1. LEGEMIDLETS NAVN. Bunalict 2 mg/0,5 mg sublingvaltablett Bunalict 8 mg/2 mg sublingvaltablett 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Bunalict 2 mg/0,5 mg sublingvaltablett Bunalict 8 mg/2 mg sublingvaltablett 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver Bunalict 2 mg/0,5 mg sublingvaltablett innehlder 2 mg buprenrfin (i frm av hydrklrid) g 0,5 mg nalksn (i frm av hydrklriddihydrat). Hver Bunalict 8 mg/2 mg sublingvaltablett innehlder 8 mg buprenrfin (i frm av hydrklrid) g 2 mg nalksn (i frm av hydrklriddihydrat). Hjelpestff(er) med kjent effekt: Hver Bunalict 2 mg/0,5 mg sublingvaltablett innehlder 27,34 mg laktse (sm mnhydrat). Hver Bunalict 8 mg/2 mg sublingvaltablett innehlder 109,37 mg laktse (sm mnhydrat). Fr fullstendig liste ver hjelpestffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Sublingvaltablett Bunalict 2 mg/0,5 mg sublingvaltabletter er hvite til gulhvite, runde, biknvekse, udrasjerte tabletter med en diameter på 6,5 mm g med N2 gravert på den ene siden g på den andre siden. Bunalict 8 mg/2 mg sublingvaltabletter er hvite til gulhvite, runde, biknvekse, udrasjerte tabletter med en diameter på 10,5 mm g med N8 gravert på den ene siden g på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjner Substitusjnsbehandling ved piidavhengighet, i sammenheng med medisinsk, ssial g psyklgisk behandling. Hensikten med kmpnenten nalksn er å hindre intravenøst misbruk. Behandlingen er beregnet fr bruk hs vksne g ungdm ver 15 år sm har samtykket i behandling av sin avhengighet. 4.2 Dsering g administrasjnsmåte Behandlingen må skje under ppsyn av lege med erfaring i behandling av piatavhengighet. Frhldsregler sm må tas før ppstart Før behandlingen startes skal det tas hensyn til type piidavhengighet (dvs. lang- eller krttidsvirkende piid), hvr lenge det er siden frrige gang piider ble brukt, g graden av piidavhengighet. Fr å unngå å fremkalle abstinens bør ppstart med buprenrfin/nalksn eller buprenrfin kun fretas når bjektive g klare tegn på abstinens kan påvises (vist ved hjelp av f.eks. en pengsum på den validerte COWS-skalaen (Clinical Opiid Withdrawal Scale) sm indikerer lett til mderat abstinens). Fr pasienter sm er avhengige av herin eller krttidsvirkende piider, bør den første dsen av buprenrfin/nalksn tas når tegn på abstinens ppstår, men ikke mindre enn 6 timer etter at pasienten sist brukte piider. Fr pasienter sm bruker metadn, bør den daglige metadndsen reduseres til maksimalt 30 mg/døgn før behandling med buprenrfin/nalksn startes. Den lange halveringstiden til metadn må tas i betraktning når behandling med buprenrfin/nalksn startes. Den første dsen med

2 buprenrfin/nalksn bør tas først når tegn på abstinens ppstår, men ikke mindre enn 24 timer etter at pasienten sist brukte metadn. Buprenrfin kan utløse abstinenssymptmer hs pasienter sm er avhengige av metadn. Dsering Oppstart av behandling (induksjn) Anbefalt startdse fr vksne g ungdm ver 15 år er én til t Bunalict 2 mg/0,5 mg. Ytterligere én til t Bunalict 2 mg/0,5 mg kan gis den første dagen, avhengig av den enkelte pasients behv. Under ppstart av behandlingen anbefales daglig tilsyn av administreringen fr å sikre riktig sublingval plassering av dsen g fr å bservere pasientens respns på behandlingen sm en veiledning til effektiv dsetitrering i henhld til klinisk effekt. Dsejustering g vedlikehldsbehandling Etter ppstartsbehandlingen på dag én, bør pasienten stabiliseres til en vedlikehldsdse i løpet av de neste dagene ved gradvis justering av dsen i henhld til den kliniske effekten hs den enkelte pasient. Dsetitrering i trinn på 2-8 mg buprenrfin skal styres ved revurdering av den kliniske g psyklgiske statusen til pasienten, g skal ikke verskride en maksimal daglig enkeltdse på 24 mg buprenrfin. Administrering sjeldnere enn hver dag Etter at tilfredsstillende stabilisering er ppnådd, kan dseringshyppigheten reduseres til administrering annenhver dag i en dse på det dbbelte av individuelt titrert døgndse. En pasient sm er stabilisert på fr eksempel en døgndse på 8 mg buprenrfin, kan gis 16 mg buprenrfin annenhver dag, uten administrering på mellmliggende dager. Etter at tilfredsstillende stabilisering er ppnådd, kan dseringshyppigheten fr nen pasienter reduseres til 3 ganger ukentlig (fr eksempel mandag, nsdag g fredag). Dsen på mandag g nsdag bør være det dbbelte av den individuelt titrerte døgndsen, g dsen på fredag bør være tre ganger den individuelt titrerte døgndsen, uten administrering de øvrige dager. Det bør imidlertid ikke administreres mer enn 24 mg buprenrfin på én g samme dag. Fr pasienter sm er titrert til en daglig dse på > 8 mg buprenrfin/dag, er det mulig at dette regimet ikke er adekvat. Nedtrapping av medisineringen Etter at tilfredsstillende stabilisering er ppnådd kan dsen gradvis reduseres til en lavere