smoking and sudden infant death syndrome: review of the epidemiological evidence. Thorax 1997 Nov; 52(11): Elliot J, Vullermin P, Carroll N, James A, Robinson P. Increased airway smooth muscle in sudden infant death syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1999 Jul; 160(1): Elliot J, Vullermin P, Robinson P. Maternal cigarette smoking is associated with increased inner airway wall thickness in children who die from sudden infant death syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1998 Sep; 158(3): Kulig M, Luck W, Lau S, Niggemann B, Bergmann R, Klettke U, et al. Effect of pre- and postnatal tobacco smoke exposure on specific sensitization to food and inhalant allergens during the first 3 years of life. Multicenter Allergy Study Group, Germany. Allergy 1999 Mar; 54(3): Hjern A, Hedberg A, Haglund B, Rosen M. Does tobacco smoke prevent atopic disorders? A study of two generations of Swedish residents. Clin Exp Allergy 2001 Jun; 31(6): Janson C, Chinn S, Jarvis D, Zock JP, Toren K, Burney P. Effect of passive smoking on respiratory symptoms, bronchial responsiveness, lung function, and total serum IgE in the European Community Respiratory Health Survey: a cross-sectional study. Lancet 2001 Dec 22; 358(9299): Vinke JG, KleinJan A, Severijnen LW, Fokkens WJ. Passive smoking causes an allergic cell infiltrate in the nasal mucosa of non-atopic children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1999 Dec 5; 51(2): Jensen EJ, Pedersen B, Schmidt E, Venge P, Dahl R. Serum eosinophilic cationic protein and lactoferrin related to smoking history and lung function. Eur Respir J 1994; 7(5): Lødrup Carlsen KC, Halvorsen R, Carlsen KH. Serum inflammatory markers and effects of age and tobacco smoke exposure in young non-asthmatic children. Acta Paediatr 98 A.D. May; 87(5): Lodrup Carlsen KC, Lovik M, Granum B, Mowinckel P, Carlsen KH. Soluble CD14 at 2 yr of age: genderrelated effects of tobacco smoke exposure, recurrent infections and atopic diseases 1. Pediatr Allergy Immunol 2006 Jun; 17(4): Le Souef PN. Pediatric origins of adult lung diseases. 4. Tobacco related lung diseases begin in childhood. Thorax 2000 Dec; 55(12): Collins MH, Moessinger AC, Kleinerman J, Bassi J, Rosso P, Collins AM, et al. Fetal lung hypoplasia associated with maternal smoking: a morphometric analysis. Pediatr Res 1985 Apr; 19(4): Schuller HM, Jull BA, Sheppard BJ, Plummer HK. Interaction of tobacco-specific toxicants with the neuronal alpha(7) nicotinic acetylcholine receptor and its associated mitogenic signal transduction pathway: potential role in lung carcinogenesis and pediatric lung disorders. Eur J Pharmacol 2000 Mar 30; 393(1 3): Plummer HK, III, Sheppard BJ, Schuller HM. Interaction of tobacco-specific toxicants with nicotinic cholinergic regulation of fetal pulmonary neuroendocrine cells: implications for pediatric lung disease. Exp Lung Res 2000 Mar; 26(2): Sekhon HS, Keller JA, Proskocil BJ, Martin EL, Spindel ER. Maternal nicotine exposure upregulates collagen gene expression in fetal monkey lung. Association with alpha7 nicotinic acetylcholine receptors. Am J Respir Cell Mol Biol 2002 Jan; 26(1): Pierce RA, Nguyen NM. Prenatal nicotine exposure and abnormal lung function. Am J Respir Cell Mol Biol 2002 Jan; 26(1): Colilla S, Nicolae D, Pluzhnikov A, Blumenthal MN, Beaty TH, Bleecker ER, et al. Evidence for geneenvironment interactions in a linkage study of asthma and smoking exposure. J Allergy Clin Immunol 2003 Apr; 111(4): Ramadas RA, Sadeghnejad A, Karmaus W, Arshad SH, Matthews S, Huebner M, et al. Interleukin-1R antagonist gene and pre-natal smoke exposure are associated with childhood asthma. Eur Respir J 2007 Mar; 29(3): Gilliland FD, Li YF, Dubeau L, Berhane K, Avol E, McConnell R, et al. Effects of glutathione S-transferase M1, maternal smoking during pregnancy, and environmental tobacco smoke on asthma and wheezing in children. Am J Respir Crit Care Med 2002 Aug 15; 166(4): Lodrup Carlsen KC, Lovik M, Granum B, Mowinckel P, Carlsen KH. Soluble CD14 at 2 yr of age: gender-related effects of tobacco smoke exposure, recurrent infections and atopic diseases 1. Pediatr Allergy Immunol 2006 Jun; 17(4): Kabesch M, Hoefler C, Carr D, Leupold W, Weiland SK, von ME. Glutathione S transferase deficiency and passive smoking increase childhood asthma. Thorax 2004 Jul; 59(7): Meyers DA, Postma DS, Stine OC, Koppelman GH, Ampleford EJ, Jongepier H, et al. Genome screen for asthma and bronchial hyperresponsiveness: interactions with passive smoke exposure. J Allergy Clin Immunol 2005 Jun; 115(6): Wang Z, Chen C, Niu T, Wu D, Yang J, Wang B, et al. Association of asthma with beta(2)-adrenergic receptor gene polymorphism and cigarette smoking. Am J Respir Crit Care Med 2001 May; 163(6): Jarvis MJ, Goddard E, Higgins V, Feyerabend C, Bryant A, Cook DG. Children s exposure to passive smoking in England since the 1980s: cotinine evidence from population surveys. BMJ 2000 Aug 5; 321(7257): Hovell MF, Zakarian JM, Matt GE, Hofstetter CR, Bernert JT, Pirkle J. Effect of counselling mothers on their children s exposure to environmental tobacco smoke: randomised controlled trial. BMJ 2000 Aug 5; 321(7257): Borjanovic SZ, Jerinic M, Igic R. Twenty five years of antismoking movement started by medical students: some further goals 1. J BUON 2007 Apr; 12(2): Schulze A, Mons U, Edler L, Potschke-Langer M. Lack of sustainable prevention effect of the «Smoke-Free C lass Competition» on German pupils 17. Prev Med 2006 Jan; 42(1): allergi i prakxsis 4/2007