PREPARATOMTALE. Rosa tabletter (aktive tabletter): Hver filmdrasjerte tablett inneholder 100 mikrogram levonorgestrel og 20 mikrogram etinyløstradiol.

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Mirabella 100 mikrgram/20 mikrgram, filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Rsa tabletter (aktive tabletter): Hver filmdrasjerte tablett innehlder 100 mikrgram levnrgestrel g 20 mikrgram etinyløstradil. Hjelpestff(er) med kjent effekt: Hver tablett innehlder 89,38 mg vannfri laktse. Filmdrasjeringen innehlder allurarød AC (E129) g syalecitin. Hvite tabletter (placebtabletter): Tablettene innehlder ingen virkestffer. Hjelpestff(er) med kjent effekt: Hver tablett innehlder 89,5 mg vannfri laktse. Fr fullstendig liste ver hjelpestffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Den aktive tabletten er rsa g avrundet, med en diameter på mtrent 5,7 mm. Placebtabletten er hvit g avrundet, med en diameter på mtrent 5,7 mm. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjner Perral prevensjn. Beslutningen m å freskrive Mirabella, bør ta i betraktning den enkelte kvinnes nåværende risikfaktrer. Dette gjelder særlig risikfaktrer fr venøs trmbemblisme (VTE), samt hvrdan risiken fr VTE ved bruk av Mirabella er sammenlignet med andre kmbinerte hrmnelle prevensjnsmidler (se pkt. 4.3 g 4.4). 4.2 Dsering g administrasjnsmåte Administrasjnsmåte: perral bruk Hvrdan Mirabella tabletter brukes Tablettene må tas hver dag på mtrent samme tid, m nødvendig med litt væske, i den rekkefølgen sm er vist på blisterbrettet. Tablettene skal tas kntinuerlig. 1 tablett tas daglig i 28 etterfølgende 1

2 dager. Hvert påfølgende brett påbegynnes dagen etter siste tablett fra frrige brett. En brtfallsblødning starter vanligvis på dag 2-3 etter at placebtablettene er påbegynt, g stanser kanskje ikke før neste brett er påbegynt. Start av behandling med Mirabella Ingen tidligere bruk av hrmnell prevensjn (i den siste måneden) Første tablett tas på dag 1 i kvinnens naturlige syklus (dvs. første dag av menstruasjnsblødningen). Det er mulig å starte på dag 2 5, men det anbefales da å bruke tilleggsprevensjn de første 7 dagene av den første syklusen. Bytte fra hrmnell prevensjn av kmbinasjnstypen (kmbinasjns-p-pille, vaginalring, eller transdermalt plaster) Kvinnen bør helst starte med Mirabella dagen etter at hun tk siste aktive tablett (den siste tabletten sm innehldt virkestffer) av sin frrige kmbinasjns-p-pille, g senest dagen etter den vanlige tablettfrie periden (eller periden med placebtabletter) med sin frrige kmbinasjns-ppille. Dersm kvinnen har brukt vaginalring eller transdermalt plaster, bør hun helst starte med Mirabella den dagen ringen/plasteret fjernes, g senest den dagen neste ring/plaster skulle blitt tatt i bruk. Bytte fra et prevensjnsmiddel sm kun innehlder gestagen (minipille, injeksjn, implantat) eller fra hrmnspiral med gestagen (IUS) Kvinnen kan bytte til Mirabella hvilken sm helst dag fra minipillen (fra implantat eller spiral på den dagen den fjernes, fra injeksjn på den dagen neste injeksjn skulle blitt satt), men i alle disse tilfellene må hun rådes til å bruke tilleggsprevensjn de første 7 dagene hun tar tablettene. Etter abrt i 1. trimester Kvinnen kan starte umiddelbart. Hun trenger i så fall ikke bruke tilleggsprevensjns. Etter fødsel eller abrt i 2. trimester Se pkt. 4.6 fr bruk hs kvinner sm ammer. Kvinnen bør rådes til å starte mellm dag 21 g 28 etter fødsel eller abrt i 2. trimester. Hvis hun starter senere, bør hun rådes til å bruke tilleggsprevensjn de første 7 dagene. Dersm samleie allerede har funnet sted, skal graviditet utelukkes før hun faktisk starter med kmbinasjns-p-pille, eller hun må vente på sin første menstruasjnsblødning. Håndtering av glemte tabletter De siste 7 tablettene på brettet er placebtabletter. Det har derfr ingen betydning fr effekten av Mirabella m man glemmer å ta en av disse tablettene. Glemte tabletter bør imidlertid kastes fr å unngå at fasen med placebtabletter utilsiktet blir frlenget. Følgende råd gjelder kun glemte aktive tabletter (de første 21 tablettene på brettet): Dersm det er mindre enn 12 timer siden kvinnen skulle tatt tabletten, er ikke beskyttelsen mt graviditet redusert. Hun bør derfr ta tabletten så snart hun husker det, g deretter ta neste tablett til vanlig tid. Dersm det er mer enn 12 timer siden kvinnen skulle tatt tabletten, kan beskyttelsen mt graviditet 2