vedlikehldsdse, dersm pasienten samtykker. I enkelte gunstige tilfeller kan behandlingen avbrytes. De tilgjengelige styrkene på 2 mg/0,5 mg g 8 mg/2 mg gjør det mulig å trappe ned dsen. Fr pasienter sm kan trenge en lavere dse buprenrfin, kan 0,4 mg buprenrfin benyttes. På grunn av muligheten fr tilbakefall må pasientene følges pp etter nedtrapping av medisineringen. Spesielle pasientgrupper Eldre Sikkerhet g effekt av buprenrfin/nalksn hs pasienter ver 65 år er ikke fastslått. Ingen dseringsanbefalinger kan gis. Nedsatt leverfunksjn Leverfunksjnstester g dkumentasjn av status fr viral hepatitt anbefales før behandlingen startes. Pasienter sm tester psitivt fr viral hepatitt, samtidig bruker andre legemidler (se pkt. 4.5) g/eller har nedsatt leverfunksjn, har risik fr tiltakende leverskade. Regelmessig testing av leverfunksjnen anbefales (se pkt. 4.4). Begge virkestffene i Bunalict, buprenrfin g nalksn, gjennmgår mfattende metablisering i leveren, g plasmanivået av både buprenrfin g nalksn viste seg å være høyere blant pasienter med mderat g alvrlig nedsatt leverfunksjn. Pasienter bør vervåkes fr tegn g symptmer på plutselig piidabstinens, tksisitet eller verdse frårsaket av økt nivå av nalksn g/eller buprenrfin. Siden farmakkinetikken til buprenrfin/nalksn kan være endret hs pasienter med nedsatt leverfunksjn, anbefales lavere startdse g frsiktig dsetitrering hs pasienter med lett til mderat nedsatt leverfunksjn. Buprenrfin/nalksn er kntraindisert hs pasienter med alvrlig nedsatt leverfunksjn (se pkt. 4.3 g 5.2).

3 Nedsatt nyrefunksjn Det er ikke nødvendig å justere dsen av buprenrfin/nalksn hs pasienter med nedsatt nyrefunksjn. Det bør utvises frsiktighet ved administrering til pasienter med alvrlig nedsatt nyrefunksjn (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.4 g 5.2). Pediatrisk ppulasjn Sikkerhet g effekt av buprenrfin/nalksn hs barn yngre enn 15 år, er ikke fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Administrasjnsmåte Legen må pplyse pasienten m at sublingval bruk er den eneste effektive g trygge administrasjnsmåten fr dette legemidlet (se pkt. 4.4). Tabletten skal plasseres under tungen til den er helt ppløst. Pasienten må ikke svelge eller innta mat eller drikke før tabletten er fullstendig ppløst. Dsen består av flere Bunalict tabletter av ulik styrke, sm kan tas samtidig eller i t dser. Den andre dsen skal da tas like etter at den første dsen er ppløst. 4.3 Kntraindikasjner - Overfølsmhet verfr virkestffene eller verfr nen av hjelpestffene listet pp i pkt Alvrlig respirasjnsinsuffisiens - Alvrlig nedsatt leverfunksjn - Akutt alkhlisme eller delirium tremens. - Samtidig administrering av piidantagnister (naltreksn, nalmefen) fr behandling av avhengighet av alkhl eller piider. 4.4 Advarsler g frsiktighetsregler Feilbruk, misbruk g uhensiktsmessig bruk Buprenrfin kan feilbrukes eller misbrukes på samme måte sm andre piider, lvlig eller ulvlig. Overdsering, spredning av bldbårne virusinfeksjner eller lkale g systemiske infeksjner, respirasjnsdepresjn g leverskade er nen av risikene ved feilbruk g misbruk. Misbruk av buprenrfin av andre enn den tiltenkte pasienten, utgjør en tilleggsrisik fr at nye stffavhengige persner tar i bruk buprenrfin sm hvednarktikum, g kan frekmme dersm legemidlet distribueres fr ulvlig bruk direkte fra den aktuelle pasienten, eller dersm legemidlet ikke er sikret mt tyveri. Subptimal behandling med buprenrfin/nalksn kan føre til at legemidlet misbrukes av pasienten, sm igjen kan føre til verdse eller frafall fra behandlingen. En pasient sm er underdsert på buprenrfin/nalksn, kan kmme til å respndere på ukntrllerte abstinenssymptmer ved å selvmedisinere seg med piider, alkhl eller andre berligende midler, sm benzdiazepiner. Fr å minimere risiken fr feilbruk, misbruk g uhensiktsmessig bruk, bør legen ta nødvendige frhldsregler ved frskrivning g utdeling av buprenrfin, f.eks. ved å unngå å skrive ut flere dser tidlig i behandlingen, g ved å innkalle pasienten til ppfølgingsbesøk med klinisk vervåking av pasienten i henhld til pasientens behv. Kmbinasjnen av buprenrfin g nalksn i Bunalict er ment å hindre feilbruk g misbruk av buprenrfin. Intravenøst eller intranasalt misbruk av Bunalict frventes å være mindre sannsynlig enn fr kun buprenrfin, siden nalksnet i Bunalict kan fremkalle abstinens hs pasienter sm er avhengige av herin, metadn eller andre piidagnister. Respirasjnsdepresjn Det er rapprtert flere tilfeller av dødsfall på grunn av respirasjnsdepresjn, særlig når buprenrfin ble brukt sammen med benzdiazepiner (se pkt. 4.5), eller når buprenrfin ikke ble brukt sm frskrevet. Det er gså

4 rapprtert dødsfall i frbindelse med samtidig administrering av buprenrfin g andre CNS-hemmende frbindelser, sm alkhl eller andre piider. Dersm buprenrfin administreres til ikke-piidavhengige persner sm ikke har tleranse verfr piideffekter, kan ptensielt dødelig respirasjnsdepresjn frekmme. Dette preparatet bør brukes med frsiktighet hs pasienter med astma eller nedsatt lungefunksjn (f.eks. krnisk bstruktiv lungesykdm, cr pulmnale, nedsatt respiratrisk reserve, hypksi, hyperkapni, eksisterende respirasjnsdepresjn eller kyfsklise (ryggskjevhet sm kan føre til krtpustethet)). Buprenrfin/nalksn kan frårsake alvrlig, muligens dødelig, respirasjnsdepresjn hs barn g ikkeavhengige persner ved utilsiktet eller tilsiktet inntak. Pasientene må anmdes m å ppbevare blisterpakningen på et trygt sted, å aldri åpne blisterpakningen på frhånd, å ppbevare den utilgjengelig fr barn g andre medlemmer av husstanden g å aldri ta medikamentet mens barn ser på. Kntakt akuttmttak/legevakt umiddelbart ved utilsiktet inntak eller mistanke m inntak. CNS-hemming Buprenrfin/nalksn kan frårsake søvnighet, spesielt når det tas sammen med alkhl eller legemidler sm virker hemmende på sentralnervesystemet (slik sm berligende midler, sedativa g hypntika) (se pkt. 4.5). Risik ved samtidig bruk av sedativa sm benzdiazepiner eller lignende legemidler: Samtidig bruk av Bunalict g sedativa, sm benzdiazepiner eller lignende legemidler, kan medføre sedasjn, respirasjnsdepresjn, kma g dødsfall. Derfr bør samtidig frskrivning av sedativa være frbehldt pasienter der andre behandlingsalternativer ikke er mulig. Dersm Bunalict blir frskrevet samtidig med sedativa, bør laveste effektive dse g krtest mulig behandlingstid benyttes. Pasienter skal vervåkes nøye fr tegn g symptmer på respirasjnsdepresjn g sedasjn. I den frbindelse anbefales det sterkt å gjøre pasienter g msrgspersner ppmerksm på disse symptmene (se pkt. 4.5). Avhengighet Buprenrfin er en partiell agnist på μ- (mu)-piidreseptren, g krnisk tilførsel fører til piidavhengighet. Dyrestudier g klinisk erfaring har vist at buprenrfin kan føre til avhengighet, men i mindre grad enn en full agnist, f.eks. mrfin. Brå avbrytelse av behandlingen anbefales ikke siden det kan føre til et frsinket abstinenssyndrm. Hepatitt g leverskade Tilfeller av akutt leverskade er rapprtert hs piidavhengige både i kliniske frsøk g i bivirkningsrapprter etter markedsføring. Spekteret av avvik går fra frbigående g asymptmatisk frhøyede levertransaminaser til rapprterte tilfeller av leversvikt, levernekrse, hepatrenalt syndrm, hepatisk encefalpati g død. I mange tilfeller kan allerede eksisterende mitkndrisk svekkelse (genetisk sykdm, avvikende leverenzymer, infeksjner med hepatitt B- eller hepatitt C-virus, alkhlmisbruk, anreksi, samtidig bruk av andre ptensielt levertksiske legemidler) g krnisk sprøytebruk ha en kausativ eller medvirkende rlle. Disse underliggende faktrene må tas i betraktning før frskrivning av buprenrfin/nalksn g under behandlingen. Ved mistanke m leverpåvirkning er ytterligere bilgisk g etilgisk evaluering nødvendig. På bakgrunn av funnene kan legemidlet sepneres frsiktig fr å frebygge abstinenssymptmer g tilbakefall til stffmisbruk. Dersm behandlingen frtsettes, bør leverfunksjnen vervåkes nøye. Induksjn av piid abstinenssyndrm Når behandling med buprenrfin/nalksn påbegynnes, må legen være ppmerksm på at buprenrfin er en partiell agnist g at dette kan fremkalle abstinens hs piidavhengige pasienter, spesielt dersm det gis mindre enn 6 timer etter frrige bruk av herin eller annet krttidsvirkende piid, eller dersm det gis mindre enn 24 timer etter siste metadndse. Pasienten bør vervåkes nøye i vergangsperiden fra buprenrfin eller metadn til buprenrfin/nalksn, ettersm abstinenssymptmer er rapprtert. Fr å unngå

5 å indusere abstinens bør ppstart med buprenrfin/nalksn fretas når bjektive tegn på abstinens er tydelige (se pkt. 4.2). Abstinenssymptmer kan gså være frbundet med subptimal dsering. Nedsatt leverfunksjn Effekten av nedsatt leverfunksjn på farmakkinetikken til buprenrfin g nalksn, ble evaluert i en studie utført etter markedsføring. Siden både buprenrfin g nalksn gjennmgår mfattende metablisering, fant man etter administrering av en enkeltdse at plasmanivået av både buprenrfin g nalksn var høyere hs pasienter med mderat g alvrlig nedsatt leverfunksjn. Pasienten bør vervåkes fr tegn g symptmer på plutselig piidabstinens, tksisitet eller verdse frårsaket av økt nivå av nalksn g/eller buprenrfin. Bunalict sublingvaltabletter bør brukes med frsiktighet hs pasienter med mderat nedsatt leverfunksjn (se pkt. 4.3 g 5.2). Hs pasienter med alvrlig nedsatt leverfunksjn er bruk av buprenrfin/nalksn kntraindisert. Nedsatt nyrefunksjn Renal eliminasjn kan frlenges siden 30 % av den administrerte dsen skilles ut gjennm nyrene. Metablitter av buprenrfin akkumuleres hs pasienter med nyresvikt. Frsiktighet anbefales ved behandling av pasienter med alvrlig nedsatt nyrefunksjn (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.2 