3 være redusert. Håndteringen av glemte tabletter kan styres av følgende t grunnregler: 1. Bruken av aktive tabletter må aldri avbrytes i mer enn 7 dager. 2. Adekvat suppresjn av hypthalamus-hypfyse-varie-aksen krever 7 dager med uavbrutt tablettinntak. Derfr kan følgende råd gis i daglig praksis: Uke 1 Kvinnen bør ta den siste glemte tabletten så snart hun husker det, selv m det betyr at hun må ta 2 tabletter samtidig. Hun skal deretter frtsette å ta tablettene til vanlig tid. I tillegg, bør tilleggsprevensjn (f.eks. kndm) brukes de neste 7 dagene. Dersm samleie har funnet sted i løpet av de fregående 7 dagene, bør muligheten fr graviditet vurderes. J flere tabletter sm er glemt g j nærmere det er fasen med placebtabletter, dest høyere er risiken fr graviditet. Uke 2 Kvinnen bør ta den siste glemte tabletten så snart hun husker det, selv m det betyr at hun må ta 2 tabletter samtidig. Hun skal deretter frtsette å ta tablettene til vanlig tid. Frutsatt at kvinnen har tatt tablettene slik hun skal i de 7 dagene før den første glemte tabletten, er det ikke nødvendig å bruke tilleggsprevensjn. Har hun imidlertid glemt mer enn 1 tablett, bør kvinnen rådes til å bruke tilleggsprevensjn i 7 dager. Uke 3 Risiken fr redusert beskyttelse er verhengende på grunn av den kmmende 7-dagersperiden med placebtabletter. Ved å justere systemet fr inntak av tabletter, kan den reduserte beskyttelsen likevel frebygges. Hvis hun følger ett av følgende t alternativer, er det derfr ikke behv fr å bruke tilleggsprevensjn, frutsatt at kvinnen i de 7 dagene før den første glemte tabletten har tatt alle tablettene slik hun skal. Hvis dette ikke er tilfellet, skal hun følge det første av disse t alternativene g bruke tilleggsprevensjn gså de neste 7 dagene. 1. Kvinnen bør ta den siste glemte tabletten så snart hun husker det, selv m det betyr at hun må ta 2 tabletter samtidig. Hun frtsetter så med å ta tabletter til vanlig tidspunkt inntil de aktive tablettene er ppbrukt. De 7 placebtablettene fra siste rad må kastes. Neste blisterbrett må påbegynnes med en gang. Kvinnen vil sannsynligvis ikke få en brtfallsblødning før etter at alle aktive tabletter på det andre brettet er ppbrukt, men hun kan ppleve sprblødning eller gjennmbruddsblødning på dager hun tar tabletter. 2. Kvinnen kan gså rådes til ikke å ta flere aktive tabletter fra det blisterbrettet sm er i bruk. Hun skal deretter ta placebtablettene fra siste rad i 7 dager, inkludert de dagene hun glemte tabletten, g så frtsette med neste blisterbrett. Dersm kvinnen har glemt å ta tabletter g deretter ikke får nen brtfallsblødning i fasen med placebtabletter, skal muligheten fr graviditet vurderes. Råd ved gastrintestinale frstyrrelser Ved ppkast eller kraftig diaré, kan absrpsjnen av virkestffene være ufullstendig g tilleggsprevensjn bør vurderes. 3

4 Ved ppkast eller kraftig diaré innen 3-4 timer etter inntak av en aktiv tablett, bør en ny tablett (erstatningstablett) tas så snart sm mulig. Den nye tabletten bør m mulig tas innen 12 timer etter det tidspunktet når hun vanligvis tar tablettene. Dersm det går mer enn 12 timer, gjelder rådet m glemte tabletter sm beskrevet i pkt. 4.2 «Håndtering av glemte tabletter». Dersm kvinnen ikke ønsker å endre sitt vanlige system, må hun ta den/de ekstra tabletten(e) fra et annet blisterbrett. Hvrdan endre startdagen fr en menstruasjnen eller utsette menstruasjnen Fr å utsette menstruasjnen kan kvinnen frtsette med et nytt blisterbrett med Mirabella, uten å ta placebtablettene på det frrige brettet. Brtfallsblødningen kan utsettes så lenge hun ønsker, inntil de aktive tablettene på det andre brettet er ppbrukt. I løpet av denne periden kan kvinnen ppleve gjennmbruddsblødninger eller sprblødninger. Vanlig bruk av Mirabella gjenpptas etter fasen med placebtabletter. Hvis kvinnen ønsker å endre startdagen fr brtfallsblødning til en annen ukedag, kan hun rådes til å krte ned den neste fasen med placebtabletter med så mange dager hun ønsker. J krtere intervall, dest større risik fr at hun ikke vil få en brtfallsblødning. Hun kan imidlertid ppleve gjennmbruddsblødning g sprblødning i løpet av det neste brettet (akkurat sm når hun utsetter menstruasjnen). 4.3 Kntraindikasjner Kmbinasjn-p-piller skal ikke brukes hvis nen av følgende tilstander eller risikfaktrer er til stede. Dersm nen av tilstandene ppstår fr første gang ved bruk av kmbinasjns-p-piller, skal legemidlet sepneres umiddelbart. Nåværende venøs trmbemblisme eller risik fr venøs trmbemblisme - Venøs trmbemblisme har VTE (bruker antikagulanter) eller har tidligere hatt VTE (f.eks. dyp venetrmbse [DVT] eller lungeembli [PE]) - Kjent arvelig eller ervervet anlegg fr venøs trmbemblisme, sm fr eksempel APCresistens, (inkludert Faktr V Leiden), antitrmbin-iii-mangel, prtein C-mangel, prtein S- mangel - Større kirurgisk inngrep med langvarig immbilisering (se pkt. 4.4) - Høy risik fr venøs trmbemblisme på grunn av flere risikfaktrer (se pkt. 4.4) Nåværende arteriell trmbemblisme (ATE) eller risik fr arteriell trmbemblisme - Arteriell trmbemblisme har ATE eller har tidligere hatt ATE (f.eks. mykardinfarkt) eller en prdrmal tilstand (f.eks. angina pectris) - Cerebrvaskulær sykdm slag, har tidligere hatt slag eller prdrmal tilstand (f.eks. transient iskemisk anfall, TIA) - Kjent arvelig eller ervervet anlegg fr arteriell trmbemblisme, sm fr eksempel hyperhmcysteinemi g antifsflipid-antistffer (antikardilipin-antistffer, lupus antikagulant). 4