g 5.2). Bruk hs ungdm (15 - < 18 år) På grunn av manglende data fr ungdm (15 - < 18 år), bør pasienter i denne aldersgruppen vervåkes ekstra nøye under behandlingen. CYP 3A-hemmere Legemidler sm hemmer enzymet CYP3A4, kan føre til økt knsentrasjn av buprenrfin. Dsereduksjn av buprenrfin/nalksn kan være nødvendig. Pasienter sm allerede behandles med CYP3A4-hemmere, bør få dsen av buprenrfin/nalksn nøye titrert siden en redusert dse kan være tilstrekkelig fr disse pasientene (se pkt. 4.5). Generelle advarsler sm er relevante ved administrering av piider Opiider kan gi rtstatisk hyptensjn hs ppegående pasienter. Opiider kan øke trykket fra cerebrspinalvæsken g frårsake krampeanfall g skal derfr brukes med frsiktighet hs pasienter med hdeskade, intrakranielle skader, ved andre mstendigheter hvr cerebrspinaltrykket kan øke, eller hs pasienter sm tidligere har hatt krampeanfall. Opiider bør brukes med frsiktighet hs pasienter med hyptensjn, prstatahypertrfi eller urinveisstense. Opiidindusert mise, endret bevissthetsnivå eller endret ppfatning av smerte sm et symptm på sykdm, kan frstyrre pasientevaluering eller skjule diagnsen eller det kliniske frløpet av samtidig sykdm. Opiider bør brukes med frsiktighet hs pasienter med myksødem, hyptyrese eller binyrebarkinsuffisiens (f.eks. Addisns sykdm). Opiider kan øke trykket i galleblæren g bør brukes med frsiktighet hs pasienter med dysfunksjn i gallegangene. Opiider bør administreres med frsiktighet til eldre eller svekkede pasienter. Samtidig bruk av mnaminksidase-hemmere (MAO-hemmere) kan føre til frsterket piideffekt, basert på erfaring med mrfin (se pkt. 4.5).

6 Bunalict innehlder laktse. Pasienter med sjeldne arvelige prblemer med galaktseintleranse, en spesiell frm fr arvelig laktasemangel ("Lapp lactase deficiency") eller glukse-galaktse-malabsrpsjn, bør ikke bruke dette legemidlet. Bunalict innehlder mindre enn 1 mml natrium (23 mg) i hver sublingvaltablett, g er så gdt sm natriumfritt. 4.5 Interaksjn med andre legemidler g andre frmer fr interaksjn Bunalict skal ikke tas sammen med: alkhlhldige drikker eller legemidler sm innehlder alkhl, da alkhl øker den sedative effekten av buprenrfin (se pkt. 4.7). Bunalict bør brukes med frsiktighet når det brukes samtidig med: Sedativa sm benzdiazepiner eller lignende legemidler: Samtidig bruk av piider med sedativa, sm benzdiazepiner eller lignende legemidler, øker risiken fr sedasjn, respirasjnsdepresjn, kma g dødsfall på grunn av additiv CNS-hemmende effekt. Dse g varighet ved samtidig bruk bør begrenses (se pkt. 4.4). Kmbinasjnen med benzdiazepiner må unngås i tilfeller der det er fare fr misbruk. Pasienten skal advares m at det er ekstremt farlig å selvmedisinere ikke-frskrevne benzdiazepiner samtidig med bruk av dette preparatet, g bør gså infrmeres m at bruk av benzdiazepiner samtidig med dette preparatet, kun skal skje etter rdinasjn fra lege (se pkt. 4.4). Andre legemidler sm virker hemmende på sentralnervesystemet, andre piidderivater (f.eks. metadn, analgetika g antitussiva), enkelte antidepressiva, sedative H1-reseptrantagnister, barbiturater, andre anxilytika enn benzdiazepiner, nevrleptika, klnidin g beslektede substanser: slike kmbinasjner frsterker hemmingen av sentralnervesystemet. Den nedsatte årvåkenheten kan gjøre det farlig å kjøre bil g betjene maskiner. Dessuten kan det være vanskelig å ppnå tilstrekkelig analgesi ved administrering av en full piidagnist til pasienter sm får buprenrfin/nalksn. Det er derfr mulighet fr verdsering ved bruk av en full agnist, spesielt ved frsøk på å vervinne buprenrfins effekt sm partiell agnist, eller når plasmanivået av buprenrfin avtar. Naltreksn g nalmefen er piidantagnister sm kan blkkere de farmaklgiske effektene av buprenrfin. Samtidig administrering med buprenrfin/nalksn er kntraindisert på grunn av den ptensielt farlige interaksjnen sm plutselig kan utløse langvarig g intens piidabstinens (se pkt. 4.3). CYP3A4-hemmere: en interaksjnsstudie med buprenrfin g ketknazl (en ptent hemmer av CYP3A4) viste økt Cmax g AUC (arealet under kurven) av buprenrfin (henhldsvis ca. 50 % g 70 %), g i mindre grad, av nrbuprenrfin. Pasienter sm får Bunalict, bør vervåkes nøye g kan behøve dsereduksjn dersm de samtidig får ptente CYP3A4-hemmere (f.eks. prteasehemmere sm ritnavir, nelfinavir eller indinavir, eller azl-antimyktika sm ketknazl eller itraknazl, makrlidantibitika). CYP3A4-induktrer: Samtidig bruk av CYP3A4-induktrer g buprenrfin kan redusere plasmaknsentrasjnen av buprenrfin, ne sm ptensielt kan føre til subptimal behandling av piidavhengighet med buprenrfin. Det anbefales at pasienter sm får buprenrfin/nalksn, vervåkes nøye dersm induktrer (f.eks. fenbarbital, karbamazepin, fenytin, rifampicin) gis samtidig. Det kan være nødvendig å justere buprenrfindsen eller dsen av CYP3A4-induktren.