5 - Tidligere migrene med fkale nevrlgiske symptmer i anamnesen. - Høy risik fr arteriell trmbemblisme på grunn av flere risikfaktrer (se pkt. 4.4), eller én alvrlig risikfaktr sm fr eksempel: diabetes mellitus med vaskulære symptmer alvrlig hypertensjn alvrlig dyslipprteinemi Pankreatitt eller tidligere pankreatitt i anamnesen hvis det er asssiert med alvrlig hypertriglyseridemi Nåværende eller tidligere alvrlig leversykdm i anamnesen så lenge leverfunksjnsverdier ikke er nrmalisert Nåværende eller tidligere leversvulster (gdartede eller ndartede) i anamnesen Kjente eller mistenkte maligniteter sm påvirkes av kjønnshrmner (f.eks. i genitalia eller brystene) Udiagnstisert vaginalblødning Tidligere migrene med fkale nevrlgiske symptmer i anamnesen Overfølsmhet verfr virkestffet eller verfr nen av hjelpestffene listet pp i pkt. 6.1 Samtidig bruk av Mirabella g legemidler sm innehlder mbitasvir/paritaprevir/ritnavir g dasabuvir er kntraindisert (se pkt. 4.4 g pkt. 4.5). 4.4 Advarsler g frsiktighetsregler Advarsler Hvis nen av tilstandene eller risikfaktrene nevnt ver er til stede, bør man snakke med kvinnen m hvrvidt bruk av Mirabella er hensiktsmessig. Ved første frekmst eller frverring av nen av disse tilstandene eller risikfaktrene, bør kvinnen rådes til å ta kntakt med lege fr å avgjøre hvrvidt bruken av Mirabella bør avbrytes. Sirkulasjnsfrstyrrelser Dersm det freligger en alvrlig risikfaktr eller flere risikfaktrer fr henhldsvis venøs eller arteriell sykdm, kan dette gså være en kntraindikasjn. Muligheten fr behandling med antikagulanter skal gså tas i betraktning. Kvinner sm bruker kmbinasjns-p-piller, bør spesifikt rådes til å kntakte legen sin ved eventuelle symptmer på trmbse. Ved mistenkt eller bekreftet trmbse bør bruk av kmbinasjns-p-piller avbrytes. Adekvat alternativ prevensjn bør startes på grunn av teratgenisitet knyttet til behandling med antikagulanter (kumariner). Den økte risiken fr trmbemblisme i barseltiden må tas i betraktning (se pkt. 4.6 Fertilitet, graviditet g amming). 5

6 Risik fr venøs trmbemblisme (VTE) Bruk av kmbinert hrmnell prevensjn øker risiken fr venøs trmbemblisme, sammenlignet med å ikke bruke slik prevensjn. Legemidler sm innehlder levnrgestrel, nrgestimat eller nretistern er asssiert med den laveste risiken fr VTE. Avgjørelsen m å bruke Mirabella skal bare tas etter samtale med kvinnen fr å sikre at hun er innfrstått med risiken fr VTE ved bruk av Mirabella, vet hvrdan hennes nåværende risikfaktrer påvirker denne risiken g at hun frstår at risiken fr VTE er høyest det aller første året. Det finnes gså ne evidens fr at risiken øker hvis hun starter på CHC igjen etter en pause på 4 uker eller mer. Blant kvinner sm ikke bruker kmbinerte hrmnelle prevensjnsmidler g ikke er gravide, kmmer mlag 2 av til å utvikle VTE i løpet av en peride på ett år. Risiken kan imidlertid være mye høyere hs den enkelte kvinne, avhengig av underliggende risikfaktrer (se under). Det anslås at av kvinner sm bruker kmbinerte hrmnelle prevensjnsmidler sm innehlder Levnrgestrel, vil mlag 6 1 utvikle VTE i løpet av et år. Dette antallet VTEer per år, er lavere enn det sm frventes blant kvinner ved graviditet eller etter fødsel. VTE er fatalt i 1 2 % av tilfellene. Antall tilfeller av VTE per kvinner på ett år I svært sjeldne tilfeller er det rapprtert m trmbse i andre bldkar (f.eks. vener g arterier i lever, mesenteriet, nyrer eller retina) hs brukere av kmbinerte hrmnelle prevensjnsmidler (CHC). 1 Middelverdi fr 5 7 av kvinner per år, basert på en relativ risik fr kmbinasjns-p-piller sm innehlder levnrgestrel versus ikke bruk på mtrent 2,3 til 3,6. 6

7 Risikfaktrer fr VTE Risiken fr venøse trmbembliske kmplikasjner hs kvinner sm bruker kmbinerte hrmnelle prevensjnsmidler kan øke betraktelig hs de sm har ytterligere risikfaktrer, spesielt hvis det er flere risikfaktrer (se tabell). Mirabella er kntraindisert dersm kvinnen har flere risikfaktrer sm gir høy risik fr venøs trmbse (se pkt. 4.3). Hvis en kvinne har mer enn én risikfaktr, er det mulig at risikøkningen er større enn summen av de enkelte faktrene. I slike tilfeller bør kvinnens ttale risik fr VTE tas i betraktning. Dersm nytte-risikbalansen anses å være negativ, skal ikke kmbinerte hrmnelle prevensjnsmidler freskrives (se pkt. 4.3). Risikfaktrer fr VTE Risikfaktrer Fedme (krppsmasseindeks (BMI) ver 30 kg/m²) Langvarig immbilisering, mfattende kirurgi, all kirurgi sm mfatter bein eller bekken, nevrkirurgi eller større traumer Kmmentar Risiken øker betydelig med økende BMI. Det er spesielt viktig å ta hensyn til dette dersm andre risikfaktrer gså er til stede. I slike situasjner anbefales det å sepnere bruken av plaster/p-piller/vaginalring (i minst 4 uker før eventuell planlagt kirurgi) g ikke gjenppta bruken før 2 uker etter fullstendig rembilisering. Andre prevensjnsmetder bør brukes fr å unngå utilsiktet graviditet. Antitrmbtisk behandling skal vurderes dersm Mirabella ikke er sepnert på frhånd. Merk: midlertidig immbilisering, inkludert flyreise >4 timer kan gså være en risikfaktr fr VTE, spesielt hs kvinner med andre risikfaktrer Psitiv familiehistrie (venøs trmbemblisme hs søsken eller freldre, spesielt i relativt ung alder, f.eks. før 50 års alder) Andre medisinske tilstander frbundet med venøs trmbemblisme Økende alder Dersm arvelig predispsisjn mistenkes, bør kvinnen henvises til en spesialist fr rådgivning før det besluttes m hun kan starte med å bruke kmbinert hrmnell prevensjn Kreft, systemisk lupus erythematsus, hemlytisk-uremisk syndrm, krnisk inflammatrisk tarmsykdm (Crhns sykdm eller ulcerøs klitt) g sigdcellesykdm Spesielt ver 35 år Det er ikke enighet m rllen sm åreknuter g verfladisk trmbflebitt kan ha fr ppstart eller frverring av venøs trmbse. 7