7 Samtidig bruk av mnaminksidase-hemmere (MAO-hemmere) kan føre til frsterkede piideffekter, basert på erfaring med mrfin. 4.6 Fertilitet, graviditet g amming Graviditet Det freligger ikke tilstrekkelige data på bruk av Bunalict hs gravide kvinner. Dyrestudier har vist reprduksjnstksisitet (se 5.3). Den ptensielle risiken fr mennesker er ikke kjent. Mt slutten av svangerskapet kan buprenrfin indusere respirasjnsdepresjn hs det nyfødte barnet, selv etter krt tids bruk. Langvarig bruk av buprenrfin i løpet av de siste tre månedene av svangerskapet, kan frårsake abstinenssyndrm hs det nyfødte barnet (f.eks. hypertni, nenatal tremr, nenatal ur, myklnus eller kramper). Syndrmet er vanligvis frsinket med flere timer til flere døgn etter fødselen. På grunn av den lange halveringstiden til buprenrfin bør det vurderes nenatal vervåking i flere dager mt slutten av svangerskapet fr å frebygge risik fr respirasjnsdepresjn eller abstinenssyndrm hs barnet etter fødselen. Videre bør bruk av buprenrfin/nalksn under svangerskap vurderes av legen. Buprenrfin/nalksn skal brukes under svangerskap kun dersm den ptensielle nytten ppveier den ptensielle risiken fr fsteret. Amming Det er ikke kjent m nalksn utskilles i mrsmelk hs mennesker. Buprenrfin g dets metablitter utskilles i mrsmelk hs mennesker. Det er funnet at buprenrfin hemmer laktasjn hs rtter. Amming bør derfr pphøre under behandling med Bunalict. Fertilitet Dyrestudier har vist redusert fertilitet hs hunner ved høye dser (systemisk ekspnering > 2,4 ganger høyere enn ekspneringen hs mennesker ved maksimal anbefalt dse på 24 mg buprenrfin, basert på AUC) (se pkt. 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil g bruke maskiner Buprenrfin/nalksn har liten til mderat påvirkning på evnen til å kjøre bil g bruke maskiner når det administreres til piidavhengige pasienter. Dette preparatet kan frårsake døsighet, svimmelhet eller nedsatt tenkeevne, spesielt ved behandlingsstart g dsejustering. Dersm det tas sammen med alkhl eller legemidler sm virker hemmende på sentralnervesystemet, vil effekten trlig være mer uttalt (se pkt. 4.4 g 4.5). Pasientene skal advares mt å kjøre bil eller betjene farlige maskiner i tilfelle buprenrfin/nalksn påvirker deres evne til å utføre slike aktiviteter. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprfilen De ftest rapprterte behandlingsrelaterte bivirkningene sm er rapprtert i løpet av kliniske hvedstudier, er frstppelse g symptmer sm fte er frbundet med sepnering (dvs. søvnløshet, hdepine, kvalme, hyperhidrse g smerte). Det er rapprtert alvrlige tilfeller av krampeanfall, ppkast, diaré g frhøyede resultater på leverfunksjnsprøver. Tabell ver bivirkninger I tabell 1 ppsummeres bivirkningene sm ble rapprtert i kliniske hvedstudier, der 342 av 472 pasienter (72,5 %) meldte m bivirkninger, samt bivirkninger rapprtert under vervåking etter markedsføring.