8 Den økte risiken fr trmbemblisme ved graviditet, g spesielt de første 6 ukene av barseltiden, bør tas i betraktning (fr infrmasjn m «Graviditet g amming» se pkt. 4.6). Symptmer på VTE (dyp venetrmbse g lungeembli) Ved frekmst av symptmer, skal kvinner rådes til å ppsøke akutt medisinsk hjelp g infrmere helsepersnell m at hun bruker kmbinert hrmnell prevensjn. Symptmer på dyp venetrmbse (DVT) kan mfatte: - unilateral hevelse i beinet g/eller ften eller langs en vene i beinet smerter eller ømhet i beinet, sm i nen tilfeller, kan merkes når du står eller går - økt varmefølelse i det aktuelle beinet, rød eller misfarget hud på beinet Symptmer på lungeembli (PE) kan mfatte: - plutselig g ufrklarlig krtpustethet eller rask pust - plutselig hste sm kan være frbundet med hemptyse - sterke brystsmerte - kraftig ørhet eller svimmelhet - raske eller uregelmessige hjerteslag Nen av disse symptmene (f.eks. krtpustethet g hste) er ikke-spesifikke g kan mistlkes sm vanlige eller mindre alvrlige hendelser (f.eks. luftveisinfeksjner). Andre tegn på vaskulær kklusjn kan mfatte: plutselig smerte, hevelse g lett blå misfarging av en ekstremitet. Dersm kklusjn frekmmer i øyet, kan symptmene strekke seg fra tåkesyn uten smerter til utvikling av synstap. I enkelte tilfeller kan synstap ppstå nesten umiddelbart. Risik fr arteriell trmbemblisme (ATE) Epidemilgiske studier har vist at bruk av kmbinert hrmnell prevensjn kan være frbundet med økt risik fr arteriell trmbemblisme (mykardinfarkt) eller cerebrvaskulære hendelser (f.eks. transient iskemisk anfall, slag). Arterielle trmbembliske hendelser kan være fatale. Risikfaktrer fr ATE Risiken fr arterielle trmbembliske kmplikasjner eller en cerebrvaskulær hendelse hs brukere av kmbinert hrmnell prevensjn øker blant kvinner sm har risikfaktrer (se tabell). Mirabella er kntraindisert dersm kvinnen har én alvrlig eller flere risikfaktrer fr ATE sm gir henne høy risik fr arteriell trmbse (se pkt. 4.3). Dersm kvinnen har mer enn én risikfaktr, er det mulig at den økte risiken er større enn summen av enkeltfaktrene. I slike tilfeller, bør kvinnens 8

9 ttale risik tas i betraktning. Dersm nytte-risikbalansen anses å være negativ, skal ikke kmbinert hrmnell prevensjn freskrives. Risikfaktrer fr ATE Risikfaktrer Økende alder Røyking Kmmentar Spesielt ver 35 år Kvinner bør rådes til ikke å røyke dersm de ønsker å bruke kmbinert hrmnell prevensjn. Kvinner ver 35 år sm frtsetter å røyke, bør ppfrdres sterkt til å bruke andre prevensjnsmetder. Hypertensjn Fedme (krppsmasseindeks (BMI) ver 30 kg/m²) Psitiv familiehistrie (arteriell trmbemblisme hs søsken eller freldre, spesielt i relativt ung alder, f.eks. før 50 års alder) Migrene Andre medisinske tilstander frbundet med uønskede vaskulære hendelser Risiken øker betraktelig med økende BMI. Det er spesielt viktig å ta hensyn til dette fr kvinner med ytterligere risikfaktrer Dersm arvelig predispsisjn mistenkes, bør kvinnen henvises til en spesialist fr rådgivning før det besluttes m hun kan starte med å bruke kmbinert hrmnell prevensjn Økt hyppighet eller alvrlighetsgrad av migrene ved bruk av kmbinerte hrmnelle prevensjnsmidler (sm kan være en frløper fr en cerebrvaskulær hendelse) kan være en grunn til umiddelbar sepnering Diabetes mellitus, hyperhmcysteinemi, hjerteklaffsykdm g atrieflimmer, dyslipprteinemi g systemisk lupus erythematsus. Symptmer på ATE Ved frekmst av symptmer, skal kvinner rådes til å ppsøke akutt medisinsk hjelp g infrmere helsepersnell m at hun bruker kmbinert hrmnell prevensjn. Symptmer på en cerebrvaskulær hendelse kan mfatte: - plutselig nummenhet eller svakhet i ansiktet, armen eller beinet, spesielt på den ene siden av krppen - plutselige prblemer med å gå, svimmelhet, tap av balanse eller krdinasjn 9