8 Hyppigheten av mulige bivirkninger sm er ppgitt nedenfr, defineres slik: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/10 000, < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Tabell 1: Behandlingsrelaterte bivirkninger rapprtert i kliniske studier av buprenrfin/nalksn, samt under vervåking etter markedsføring Organklassesystem Infeksiøse g parasittære sykdmmer Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Ikke kjent Influensa Infeksjn Faryngitt Rhinitt Urinveisinfeksjn Vaginal infeksjn Sykdmmer i bld g lymfatiske rganer Frstyrrelser i immunsystemet Stffskifte- g ernæringsbetingede sykdmmer Psykiatriske lidelser Søvnløshet Angst Depresjn Nedsatt libid Nervøsitet Unrmale tanker Nevrlgiske sykdmmer Øyesykdmmer Sykdmmer i øre g labyrint Hjertesykdmmer Hdepine Migrene Svimmelhet Hypertni Parestesi Smnlens Amblypi Frstyrret tårefunksjn Anemi Leukcytse Leukpeni Lymfadenpati Trmbcytpeni Overfølsmhet Nedsatt appetitt Hyperglykemi Hyperlipidemi Hypglykemi Unrmale drømmer Ur Apati Depersnalisering Legemiddelavhengighet Eufrisk stemningsleie Fiendtlighet Amnesi Hyperkinesi Anfall Talefrstyrrelser Tremr Knjunktivitt Mise Angina pectris Bradykardi Hjerteinfarkt Palpitasjner Takykardi Anafylaktisk sjkk Hallusinasjner Hepatisk encefalpati Synkpe Vertig Karsykdmmer Hypertensjn Vasdilatasjn Hyptensjn Ortstatisk hyptensjn

9 Sykdmmer i respirasjnsrganer, thrax g mediastinum Gastrintestinale sykdmmer Sykdmmer i lever g galleveier Hud g underhudssykdmmer Knstipasjn Kvalme Hyperhidrse Hste Magesmerter Diaré Dyspepsi Flatulens Oppkast Kløe Utslett Urtikaria Astma Dyspné Gjesping Munnsår Misfarget tunge Akne Alpesi Eksfliativ dermatitt Tørr hud Hudutvekst Brnkspasme Respirasjnsdepresjn Hepatitt Akutt hepatitt Ikterus Levernekrse Hepatrenalt syndrm Angiødem Sykdmmer i muskler, bindevev g skjelett Sykdmmer i nyre g urinveier Lidelser i kjønnsrganer g brystsykdmmer Ryggsmerter Artralgi Muskelspasmer Myalgi Unrmal urin Artritt Albuminuri Dysuri Hematuri Nefrlitiase Urinretensjn Erektil dysfunksjn Amenré Ejakulasjnsfrstyrrelser Menragi Metrragi Generelle lidelser g reaksjner på administrasjnsstedet Undersøkelser Skader, frgiftninger g kmplikasjner ved medisinske prsedyrer Abstinenssyndrm Asteni Brystsmerte Frysninger Pyreksi Sykdmsfølelse Smerter Perifert ødem Unrmal leverfunksjnstest Vekttap Skade Hyptermi Økt kreatinin i bldet Heteslag Nenatalt abstinenssyndrm (se pkt. 4.6). Frhøyede transaminaser

10 Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Ved intravenøs misbruk av narktika kan nen rapprterte bivirkninger tilskrives selve misbruket g ikke legemidlet, g disse mfatter lkale reaksjner, iblant septiske (abscess, cellulitt), g ptensielt alvrlig akutt hepatitt g andre akutte infeksjner, sm lungebetennelse, endkarditt (se pkt. 4.4). Hs pasienter med betydelig narktikaavhengighet, kan begynnende behandling med buprenrfin føre til lignende abstinenssyndrm sm nalksn (se pkt. 4.2 g 4.4). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter gdkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å vervåke frhldet mellm nytte g risik fr legemidlet kntinuerlig. Helsepersnell ppfrdres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema sm finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdsering Symptmer Respirasjnsdepresjn sm et resultat av hemming av sentralnervesystemet, er det viktigste symptmet sm krever intervensjn ved verdse, frdi det kan føre til respirasjnsstans g død. Tegn på verdse mfatter gså søvnighet, amblypi, mise, hyptensjn, kvalme, ppkast g/eller talefrstyrrelser. Behandling Generelle støttetiltak skal iverksettes, blant annet nøye vervåking av pasientens lunge- g hjertefunksjn. Symptmatisk behandling av respirasjnsdepresjn samt standard intensivbehandling skal iverksettes. Åpne luftveier må sikres, g assistert eller kntrllert ventilering må iverksettes. Pasienten bør flyttes til et sted hvr fullt utstyr fr gjenpplivning er tilgjengelig. Dersm pasienten kaster pp, må det tas frhldsregler fr å unngå aspirasjn av ppkastet. Bruk av en piidantagnist (dvs. nalksn) anbefales, til trss fr den muligens beskjedne effekten på reversering av respirasjnssymptmene ved verdsering med buprenrfin, sammenlignet med nalksns effekt på fulle piidagnister. Dersm nalksn brukes, skal den lange virkningstiden til buprenrfin tas i betraktning ved bestemmelse av varigheten av behandling g vervåking fr å reversere effektene av en verdse. Nalksn kan bli eliminert raskere enn buprenrfin, ne sm kan gjøre at tidligere kntrllerte symptmer på buprenrfinverdse kmmer tilbake, så det kan være nødvendig med en kntinuerlig infusjn. Dersm infusjn ikke er mulig, kan det være nødvendig med gjentatt dsering av nalksn. Innledende dser av nalksn kan være pptil 2 mg g gjentas hvert minutt inntil ønsket respns er ppnådd, men startdsen må ikke verskride 10 mg. Pågående intravenøs infusjnshastighet skal titreres i henhld til pasientens respns. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakdynamiske egenskaper Farmakterapeutisk gruppe: Andre legemidler med virkning på nervesystemet, legemidler ved piidavhengighet, ATC-kde: N07BC51 Virkningsmekanisme Buprenrfin er en partiell piid-agnist/antagnist sm bindes til µ- g κ- (kappa)-piidreseptrene i hjernen. Effekten ved piid vedlikehldsbehandling tilskrives langsmt reversibel binding til µ- piidreseptrer, ne sm ver en lengre peride kan redusere den misbrukende pasientens behv fr narktika.

11 En maksimaleffekt av piidagnister ble bservert i kliniske farmaklgistudier med piidavhengige persner. Nalksn er en antagnist til μ-piidreseptrer. Når det gis ralt eller sublingvalt i vanlige dser til pasienter sm pplever piidabstinens, har nalksn liten eller ingen farmaklgisk effekt på grunn av den nesten fullstendige førstepassasje-metablismen. Men når det gis intravenøst til piidavhengige persner, frårsaker nalksn i Bunalict betydelige piidantagnistiske effekter g piidabstinens g hindrer derfr intravenøst misbruk. Klinisk effekt Data på effekt g sikkerhet av buprenrfin/nalksn er primært hentet fra en ettårig klinisk studie sm mfatter en 4-ukers randmisert, dbbeltblind sammenligning av buprenrfin/nalksn, buprenrfin g placeb, etterfulgt av en 48-ukers sikkerhetsstudie av buprenrfin/nalksn. I denne studien ble 326 herinavhengige pasienter randmisert til å få enten 16 mg buprenrfin/nalksn per dag, 16 mg buprenrfin per dag eller placeb. Fr pasienter sm var randmisert til en av de aktive behandlingene, begynte dseringen med 8 mg buprenrfin på dag 1, etterfulgt av 16 mg (t 8 mg) buprenrfin på dag 2. På dag 3 byttet de sm var randmisert til å få buprenrfin/nalksn, til kmbinasjnstabletten. Pasientene ble fulgt pp daglig på klinikken (mandag til fredag) fr vurdering av dsering g effekt. Fr helgene fikk de dser de skulle ta hjemme. Studiens primære hensikt var å sammenligne g vurdere effekten av buprenrfin g buprenrfin/nalksn individuelt mt placeb. Andelen av de urinprøvene sm ble tatt tre ganger i uken g sm var negative fr piider sm ikke var med i studien, var statistisk høyere fr både buprenrfin/nalksn kntra placeb (p < 0,0001) g buprenrfin kntra placeb (p < 0,0001). I en dbbeltblind, dbbeldummy, parallellgruppestudie der man sammenlignet etanlisk buprenrfinppløsning med en aktiv kntrll (full agnist), ble 162 persner randmisert til å få den etanliske, sublingvale ppløsningen av buprenrfin i dser på 8 mg/dag (en dse sm grvt sett kan sammenlignes med en daglig dse på 12 mg buprenrfin/nalksn), eller t relativt lave dser aktiv kntrll, der én av disse var lav nk til å fungere sm et alternativ til placeb, i løpet av en 3 til 10 dagers ppstartsfase, en 16-ukers vedlikehldsfase g en 7-ukers avrusningsfase. Buprenrfin ble titrert til vedlikehldsdse ved dag 3, mens dser av aktiv kntrll ble titrert mer gradvis. Basert på andelen pasienter sm frtsatte behandlingen g andelen urinprøver sm ble tatt tre ganger i uken g sm var negative fr piider sm ikke var med i studien, var buprenrfin mer effektivt enn den lave kntrlldsen når det gjaldt å behlde herinavhengige pasienter i behandling g å redusere deres bruk av piider under behandling. Effekten av buprenrfin, 8 mg per dag, lignet effekten av den mderate dsen av aktiv kntrll, men ekvivalens ble ikke påvist. 5.2 Farmakkinetiske egenskaper Buprenrfin Absrpsjn Ved perralt inntak gjennmgår buprenrfin førstepassasje-metablisme i leveren g N-dealkylering g glukurnidering i tynntarmen g leveren. Perral administrering av dette legemidlet er derfr ikke hensiktsmessig. Maksimal plasmaknsentrasjn ppnås 90 minutter etter sublingval administrering. Plasmanivået av buprenrfin økte med økende sublingval dse av buprenrfin/nalksn. Både Cmax g AUC fr buprenrfin økte med økende dse (i størrelsesrden 4-16 mg), men økningen var ikke dseprprsjnal. Farmakkinetisk parameter buprenrfin/nalksn 4 mg buprenrfin/nalksn 8 mg buprenrfin/nalksn 16 mg Cmax ng/ml 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38) AUC0-48 timer 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)

12 ng/ml Distribusjn Absrpsjnen av buprenrfin etterfølges av en rask distribusjnsfase (distribusjnshalveringstiden er 2 til 5 timer). Bitransfrmasjn g eliminasjn Buprenrfin metabliseres ved 14-N-dealkylering g glukurnidering av det pprinnelige mlekylet g den dealkylerte metablitten. Kliniske data bekrefter at N-dealkyleringen av buprenrfin kan tilskrives CYP3A4. N-dealkylbuprenrfin er en μ-piidagnist med svak egenaktivitet. Eliminasjnen av buprenrfin er bi- eller tri-ekspnensiell g har en gjennmsnittlig halveringstid fra plasma på 32 timer. Buprenrfin utskilles hvedsakelig i feces via galleekskresjn av de glukurniderte metablittene (70 %), mens resten utskilles via urinen. Nalksn Absrpsjn g distribusjn Etter intravenøs administrering distribueres nalksn raskt (distribusjnshalveringstid ~ 4 minutter). Etter perral administrering er nalksn knapt påvisbar i plasma. Etter sublingval administrering av buprenrfin/nalksn er knsentrasjnen av nalksn i plasma lav g reduseres raskt. Bitransfrmasjn Legemidlet metabliseres i leveren, primært ved glukurnidering, g utskilles i urinen. Nalksn har en gjennmsnittlig halveringstid fra plasma på 1,2 timer. Spesielle pasientgrupper