10 - plutselig frvirring, prblemer med å snakke eller frstå - plutselige prblemer med å se på ett eller begge øynene - plutselig, kraftig eller vedvarende hdepine uten kjent årsak - tap av bevissthet eller besvimelse med eller uten kramper Frbigående symptmer antyder at hendelsen er et transient iskemisk anfall (TIA). Symptmer på mykardinfarkt (MI) kan mfatte: - smerter, ubehag, følelse av trykk, tyngde, klemming eller tetthet i brystet, armen eller under brystbeinet - ubehag sm stråler ut i ryggen, kjeven, halsen, armen g magen - metthetsfølelse, frdøyelsesprblemer eller kvelningsfrnemmelse - svette, kvalme, ppkast eller svimmelhet - ekstrem svakhet, angst eller krtpustethet - raske eller uregelmessige hjerteslag Tumrer Det er rapprtert m økt risik fr livmrhalskreft ved langtidsbruk av kmbinasjns-p-piller i nen epidemilgiske studier, men det er frtsatt uenighet m i hvilken grad disse funnene kan tilskrives knfunderende effekter av seksualadferd g andre faktrer, sm fr eksempel HPV (humant papillmavirus). En metaanalyse av 54 epidemilgiske studier har vist at det er en lett økt relativ risik (RR = 1,24) fr å bli diagnstisert med brystkreft hs kvinner sm bruker kmbinasjns-p-piller. Denne økte risiken frsvinner gradvis i løpet av 10 år etter avsluttet bruk av kmbinasjns-p-piller. Siden brystkreft frekmmer sjelden hs kvinner under 40 år, er økningen i antall brystkrefttilfeller diagnstisert blant kvinner sm bruker eller nylig har brukt kmbinasjns-p-piller liten i frhld til den ttale risiken fr brystkreft. En kausal sammenheng kan ikke vises ut fra disse studiene. Det bserverte mønsteret fr økt risik kan skyldes at brystkreft diagnstiseres tidligere hs kvinner sm bruker kmbinasjns-p-piller, den bilgiske effekten av prevensjnsmidlet eller en kmbinasjn av begge disse faktrene. Brystkreft sm er diagnstisert hs kvinner sm bruker kmbinasjns-ppiller, virker å være mindre klinisk fremskreden enn brystkreft diagnstisert hs kvinner sm aldri har brukt p-piller. Det er rapprtert m sjeldne tilfeller av gdartet leversvulst, g enda sjeldnere tilfeller av ndartet leversvulst, hs brukere av kmbinasjns-p-piller. I islerte tilfeller har disse tumrene ført til livstruende intraabdminale blødninger. En levertumr må vurderes sm differensialdiagnse hvis sterke smerter i øvre abdmen, frstørrelse av leveren eller tegn på intraabdminal blødning frekmmer hs kvinner sm tar kmbinasjns-p-piller. 10

11 Andre tilstander Kvinner med hypertriglyseridemi eller familiehistrie med dette, kan ha økt risik fr pankreatitt ved bruk av kmbinasjns-p-piller. Selv m det er rapprtert m små økninger i bldtrykket hs mange kvinner sm bruker kmbinasjns-p-piller, er klinisk relevante økninger sjeldne. Kun i disse sjeldne tilfellene er det grunn til å avbryte behandlingen med kmbinasjns-p-piller umiddelbart. Hvis knstant økt bldtrykk eller en klinisk signifikant økning i bldtrykket ikke respnderer adekvat på bldtrykkssenkende behandling hs kvinner med pre-eksisterende hypertensjn, må kmbinasjns-p-piller sepneres. Når det vurderes sm hensiktsmessig, kan p-pillebehandlingen gjenpptas hvis det kan ppnås nrmtensive verdier med antihypertensiv behandling. Det er rapprtert at følgende tilstander kan frekmme eller frverres ved både graviditet g bruk av kmbinasjns-p-piller, men det er ikke bevist at det har sammenheng med bruk av kmbinasjns-ppiller: gulstt g/eller pruritus relatert til klestase, gallestein, prfyri, systemisk lupus erythematsus, hemlytisk-uremisk syndrm, Sydenhams chrea, herpes gestatinis, tsklerse-relatert hørselstap. Hs kvinner med hereditært angiødem, kan eksgene østrgener indusere eller frverre symptmer på angiødem. Akutt eller krnisk frstyrret leverfunksjn kan nødvendiggjøre at bruken av kmbinasjns-p-pillen avbrytes inntil leververdiene er nrmale igjen. Tilbakefall av klestatisk gulstt g/eller klestaserelatert pruritus sm tidligere har frekmmet under graviditet, eller ved tidligere bruk av kjønnshrmner krever at bruken av kmbinasjns-p-piller avbrytes. Til trss fr at kmbinasjns-p-piller kan ha en effekt på perifer insulinresistens g gluksetleranse, finnes det ingen hldepunkter fr å endre behandlingsregime hs diabetikere sm bruker lavdses kmbinasjns-p-piller (sm innehlder < 0,05 mg etinyløstradil). Pasienter med diabetes bør imidlertid bserveres nøye, særlig den første tiden de bruker kmbinasjns-p-piller. Det har vært rapprtert m frverring av endgen depresjn, epilepsi, Crhns sykdm eller ulcerøs klitt i frbindelse med bruk av kmbinasjns-p-piller. Klasma kan av g til frekmme, spesielt hs kvinner sm tidligere har hatt klasma under graviditet (chlasma gravidarum). Kvinner med klasmatendens, bør unngå sllys eller ultrafilett stråling mens de bruker kmbinasjns-p-piller. Tablettene innehlder laktse. Pasienter med sjeldne arvelige prblemer med galaktseintleranse, en spesiell frm fr hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukse- /galaktsemalabsrpsjn bør ikke ta dette legemidlet. Medisinsk undersøkelse/knsultasjn Før igangsetting eller gjenppstart av Mirabella bør en fullstendig sykehistrie (inkludert familiehistrie) innhentes g graviditet må utelukkes. Bldtrykket bør måles g en fysisk undersøkelse bør utføres veiledet av kntraindikasjnene (se pkt. 4.3) g advarslene (se pkt. 4.4). Det er viktig å gjøre kvinnen ppmerksm på infrmasjnen m venøs g arteriell trmbse, inkludert risiken ved bruk av Mirabella sammenlignet med andre kmbinerte hrmnelle prevensjnsmidler, 11

12 symptmene på VTE g ATE, kjente risikfaktrer g tiltak dersm trmbse mistenkes. Kvinnen bør gså ppfrdres til å lese pakningsvedlegget nøye g følge rådene sm gis. Hyppighet g type undersøkelser bør være basert på etablerte kliniske retningslinjer g tilpasses den enkelte kvinne. Kvinner må pplyses m at perrale prevensjnsmidler ikke beskytter mt HIV (AIDS) g andre seksuelt verførte sykdmmer. Høye nivåer av ALAT I kliniske studier med pasienter behandlet fr hepatitt C-virusinfeksjner (HCV) med legemidler sm innehlder mbitasvir/paritaprevir/ritnavir g dasabuvir med eller uten ribavirin, frekm frhøyede transaminaser (ALAT). Disse var høyere enn 5 ganger den øvre nrmalgrensen (ULN), signifikant hyppigere blant kvinner sm brukte legemidler med etinyløstradil, sm fr eksempel kmbinerte hrmnelle prevensjnsmidler (se pkt. 4.3 g 4.5). Redusert effekt Effekten av kmbinasjns-p-piller kan være redusert dersm man f.eks. har glemt å ta aktive tabletter (se pkt. 4.2), ved gastrintestinale frstyrrelser mens man tar aktive tabletter (se pkt. 4.2) eller ved samtidig medisinering (se pkt. 4.5). Redusert sykluskntrll Alle kmbinasjns-p-piller kan gi uregelmessige blødninger (sprblødning eller gjennmbruddsblødning), spesielt i løpet av de første månedene med behandling. Vurdering av uregelmessige blødninger har derfr kun betydning etter en tilvenningsperide på mtrent tre sykluser. Dersm de uregelmessige blødningene vedvarer, eller inntrer etter tidligere regelmessige sykluser, bør ikke-hrmnelle årsaker vurderes g adekvate diagnstiske tiltak anbefales, fr å utelukke maligniteter eller graviditet. Disse kan inkludere kyrettasje. Nen kvinner får ikke brtfallsblødning i fasen med placebtabletter. Dersm kmbinasjns-p-pillen har blitt tatt sm beskrevet i pkt. 4.2, er det lite sannsynlig at kvinnen er gravid. Dersm kmbinasjns-p-pillen ikke er tatt i samsvar med disse retningslinjene i tiden før første uteblitte brtfallsblødning, eller dersm t brtfallsblødninger uteblir, må imidlertid graviditet avkreftes før bruken av kmbinasjns-p-pillen kan frtsette. 4.5 Interaksjn med andre legemidler g andre frmer fr interaksjn Merk: Preparatmtalen fr legemidler sm gis samtidig, bør knsulteres fr å identifisere ptensielle interaksjner. Effekten av andre legemidler på Mirabella Det kan frekmme interaksjner med legemidler sm induserer mikrsmale enzymer, sm kan føre til økt clearance av kjønnshrmner g sm kan føre til gjennmbruddsblødninger g/eller sviktende prevensjn. Håndtering 12

13 Enzyminduksjn kan bserveres allerede etter få dagers behandling. Maksimal enzyminduksjn frekmmer sm regel innen nen få uker. Etter at behandlingen er avbrutt, kan enzyminduksjn vedvare i mtrent 4 uker. Krttidsbehandling Kvinner sm behandles med enzyminduserende legemidler bør midlertidig bruke tilleggsprevensjn eller annen frm fr prevensjn i tillegg til kmbinasjns-p-pillen. Tilleggsprevensjn skal brukes hele tiden ved samtidig legemiddelbehandling g i 28 dager etter sepnering. Dersm legemiddelbehandlingen varer til etter at de aktive tablettene på p-pillebrettet er brukt pp, skal placebtablettene kastes g det neste p-pillebrettet påbegynnes umiddelbart. Langtidsbehandling Hs kvinner sm får langtidsbehandling med enzyminduserende virkestffer, anbefales det en annen pålitelig g ikke-hrmnell prevensjnsmetde. Det er rapprtert m følgende interaksjner i litteraturen. Substanser sm øker clearance av kmbinasjns-p-piller (nedsatt effekt av kmbinasjns-p-pille gjennm enzyminduksjn), f.eks.: Barbiturater, bsentan, karbamazepin, fenytin, primidn, rifampicin g HIV-legemidlene ritnavir, nevirapin g efavirenz g muligens gså felbamat, grisefulvin, kskarbazepin, tpiramat g preparater sm innehlder urtemedisinen jhannesurt (hypericum perfratum). Substanser med variabel effekt på clearance av kmbinasjns-p-piller: Ved samtidig administrasjn med kmbinasjns-p-piller kan mange kmbinasjner av HIVprteasehemmere g ikke-nukleside reverstranskriptasehemmere, inkludert kmbinasjner med HCV-hemmere, øke eller redusere plasmaknsentrasjnene av østrgen eller prgestin. Den ttale effekten av disse endringene kan være klinisk relevant i enkelte tilfeller. Frskrivningsinfrmasjnen fr samtidige HIV-/HCV-legemidler bør derfr knsulteres fr å identifisere ptensielle interaksjner g eventuelle relaterte anbefalinger. Ved tvil bør kvinner sm behandles med prteasehemmere eller ikke-nukleside reverstranskriptasehemmere bruke tilleggsprevensjn. Substanser sm reduserer clearance av kmbinasjns-p-piller (enzymhemmere): Den kliniske relevans av ptensielle interaksjner med enzymhemmere er ikke kjent. Samtidig administrering av sterke CYP3A4-hemmere kan øke plasmaknsentrasjnen av østrgenet eller prgestinet eller begge deler. Det er vist at etrikksib-dser på 60 til 120 mg/dag gir henhldsvis 1,4 til 1,6 ganger høyere plasmaknsentrasjn av etinyløstradil når det tas samtidig med kmbinert hrmnell prevensjn sm innehlder 0,035 mg etinyløstradil. Effekten av Mirabella på andre legemidler Perrale prevensjnsmidler kan påvirke metablismen til visse andre virkestffer. Derfr kan plasma- g vevsknsentrasjnene enten bli høyere (f.eks. ciklsprin) eller lavere (f.eks. lamtrigin). Kliniske data tyder på at etinyløstradil hemmer clearance av CYP1A2-substrater, sm fører til en 13

14 svak (f.eks. tefyllin) eller mderat (f.eks. tizanidin) økning av deres plasmaknsentrasjn. Farmakdynamiske interaksjner Samtidig bruk med legemidler sm innehlder mbitasvir/paritaprevir/ritnavir g dasabuvir, med eller uten ribavirin, kan øke risiken fr frhøyede ALAT-nivåer (se pkt. 4.3 g 4.4). Kvinner sm bruker Mirabella må derfr bytte til en alternativ prevensjnsmetde (f.eks. minipille eller ikke ikke-hrmnell prevensjn), før ppstart av behandling med denne kmbinasjnsbehandlingen. Kvinnen kan begynne å bruke Mirabella igjen 2 uker etter fullført behandling med denne kmbinasjnsbehandlingen. Labratrietester Bruk av antiknsepsjnssterider kan påvirke resultatene av visse labratrietester, inkludert bikjemiske parametere på lever-, tyridea-, binyre- g nyrefunksjn, plasmanivåer av (bærer) prteiner, f.eks. krtiksteridbindende glbulin g lipid/lipprteinfraksjner, parametere på karbhydratmetablisme g parametere på kagulasjn g fibrinlyse. Endringene frblir vanligvis innenfr nrmalmrådet 4.6 Fertilitet, graviditet g amming Graviditet Mirabella er ikke indisert under graviditet. Dersm kvinnen blir gravid mens hun bruker Mirabella, skal legemidlet straks sepneres. Omfattende epidemilgiske studier har verken vist økt risik fr misdannelser hs barn født av kvinner sm brukte kmbinasjns-p-piller før graviditeten, eller teratgen effekt ved utilsiktet inntak av kmbinasjns-p-piller under graviditet. Den økte risiken fr VTE i barseltiden bør tas i betraktning når bruk av Mirabella gjenpptas (se pkt. 4.2 g 4.4). Amming Amming kan påvirkes av kmbinasjns-p-piller, da de kan redusere mengden g endre sammensetningen på melken. Bruken av slike preparater bør derfr vanligvis ikke anbefales før kvinnen har sluttet å amme. Små mengder med antiknsepsjnssterider g/eller deres metablitter, kan skilles ut med melken ved bruk av kmbinasjns-p-piller. Disse mengdene kan påvirke barnet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil g bruke maskiner Kmbinasjns-p-piller har ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil g bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger De vanligste bivirkningene er hdepine (hs % av kvinnene sm bruker Mirabella). Følgende bivirkninger er rapprtert ved bruk av etinyløstradil/levnrgestrel: 14

15 Organklassesystem Vanlige Mindre vanlige Sjeldne (> 1/100 til < 10) (> 1/1000 til < 1/100) (> 1/ til < 1/1000) Øyesykdmmer intleranse mt kntaktlinser Gastrintestinale sykdmmer kvalme, magesmerter ppkast, diaré Frstyrrelser i immunsystemet verfølsmhet Undersøkelser vektøkning vekttap Stffskifte- g ernæringsbetingede sykdmmer væskeretensjn Nevrlgiske sykdmmer hdepine Psykiatriske lidelser Lidelser i kjønnsrganer g brystsykdmmer migrene nedstemthet, stemningsfrandringer redusert libid økt libid ømme bryster, brystsmerter frstørrede bryster sekresjn fra brystene, vaginal utfld Hud- g underhudssykdmmer utslett urtikaria erythema ndsum, erythema multifrme Det er rapprtert m følgende alvrlige bivirkninger hs kvinner sm bruker kmbinasjns-p-piller (se pkt. 4.4 Advarsler g frsiktighetsregler): Venøse trmbembliske frstyrrelser Arterielle trmbembliske frstyrrelser Hypertensjn Leversvulster Crhns sykdm, ulcerøs klitt, epilepsi, migrene, endmetrise, uterine mymer, prfyri, systemisk lupus erythematsus, herpes gestatinis, Sydenhams chrea, hemlytisk-uremisk syndrm, klestatisk gulstt Det er en svært svak økning i hyppigheten av diagnstiserte brystkrefttilfeller blant kvinner sm bruker kmbinasjns-p-piller. Siden brystkreft frekmmer sjelden hs kvinner under 40 år, er økningen i antallet liten i frhld til den ttale risiken fr brystkreft. Årsakssammenhengen med bruk av kmbinasjns-p-piller er ukjent. Fr ytterligere infrmasjn, se pkt. 4.3 g 4.4. Interaksjner Interaksjner mellm p-piller g andre legemidler (enzymhemmere) kan føre til gjennmbruddsblødninger g/eller sviktende prevensjn (se pkt. 4.5). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter gdkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å vervåke frhldet mellm nytte g risik fr legemidlet kntinuerlig. Helsepersnell ppfrdres til å 15

16 melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema sm finnes på nettsiden til Statens Legemiddelverk: Overdsering Det har ikke vært rapprtert alvrlige skadelige effekter ved verdsering. På bakgrunn av generell erfaring med kmbinasjns-p-piller er mulige symptmer ved verdsering: kvalme, ppkast g svak vaginal blødning (hs unge jenter). Det finnes ingen antidt g videre behandling bør være symptmatisk. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakdynamiske egenskaper Farmakterapeutisk gruppe: Prgestgener g østrgener, faste kmbinasjner ATC-kde: G03A A07 Prevensjnseffekten av kmbinasjns-p-piller er basert på interaksjner av flere faktrer. Den viktigste av disse er vulasjnshemming g endringer i slimet i livmrhalsen. Det er utført kliniske studier med 1477 kvinner i alderen 17 til 49 år. Samlet Pearl Index beregnet på bakgrunn av disse studiene var 0,84 basert på 13 behandlingssykluser. 5.2 Farmakkinetiske egenskaper Etinyløstradil Absrpsjn Etinyløstradil sm administreres perralt blir raskt g fullstendig absrbert. Maksimal serumknsentrasjn på mtrent 50 pg/ml nås innen 1 2 timer etter inntak av 1 tablett med etinyløstradil/levnrgestrel. Under absrpsjn g førstepassasje-metablisme i leveren metabliseres etinyløstradil i str grad, g resulterer i gjennmsnittlig perral bitilgjengelighet på ca. 45 % (interindividuelle variasjner på mtrent %). Distribusjn Etinyløstradil bindes ikke-spesifikt, men i str grad til serumalbumin (mtrent 98 %), g induserer en økning av serumknsentrasjnen av SHBG (kjønnshrmnbindende glbulin). Tilsynelatende distribusjnsvlum fr etinyløstradil er 2,8 8,6 l/kg. Bitransfrmasjn Etinyløstradil utsettes fr presystemisk knjugering i både slimhinne i tynntarm g i lever. Etinyløstradil blir hvedsakelig metablisert ved armatisk hydrksylering, g det dannes flere hydrksylerte g metylerte metablitter, sm freligger sm frie metablitter eller sm knjugater med glukurnider eller sulfat i serum. Den metablske clearance fra serum er ca. 2,3 7 ml/min/kg. 16

17 Eliminasjn Nivåer av etinyløstradil i serum reduseres i t faser, med halveringstider på mtrent 1 time g timer. Etinyløstradil utskilles ikke i uendret frm. Metablittene blir utskilt i et urin/feces-frhld på mtrent 4:6. Halveringstiden er mtrent 1 dag. Steady-state Knsentrasjnen av etinyløstradil i serum øker mtrent t ganger etter kntinuerlig bruk av tabletter med etinyløstradil/levnrgestrel. På grunn av varierende halveringstid i terminal fase i serum clearance g daglig bruk, nås steady-state innen mtrent en uke. Levnrgestrel Absrpsjn Levnrgestrel blir raskt g fullstendig absrbert etter perral administrasjn. Maksimal serumknsentrasjn på mtrent 2,3 ng/ml nås innen 1,3 timer etter inntak av 1 tablett med etinyløstradil/levnrgestrel. Bitilgjengeligheten er nesten 100 %. Distribusjn Levnrgestrel er bundet til serumalbumin g SHBG. Kun 1,1 % av de ttale serumknsentrasjnene av legemidlet finnes sm frie sterider, ca. 65 % er spesifikt bundet til SHBG g ca. 35 % er ikkespesifikt bundet til albumin. Den etinyløstradil-induserte økningen i SHBG-knsentrasjn påvirker den relative distribusjnen av levnrgestrel i ulike prteinfraksjner. Induksjnen av det bindende prteinet frårsaker en økning i den SHBG-bundne fraksjnen g en reduksjn i den albumin-bundne fraksjnen. Tilsynelatende distribusjnsvlum fr levnrgestrel er 129 l etter en enkelt dse. Bitransfrmasjn Levnrgestrel blir fullstendig metablisert via de vanlige veiene fr steridmetablisme. Den metablske clearance fra serum er ca. 1 ml/min/kg. Eliminasjn Nivåer av levnrgestrel i serum reduseres i t faser. Terminal halveringstid er på mtrent 25 timer. Levnrgestrel utskilles ikke i uendret frm. Metablittene blir utskilt i et urin/feces-frhld på mtrent 1:1. Halveringstid fr metablittene er mtrent 1 dag. Steady-state Ved kntinuerlig bruk av tabletter med etinyløstradil/levnrgestrel øker nivåene av levnrgestrel i serum mtrent tre ganger, g når steady-state i løpet av andre halvdel av behandlingssyklusen. Farmakkinetikken til levnrgestrel påvirkes av SHBG-nivåer i serum, sm øker 1,5 1,6 ganger ved bruk av østradil. Clearance fra serum g distribusjnsvlum er derfr ne redusert ved steady state (0,7 ml/min/kg g mtrent 100 l). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata 17

18 Prekliniske studier (generell tksisitet, gentksisitet, karsingent ptensiale g reprduksjnstksisitet) har ikke vist andre effekter enn de sm kan frklares basert på hrmnprfilen fr etinyløstradil g levnrgestrel. Det er imidlertid viktig å huske at kjønnshrmner kan stimulere veksten av enkelte hrmnavhengige vev g tumrer. Evaluering av miljørisik (Envirnmental Risk Assessment, ERA) Miljørisikvurderingsstudier har vist at levnrgestrel g etinyløstradil har reprduksjnseffekter g kan utgjøre en miljørisik i vann (se pkt. 6.6). 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Frtegnelse ver hjelpestffer Aktive tabletter (rsa tabletter) Laktse, vannfri Pvidn K-30 (E1201) Magnesiumstearat (E470b) Rsa filmdrasjering: Plyvinylalkhl (delvis hydrlysert) (E1203) Talkum (E553b) Titandiksid (E171) Makrgl 3350 Allurarød AC (E129) Syalecitin (E322) Jernksid, rødt (E172) Indigkarmin (E132) Placebtabletter (hvite tabletter) Laktse, vannfri Pvidn K-30 (E1201) Magnesiumstearat (E470b) Hvit filmdrasjering: Plyvinylalkhl (delvis hydrlysert) (E1203) Titandiksid (E171) Makrgl 3350 Talkum (E553b) 6.2 Ufrlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Hldbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser 18

19 Dette legemidlet krever ingen spesielle ppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type g innhld) Preparatet fås i esker på 1 x 28 tabletter, 3 x 28 tabletter, 6 x 28 tabletter g 13 x 28 tabletter. Blisterbrett i svakt gjennmsiktig PVC-PVDC/Alu-film. Hvert blisterbrett innehlder 21 aktive tabletter (rsa) g 7 placebtabletter (hvite). Ingen kalenderpakning (blister). Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle frhldsregler fr destruksjn g annen håndtering Levnrgestrel g etinyløstradil kan utgjøre en risik fr miljøet (se pkt. 5.3). Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i verensstemmelse med lkale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE Innehaver av markedsføringstillatelse Exeltis Healthcare S.L. Av.Miralcamp 7-Plign Ind.Miralcamp Azuqueca de Henares Guadalajara, Spania Lkal representant Exeltis Sverige AB Strandvägen 7A Stckhlm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dat fr første markedsføringstillatelse: OPPDATERINGSDATO