Eldre Det finnes ingen tilgjengelige farmakkinetiske data fr eldre pasienter. Nedsatt nyrefunksjn Renal eliminasjn spiller en relativt liten rlle (~ 30 %) i ttal clearance av buprenrfin/nalksn. Ingen dseendring er nødvendig på bakgrunn av nyrefunksjnen, men frsiktighet anbefales ved behandling av pasienter med alvrlig nedsatt nyrefunksjn (se pkt. 4.3). Nedsatt leverfunksjn Effekten av nedsatt leverfunksjn på farmakkinetikken til buprenrfin g nalksn, ble evaluert i en studie utført etter markedsføring. I tabell 3 ppsummeres resultatene fra en klinisk studie der ekspnering etter administrering av en enkeltdse av buprenrfin/nalksn 2,0/0,5 mg i frm av sublingval tablett, ble bestemt hs friske persner g hs persner med nedsatt leverfunksjn. Tabell 3. Effekt av nedsatt leverfunksjn på farmakkinetiske parametre til buprenrfin g nalksn etter administrering av buprenrfin/nalksn (endring sammenlignet med friske persner) PK parameter Lett nedsatt leverfunksjn (Child-Pugh-klasse A) (n=9) Mderat nedsatt leverfunksjn (Child-Pugh-klasse B) (n=8) Alvrlig nedsatt leverfunksjn (Child-Pugh-klasse C) (n=8)

13 Buprenrfin Cmax 1,2 ganger økning 1,1 ganger økning 1,7 ganger økning AUClast Lik kntrll 1,6 ganger økning 2,8 ganger økning Nalksn Cmax Lik kntrll 2,7 ganger økning 11,3 ganger økning AUClast 0,2 ganger lavere 3,2 ganger økning 14,0 ganger økning Ttalt var plasmaekspneringen fr buprenrfin ca. 3 ganger høyere hs pasienter med alvrlig nedsatt leverfunksjn, mens plasmaekspneringen fr nalksn økte 14 ganger ved alvrlig nedsatt leverfunksjn. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Kmbinasjnen av buprenrfin g nalksn er undersøkt i dyrestudier av tksisitet ved akutt g gjentatt dsering (inntil 90 dager hs rtter). Ingen synergistisk økning av tksisitet er bservert. Bivirkningene var i samsvar med den kjente farmaklgiske virkningen til piid-agnistiske g/eller piid-antagnistiske frbindelser. Kmbinasjnen (4:1) av buprenrfinhydrklrid g nalksnhydrklrid var ikke mutagent i en bakteriell mutasjnstest (Ames-test) g var ikke klastgent i en in vitr cytgenetisk analyse av humane lymfcytter eller en intravenøs mikrnukleustest med rtter. Reprduksjnsstudier med buprenrfin g nalksn (frhld 1:1) gitt perralt, indikerte at embrydødelighet frekm hs rtter ved tksisitet hs mrdyret ved alle dser. Den laveste undersøkte dsen representerte ekspneringsrater på 1x maksimal human terapeutisk dse fr buprenrfin g 5x maksimal human terapeutisk dse fr nalksn, regnet sm mg/m². Ingen utviklingstksisitet ble bservert hs kaniner ved dser sm var tksiske fr mrdyret. Videre er ingen teratgenitet bservert hs rtter eller kaniner. Det er ikke utført nen peri-pstnatal studie med buprenrfin/nalksn, men maternal perral administrering av buprenrfin i høye dser under drektighet g diegivning, resulterte i vanskelig fødsel (kanskje sm et resultat av den sedative effekten av buprenrfin), høy nenatal dødelighet g en lett frsinket utvikling av visse nevrlgiske funksjner (underlagskrrigerende refleks g skrekkreaksjn) hs nyfødte rtter. Administrering av buprenrfin i fôret til rtter i dser på 500 ppm eller mer, ga redusert fertilitet, vist ved redusert knsepsjnsrate hs hunner. En dse på 100 ppm gitt i fôret (estimert ekspnering fr buprenrfin var ca 2,4 ganger høyere enn ved en dse på 24 mg buprenrfin/nalksn hs mennesker, basert på AUC, g plasmanivået av nalksn var under deteksjnsgrensen hs rtter) hadde ingen negativ effekt på fertilitet hs hunner. En karsingenitetsstudie med buprenrfin/nalksn ble utført på rtter ved dser på 7, 30 g 120 mg/kg/dag, med estimert ekspneringsrate på 3 til 75 ganger en daglig sublingval dse hs mennesker på 16 mg, regnet sm mg/m². En statistisk signifikant økning i frekmsten av gdartede interstitielle (Leydigs) celleadenmer i testikler ble bservert i alle dseringsgrupper. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Frtegnelse ver hjelpestffer Laktsemnhydrat Mannitl (E421) Maisstivelse Pvidn K 30 Sitrnsyre, vannfri

14 Natriumsitrat Limesmak Sitrnsmak Acesulfamkalium Natriumstearylfumarat 6.2 Ufrlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Hldbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 30 ºC. Oppbevares i riginalpakningen fr å beskytte mt lys. 6.5 Emballasje (type g innhld) Barnesikrede endseblisterpakning: Plyamid/aluminium/PVC/aluminium/PET. Pakningsstørrelser: 7x1, 28x1 g 49x1 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle frhldsregler fr destruksjn Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i verensstemmelse med lkale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Sandz A/S, Edvard Thmsens Vej København S Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 2 mg/0,5 mg: mg/2 mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO