(51) Int Cl. C07D 295/104 ( ) A61K 31/495 ( ) A61P 25/00 ( )

Transkript

1 (12) PATENT (19) NO (11) (13) B1 NORGE (1) Int Cl. C07D 29/4 (06.01) A61K 31/49 (06.01) A61P 2/00 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr (86) Int.inng.dag og søknadsnr PCT/DK00/00728 (22) Inng.dag (8) Videreføringsdag (24) Løpedag (30) Prioritet , DK, 1887/99 (41) Alm.tilgj (4) Meddelt (73) Innehaver H Lundbeck A/S, Ottiliavej 9, 0 VALBY-KØBENHAVN, Danmark (72) Oppfinner Jan Kehler, Nymøllevej 28, 2800 LYNGBY, Danmark Benny Bang-Andersen, Ægirsgade 0, 2th, 20 KØBENHAVN N, Danmark Jakob Felding, Vermlandsgade 4, th, 2300 KØBENHAVN S, Danmark (74) Fullmektig Oslo Patentkontor AS, Postboks 7007 Majorstua, 0306 OSLO (4) Benevnelse Halogensubstituerte 4-fenyl-piperazinderivater, farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse. (6) Anførte publikasjoner Ingen (7) Sammendrag Foreliggende oppfinnelse omhandler substituerte 4- fenyl-1-piperazinyl derivater som har formelen I hvori W er C, CH eller N, og den stiplede linjen som utgår fra W indikerer en binding når w er C og ingen binding når W er N eller CH; R 1 og R 2 velges uavhengig fra hydrogen og halogen, forutsatt at minst én av R 1 og R 2 er et halogenatom; X er CH 2, O, S, CO, CS, SO eller SO 2 ; Og Q er en gruppe med formel (II) forutsatt at X ikke er O eller S når gruppen Q er forbundet via et N atom; og enhver av dens enantiomerer og syreaddisjonssalter derav. Disse forbindelsene har høy affinitet for D 4 reseptorer.

2 1 Foreliggende oppfinnelse omhandler en ny klasse halogensubstituerte 4-fenyl-1-piperazinyl-, -piperidinyl- og -tetrahydropyridylderivater som har affinitet for dopamin D 4 -reseptorer og D 3 -reseptorer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen anses nyttige i behandlingen av visse psykiatriske og nevrologiske forstyrrelser, inkludert psykoser. Oppfinnelsens bakgrunn. US patent nr omhandler visse 1-(1-, 2- og 3- indolylalkyl)piperaziner, som sier å ha CNS-undertrykkende og beroligende virkning. Andre forbindelser beslektet med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som sies å vekselvirke med dopamin- og/eller serotoninsystemet, er kjent i faget. Derfor krever EP-B forbindelser som har formelen Ar N N (CH 2 ) 4 Ind 1 hvori Ar er en fenylgruppe som kan være substituert med halogen, alkyl, cyano, hydroksy etc. og Ind er 3-indolyl, som kan være substituert med cyano, aminokarbonyl og aminokarbonylamino. Forbindelsene fremlagt i EP-B sies å være serotoninantagonister og -agonister. Det nevnes også at forbindelsene har virkning på dopaminakkumulering i striatum og -http-akkumulering i N. Raphe. Forbindelsene sies å være nyttige som anxiolytika, antidepressiva, nevroleptika og antihypertonika. 2 WO 99/0902 krever visse 2-(4-aryl-piperazin-1-yl)metyl-1Hindolderivater. Forbindelsene sies å være dopamin D 4 -reseptoragonister. Videre omhandler WO 94/24 2-(2-(4-aryl-

3 2 piperazin-1-yl)etyl-1h-indolderivater som sies å ha selektiv affinitet for dopamin D 4 -reseptorundertypen. EP-B omhandler visse oksindoler som har formelen O R 3 N R 2 Ar N N R 1 hvori R 1 er hydrogen, halogen eller alkyl, R 2 er hydrogen eller alkyl, R 3 er hydrogen, alkyl eller -S-alkyl og Ar kan være klorfenyl og andre substituerte arylgrupper. Forbindelsene binder til -HT 1A -reseptoren og sies å være agonister, partielle agonister eller antagonister ved denne reseptoren. Visse av forbindelsene sies å inneha aktivitet ved -HT 2 -reseptorer. 1 WO 98/08816 beskriver også oksindoler, som sies å være psykotropiske legemidler, og søknaden inneholder data som viser aktiviteten til visse av forbindelsene ved D 4 -reseptoren. Pharmazie, 1997, 2, beskriver N-[3-(4-aryl-1-piperazinyl)alkyl]-derivater av indolin-2(1h)-on, kinolin- 2(1H)-on og isokinolin-1(2h)-on og deres reseptoraffiniteter ved -HT 1A - og -HT 2A- reseptoren. Forbindelsen 1-(3-(4- fenyl-1-piperazinyl)propyl)indolin-2(1h)-on er beskrevet som en -HT 2A- antagonist med svake -HT 1A -agonistiske egenskaper. Forbindelsen foreslås som et potensielt antidepressiva og/eller anxiolytisk middel.

4 3 Subramanian et al., Heterocyclic Communications 1999,, beskriver visse piperazinyl-indolyl-propanoner som det hevdes viser antagonisme ved dopamin D 1 /D 2 -reseptorer. Videre beskriver Böttcher et al., J. Med. Chem. 1992, 3, , visse 3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridylalkyl)indoler som har dopaminerg aktivitet. Til slutt beskriver Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1984, 36, forbindelsen 1-(3-(4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl)- propyl)indan som har serotinolytiske egenskaper. 1 Dopamin D 4 -reseptorer tilhører dopamin D 2 -reseptorunderfamilien, som anses å være ansvarlige for nevroleptikas antipsykotiske virkninger. Bivirkningene av nevroleptiske legemidler, som primært utøver sin virkning via antagonisme av D 2 -reseptorer, er kjent for å skyldes D 2 -reseptorantagonisme i de striatale områder i hjernen. Imidlertid er dopamin D 4 -reseptorer primært lokalisert i områder i hjernen andre enn striatum, hvilket antyder at antagonister av dopamin D 4 -reseptoren vil være fri for ekstrapyramidale bivirkninger. Dette blir illustrert ved antipsykotikumet klozapin, som utøver høyere affinitet for D 4 - enn D 2 - reseptorer, og som mangler ekstrapyramidale bivirkninger (Van Tol et al. Nature 1991, 30, 6; Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, og Sanner Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, ) En rekke D 4 -ligander som ble postulert å være selektive D 4 - reseptorantagonister (L-74,879 og U-198) har blitt vist å inneha antipsykotisk potensiale (Mansbach et al. Psychopharmacology 1998, 13, 194-0). Det har imidlertid nylig blitt rapportert at disse forbindelsene er partielle D 4 - reseptoragonister i forskjellige in vitrovirksomhetsanalyser (Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1998,

5 4 124, og Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-6). Det ble videre vist at klozapin, som er et effektivt antipsykotikum, er en stum antagonist (Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-6). Følgelig kan D 4 -ligander, som er partielle D 4 - reseptoragonister eller -antagonister, ha fordelaktige virkninger mot psykoser. Dopamin D 4 -antagonister kan også være nyttige for behandlingen av kognitive mangler (Jentsch et al. Psychopharmacology 1999, 142, Det har også blitt foreslått at dopamin D 4 -antagonister kan være nyttige for å redusere dyskinesi som forekommer som et resultat av behandlingen av Parkinsons sykdom med L-dopa (Tahar et al. Eur. J. Pharmacol. 00, 399, ). 1 2 Dopamin D 3 -reseptorer tilhører også dopamin D 2 -reseptorunderfamilien, og de er fortrinnsvis lokalisert i limbiske områder av hjernen (Sokoloff et al. Nature 1990, 347, ), slik som nucleus accumbens, hvor dopaminreseptorblokkering har blitt forbundet med antipsykotisk aktivitet (Willner Int. Clinical Psychopharmacology 1997, 12, ). Videre har en forhøyelse av nivået av D 3 -reseptorer i den limbiske delen av schizofrene hjerner blitt rapportert (Gurevich et al. Arch. Gen. Psychiatry 1997, 4, 22-32). D 3 -reseptorantagonister kan derfor tilby potensialet for en effektiv antipsykotisk terapi, fri for de ekstrapyramidale bivirkninger til de klassiske antipsykotiske legemidler, som primært utøver sin virkning ved blokkering av D 2 -reseptorer (Shafer et al. Psychopharmacology 1998, 13, 1-16; Schwartz et al. Brain Research Reviews 00, 31, ). 30 D 3 -reseptorblokkering resulterer videre i en svak stimulering i den prefrontale korteks (Merchant et al. Cerebral

6 Cortex 1996, 6, 61-70), hvilket kunne være fordelaktig mot negative symptomer og kognitive mangler forbundet med schizofreni. I tillegg kan dopamin D 3 -antagonister reversere D 2 -antagonist-indusert EPS (Millan et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 321, R7-R9) og forårsaker ikke endringer i prolaktin (Reavill et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 00, 294, ). D3-antagonistiske egenskaper til et antipsykotisk legemiddel kunne følgelig redusere de negative symptomer og kognitive mangler og resultere i en forbedret bivirkningsprofil med hensyn til EPS og hormonelle endringer. Dopamin D 3- agonister har også blitt ansett som relevante i behandlingen av schizofreni (Wustow et al. Current Pharmaceutical Design 1997, 3, ). 1 Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en ny klasse dopamin D 4 -reseptorligander. De fleste forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også høy affinitet for dopamin D 3 reseptoren og som nevnt over, kan dopamin D 3- antagonistiske egenskaper til et antipsykotisk legemiddel redusere de negative symptomer og kognitive mangler ved schizofreni og resultere i en forbedret bivirkningsprofil. 2 Videre har visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen den ytterligere fordel av å ha kun svært svak virkning ved adrenerge alfa-1-reseptorer hvilket medfører en lav tendens til å forårsake ortostatisk hypotensjon. Oppsummering av oppfinnelsen Foreliggende oppfinnelse omhandler følgelig de nye forbindelser med formel I

7 6 R 1 R 2 W N (CH 2 ) n X Q R 3 (I) hvori W er C, CH eller N og den stiplede linjen som utgår fra W indikerer en binding når W er C og ingen binding når W er CH eller N; R 1 og R 2 velges uavhengig fra hydrogen og halogen forutsatt at minst én av R 1 og R 2 er et halogenatom; R 3 velges fra hydrogen, halogen, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, trifluormetyl, C 1-6 -alkoksy, aryloksy, aralkoksy, hydroksy, amino, C 1-6 -alkylamino, di(c 1-6 -alkyl)amino, nitro og cyano; n er 2, 3, 4, eller ; X er CH 2, CO, CS, SO eller SO 2 ; og Q er en eventuelt substituert 1-indolinylgruppe med formel 1 hvori R 4, R, R 6, R 7, R 8 og R 9 velges uavhengig fra hydrogen, halogen, trifluormetyl, nitro, cyano, C1-6-alkyl, C alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 1-6 -alkoksy, C 1-6 -alkyltio, C alkylsulfonyl, hydroksy, hydroksy-c 1-6 -alkyl, amino, C alkylamino, di(c 1-6 -alkyl)amino, acyl, aminokarbonyl, C alkylaminokarbonyl og di (C 1-6 -alkyl)aminokarbonyl;

8 7 og enhver av dens enantiomerer og syreaddisjonssalter derav. Ifølge en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er R 1 og R 2 begge halogen, spesielt klor. I en annen utførelse av oppfinnelsen er én av R 1 og R 2 halogen og den andre er hydrogen. Oppfinnelsen omhandler spesielt slike forbindelser hvori R er halogen og R 1 er hydrogen. I én spesiell utførelse av oppfinnelsen når R 2 og R 1 er halogen, er R 1 ikke klor. er hydrogen I en ytterligere utførelse av oppfinnelsen, velges R 1 og R 2 uavhengig fra hydrogen og klor. I en annen spesiell utførelse av oppfinnelsen er W N. 1 I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er X CO eller CH 2. Spesielt er Q usubstituert eller substituert med halogen. R 3 er foretrukket hydrogen eller halogen og hvis R 3 er halogen er det foretrukket bundet i para-posisjonen på fenylringen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har blitt funnet å vise høy affinitet for dopamin D 4 -reseptorer og dopamin D 3 -reseptorer, i visse tilfeller kombinert med en svært lav virkning ved adrenerge alfa-1-reseptorer. 2 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir derfor ansett å være nyttige for behandlingen av psykoser, inkludert de positive og negative symptomer på schizofreni.

9 8 Videre har visse av forbindelsene den ytterligere fordel av å ha kun svært svak virkning ved adrenerge alfa-1-reseptorer som betyr en lav tendens til å forårsake ortostatisk hypotensjon. Noen av forbindelsene vekselvirker med sentrale serotonerge reseptorer, f.eks. -HT1A- eller -HT 2A -reseptorene og/eller de virker som -HT-reopptaksinhibitorer. Disse forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor også være nyttige for behandlingen av forstyrrelser forårsaket av ubalanser i det serotonerge systemet inkludert affektive forstyrrelser slik som generalisert angstforstyrrelse, panikkforstyrrelse, og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, depresjon og aggresjon. 1 Spesielt kan forbindelser med kombinerte virkninger ved dopamin D 4 - og -HT-reseptorer og/eller -HT-transporteren ha fordelen av forbedret virkning på andre psykiatriske symptomer forbundet med schizofreni, slik som depressive og angstsymptomer. I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse derfor en farmasøytisk sammensetning som omfatter minst én forbindelse med formel I som definert over eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler Oppfinnelsen omhandler også anvendelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstillingen av et medikament som er nyttig i behandlingen av psykoser inkludert de positive og negative symptomer på schizofreni, affektive forstyrrelser slik som generalisert angstforstyrrelse, panikkforstyrrelse, og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, depresjon, agg-

10 9 resjon, kognitive forstyrrelser og dyskinesi indusert av behandling med L-dopa. Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Noen av forbindelsene med generell formel I eksisterer som optiske isomerer derav og slike optiske isomerer er også omfattet av oppfinnelsen. Betegnelsen C 1-6 -alkyl refererer til en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe som har fra ett til og med seks karbonatomer, slik som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1- butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl og 2-metyl-1-propyl. Betegnelsene C 1-6 -alkoksy, C 1-6 -alkyltio, C 1-6 -alkylamino, di(c 1-6 -alkyl)amino etc. betegner slike grupper i hvilke alkylgruppen er C 1-6 -alkyl som definert over. 1 Betegnelsen aryl refererer til en karbocyklisk aromatisk gruppe, slik som fenyl, naftyl, spesielt fenyl, inkludert metylsubstituert naftyl, eller fenyl. Betegnelsen aralkyl betyr aryl-c 1-6 -alkyl, hvori aryl og C 1-6 -alkyl er som definert over. Betegnelsene aralkoksy og aryloksy betyr aryl-c 1-6 alkyl-oog aryl-o- hvor aryl og C alkyl er som definert over. Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.

11 R R 4 4 R R 8 R 9 R R 8 R 9 N R 6 R 7 N (IIa) R 6 R 7 (IIb) R 4 R 4 R R 8 R 9 R R 8 R 9 R 6 R 6 N R 7 (IIc) R 7 (IId) R R 4 R 8 R R 4 R 8 R 6 N R 9 R 6 R 9 R 7 (IIe) R 7 (IIf) R R 4 R 8 R R 4 R 8 R 9 O R 6 N O R 6 N R 7 (IIg) R 7 (IIh) Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsene valgt fra 3-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1Hindol-1-yl)propan-1-on, 4-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1Hindol-1-yl)butan-1-on, -[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-

12 indol-1-yl)pentan-1-on, 4-[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol- 1-yl)butan-1-on, 4-[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol- 1-yl)butan-1-on, 1-{3-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]propyl}-2,3-dihydro-1H-indol, 1-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]butyl}-2,3-dihydro- 1H-indol, 1-{-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]pentyl}-2,3-dihydro-1H-indol, 1-{4-[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-yl]butyl}-2,3-dihydro-1Hindol, 1-{4-[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-yl]butyl}-2,3-dihydro-1Hindol, 3-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on, 4-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on, -[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on, 3-[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol- 1-yl)propan-1-on, -[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol- 1-yl)pentan-1-on, 3-[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol- 1-yl)propan-1-on, -[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol- 1-yl)pentan-1-on, 3-[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(-fluor-2,3-dihydro- 1H-indol-1-yl)propan-1-on, -[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(-fluor-2,3-dihydro- 1H-indol-1-yl)pentan-1-on,

13 [4-(2-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(-fluor-2,3-dihydro- 1H-indol-1-yl)propan-1-on, 4-[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(-fluor-2,3-dihydro- 1H-indol-1-yl)butan-1-on, 1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-3-[4-(2-fluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-propan-1-on, 1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[4-(2-fluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-butan-1-on, 1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)--[4-(2-fluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-pentan-1-on, 1-(-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-3-[4-(2-fluor-fenyl)- piperazin-1-yl]-propan-1-on, 1-(-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[4-(2-fluor-fenyl)- piperazin-1-yl]-butan-1-on, 1-(-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)--[4-(2-fluor-fenyl)- piperazin-1-yl]-pentan-1-on, 3-[4-(2,4-difluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1Hindol-1-yl)propan-1-on, 4-[4-(2,4-difluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1Hindol-1-yl)butan-1-on og -[4-(2,4-difluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1Hindol-1-yl)pentan-1-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav Syreaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være farmasøytisk akseptable salter dannet med ikketoksiske syrer. Eksempler på slike organiske salter er de med malein-, fumarin-, benzo-, askorbin-, rav-, oksal-, bis-metylensalisyl-, metansulfon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, vin-, salisyl-, sitron-, glukon-, melke-, eple-, mandel-, kanel-, metylmalein-, asparagin-, stearin-, palmitin-, itakon-, glykol-, p-aminobenzo-, glutamin-, benzensulfon- og teofyllineddiksyrene, samt 8-haloteofyllinene,

14 13 for eksempel 8-bromteofyllin. Eksempler på slike uorganiske salter er de med salt-, hydrogenbromid-, svovel-, sulfamid-, fosfor og salpetersyrer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som følger: a) ved å redusere karbonylgruppen i en forbindelse med formel III R 1 R 2 O W N (CH 2 ) n Q R 3 (III) hvori R 1, R 2, R 3, W, n, Q og den stiplede linjen er som tidligere definert; b) ved å alkylere et amin med formel IV med en reagens med formel V R 1 R 2 W NH G (CH 2 ) n X Q R 3 (IV) (V) 1 hvori R 1, R 2, R 3, X, W, n, Q og den stiplede linjen er som tidligere definert, og G er en passende utgående gruppe slik som halogen, mesylat eller tosylat; c) ved reduktiv alkylering av et amin med formelen IV med en reagens med formel VII

15 14 R 1 R 2 W NH E (CH 2 ) n X Q R 3 (IV) (VII) hvori R 1, R 2, R 3, X, n, W, Q og den stiplede linjen er som tidligere definert, og E enten er et aldehyd eller en aktivert karboksylsyregruppe; d) ved å redusere amidgruppen i en forbindelse med formel VIII R 1 R 2 O W N (CH 2 ) n-1 X Q R 3 (VIII) hvori R 1, R 2, R 3, X, n, W, Q og den stiplede linjen er som tidligere definert; f) ved Lewis-syre katalysert spalting av en resinbunden ester med formel X ved et amin med formelen Q R 1 R 2 O N W P' O (CH 2 )n R 3 (X) hvori R 1, R 2, R 3, Q, W, n og den stiplede linjen er som tidligere definert, eller 1 g) ved reduksjon av dobbeltbindingen i en forbindelse med formel XI

16 1 R 1 R 2 N (CH 2 ) n X Q R 3 (XI) hvori R 1, R 2, R 3, n, X og Q er som tidligere definert, hvorpå forbindelsen med formel I blir isolert som den frie basen eller et syreaddisjonssalt derav. Reduksjonen ifølge fremgangsmåte a) blir fortrinnsvis utført i et inert organisk løsningsmiddel slik som dietyleter eller tetrahydrofuran i nærvær av alan eller litiumaluminiumhydrid fra 0 C til reflukstemperatur. Fremgangsmåte b) kan anvendes for å fremstille utgangsmaterialer med formel III. 1 Alkyleringen ifølge fremgangsmåte b) blir passende utført i et inert organisk løsningsmiddel slik som en passende kokende alkohol eller keton, foretrukket i nærvær av en organisk eller uorganisk base (kaliumkarbonat, diisopropyletylamin eller trietylamin) ved reflukstemperatur. Alternativt kan alkyleringen utføres ved en fast temperatur som er forskjellig fra kokepunktet, i ett av de ovennevnte løsningsmidler eller i dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO) eller N-metylpyrrolidin-2-on (NMP), fortrinnsvis i nærvær av en base. 2 Aminer med formel IV er enten kommersielt tilgjengelige eller kjent fra litteraturen (f.eks. Oshiro et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 14-23, Oshiro et al. J. Med. Chem. 1998, 41, , og Oshiro et al. J. Med. Chem. 00, 43, ). Alkyleringsreagenser med formel V er kjent fra litteraturen, eller de kan fremstilles ved fremgangsmåter åpenbare for en kjemiker som er erfaren i faget ved en ana-

17 16 log syntesesekvens. Nøkkelmellomprodukter slik som halo- (2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)alkan-1-on blir derfor fremstilt ved tilsetning av et haloalkanoylklorid til et 2,3-dihydro- 1H-indol i nærvær av base. 2,3-dihydro-1H-indolene er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilt fra de tilsvarende 1H-indoler ved reduksjon av 1H-indolet med f.eks. natriumcyanoborhydrid i eddiksyre eller i trifluoreddiksyre. Alkylerende haloalkyl-1h-indoler ble fremstilt ved litteraturfremgangsmåter (Benghiat et al. J. Med. Chem. 1983, 26, ) eller analoger til fremgangsmåter beskrevet i litteraturen (Brodfuehrer et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 9192 og WO 00/3872) Den reduktive alkylering ifølge fremgangsmåter c) kan utføres i to trinn, f.eks. kopling av aminer med formel VI med reagens med formel VII ved standard fremgangsmåter via karboksylsyrekloridet, aktiverte estere eller ved anvendelse av karboksylsyrer i kombinasjon med koplingsreagenser slik som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid fulgt av reduksjon av det resulterende amid med litiumaluminiumhydrid eller alan. Reaksjonen kan også utføres ved en standard one-pot prosedyre, f.eks. ved anvendelsen av reduktiv aminering av aminer med formel VI med aldehyder med formel VII. Karboksylsyrer eller aldehyder med formel VII er enten kommersielt tilgjengelig eller beskrevet i litteraturen. Derfor, har nøkkelmellomprodukter blitt beskrevet i litteraturen slik som substituerte 3-(1H-indol-3-yl)propionsyrer (Carbonnelle et al. Tetrahedron 1998, 39, ) og (2,3- dihydro-1h-indol) alkankarboksylsyrer (WO 98/28293 og Ly et al. Tetrahedron Letts. 1999, 40, ). Andre substituerte (1H-indol-3-yl)alkankarboksylsyrer kan fremstilles ved kjedeforlengelse av lett tilgjengelige 3- indolglyoksylylklorider (Speeter et al. J. Am. Chem. Soc. 194, 76, og Nichols et al. Syntese 1999, 6, 93-

18 17 938). 3-indolglyoksylylkloridene kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige 1H-indoler. Reduksjon av amidgrupper ifølge fremgangsmåte d) blir mest passende utført med litiumaluminiumhydrid eller alan i et inert organisk løsningsmiddel slik som f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter fra 0 C til reflukstemperatur. Den Lewis syre katalyserte omformingen av en ester til et amid ifølge fremgangsmåte f) kan utføres ved standard litteraturfremgangsmåter (Barn et al. Tet. Lett. 1996, 37, ). Den resinbundne ester X kan på lignende måte syntetiseres ifølge litteraturen (se f.eks. Barn et al. Tet. Lett. 1996, 37, ). 1 Reduksjonen av dobbeltbindingen ifølge fremgangsmåte g) blir generelt utført ved katalytisk hydrogenering ved lavt trykk (<3 atm.) i et Parr-apparat, eller ved anvendelse av reduksjonsmidler slik som diboran- eller hydroborderivater som fremstilt in situ fra NaBH 4 i trifluoreddiksyre i inerte løsningsmidler slik som tetrahydrofuran (THF), dioksan eller dietyleter. Eksperimentell del 2 30 Smeltepunkter ble bestemt på et Büchi B-3-apparat og er ukorrigerte. Massespektra ble oppnådd på et Quattro MS-MS system fra VG Biotech, Fisons Instruments eller på en Sciex API EX fra Perkin Elmer. Spektra ble oppnådd ved to sett av driftsbetingelser ved anvendelsen av enten elektrospray ionisering eller ACPI: ett sett for å oppnå molekylvektinformasjon og det andre settet for å indusere fragmenteringsmønstre. 1 H NMR-spektra ble registrert ved,13 MHz på en Bruker AC eller ved 00,13 MHz på en Bruker DRX 00. Deuterert kloroform (99,8 % D) eller dimetylsulfoksid

19 18 (99,9 % D) ble anvendt som løsningsmidler. TMS ble anvendt som intern referansestandard. Kjemiske skift blir uttrykt som ppm-verdier. De følgende forkortelser anvendes for multiplisitet av NMR-signaler: s=singlett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett, qv=kvintett, h=heptett, dd=dobbel dublett, dt=dobbel triplett, dq=dobbel kvartett, tt=triplett av tripletter, m=multiplett, b=bred. NMR-signaler tilsvarende sure protoner blir i noen grad utelatt. Vanninnhold i krystallinske forbindelser ble bestemt ved Karl Fischertitrering. For kolonnekromatografi ble silikagel av type Kieselgel 60, mesh ASTM anvendt. Fremstilling av mellomprodukter A. Alkyleringsreagenser 3-klor-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on 1 En blanding av 2,3-dihydro-1H-indol (0 g), trietylamin (132 g) og tetrahydrofuran (00 ml) ble kjølt ned til C fulgt av tilsetningen (over en periode på 60 min) av en løsning av 3-klorpropanoylklorid ( g) i tetrahydrofuran (400 ml). Blandingen ble filtrert, og den gjenværende løsningen ble dampet inn in vacuo til tørrhet. Residuet ble renset ved flashkromatografi (eluent: etylacetat/heptan 1:3) hvilket gir tittelforbindelsen som et krystallinsk hvitt materiale (31 g). De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte 2 4-klor-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on fra 2,3-dihydro-1H-indol og 4-klorbutanoylklorid -brom-1-(2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)pentan-1-on fra 2,3-dihydro-1H-indol og -brompentanoylklorid

20 19 De følgende to forbindelser ble fremstilt som beskrevet i Benghiat et al. J. Med. Chem. 1983, 26, Fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen Eksempel a, 3-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro- 1H-indol-1-yl)propan-1-on En blanding av 1-(2,3-diklorfenyl)piperazin, hydroklorid (8,0 g) og kaliumkarbonat (1 g) i en blanding av butanon (0 ml) og dimetylformamid ( ml) ble varmet til 0 C fulgt av tilsetningen av 3-klor-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1- yl)propan-1-on (6,0 g). Den resulterende blandingen ble kokt under refluks i 40 h og filtrert varm. Den gjenværende organiske fasen ble latt stå for å krystallisere, og et hvitt krystallinsk materiale ble samlet ved filtrering og vasket med aceton (8, g). Smp C. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 2,60 (s, 4H); 2,60-2,80 (m, 4H); 3,00 (s, 4H); 3,1 (t, 2H); 4, (t, 2H); 6,9 (t, 1H); 7,-7-1 (m, 2H); 7, (d, 1H); 7,2-7,3 (m, 2H); 8, (d, 1H). MS m/z: 404 (MH+), b, 4-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro- 1H-indol-1-yl)butan-1-on En blanding av 1-(2,3-diklorfenyl)piperazin, hydroklorid (8,0 g) og diisopropyletylamin ( ml) i dimetylformamid (0 ml) ble varmet til 4 C fulgt av tilsetningen av 4- klor-1-(2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)butan-1-on (6,7 g). Den resulterende blandingen ble varmet ved 0 C i 6 h, kjølt til romtemperatur og tømt over i vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter, og de kombinerte organiske fasene ble tørket (MgSO4), filtrert og dampet inn in vacuo for å gi en svart olje (14,2 g). Oljen ble krystallisert fra aceton, og de dannede krystaller ble omkrystallisert

21 fra etanol for å gi et hvitt krystallinsk materiale (3,8 1 g). Smp C. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1,90-2,0 (m, 2H); 2,4-2,60 (m, 4H); 2,6 (s, 4H); 3,00 (s, 4H); 3, (t, 2H); 4, (t, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,0-7-2 (m, 4H); 8,2 (d, 1H). MS m/z: 418 (MH+), 299, 228, c, -[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro- 1H-indol-1-yl)pentan-1-on En blanding av 1-(2,3-diklorfenyl)piperazin hydroklorid (8,0 g) og diisopropyletylamin (1 ml) i butanon (0 ml) ble varmet til 4 C fulgt av tilsetningen av -brom-1-(2,3- dihydro-1h-indol-1-yl)pentan-1-on (,4 g). Den resulterende blandingen ble kokt under refluks i 40 h og filtrert varm. Den gjenværende organiske fasen ble latt stå for å krystallisere, og et hvitt krystallinsk materiale ble samlet ved filtrering og vasket med aceton (3,8 g). Smp C. NMR (DMSO-d 6 ): 1,0-1,70 (m, 4H); 2,30-2,6 (m, 8H); 3,00 (s, 4H); 3,1 (t, 2H); 4, (t, 2H); 6,9 (t, 1H); 7,-7-1 (m, 2H); 7, (d, 1H); 7,2-7,3 (m, 2H); 8, (d, 1H). MS m/z: 432 (MH+), 31, 2. 1 H De følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte 2 1d, 4-[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1Hindol-1-yl)butan-1-on fra 1-(2-klorfenyl)piperazin, hydroklorid og 4-klor-1-(2,3- dihydro-1h-indol-1-yl)butan-1-on. Smp C. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1,7-1,8 (m, 2H); 2,3-2,0 (m, 4H); 2, (s, 4H); 3,9 (s, 4H); 3,1 (t, 2H); 4, (t, 2H); 6,9 (t, 1H); 7,0 (t, 1H); 7, (d, 1H); 7,1 (t, 1H); 7, (d, 1H); 7,2 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 8, (d, 1H). MS m/z: 384 (MH+), 26,

22 21 1e, 4-[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1Hindol-1-yl)butan-1-on fra 1-(3-klorfenyl)piperazin, dihydroklorid og 4-klor-1- (2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on. Smp 2-7 C. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1,7-1,8 (m, 2H); 2,3 (t, 2H); 2,4-2, (m, 6H); 3,-3, (m, 6H); 4, (t, 2H); 6,7 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7, (t, 1H); 7,1-7,2 (m, 2H); 8, (d, 1H). MS m/z: 384 (MH+), 26, 188. Eksempel a, 1-{3-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]propyl}-2,3- dihydro-1h-indol, hydroklorid Litiumaluminiumhydrid (1,8 g) ble suspendert i tetrahydrofuran (30 ml) ved 0 C, og suspensjonen ble tilsatt en løsning av aluminium triklorid (1,8 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ved 0- C over 1 min. Til denne blandingen, ble en løsning av 1a, 3-[4-(2,3-diklorfenyl)-piperazin-1-yl]-1- (2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on ( g) i tetrahydrofuran (0 ml) tilsatt ved en temperatur på 0- C. Den resulterende blandingen ble rørt i 30 min ved C og deretter i 2 h ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble stoppet med vann og natriumhydroksid (28 %) og filtrert. Den organiske fasen ble dampet inn til tørrhet in vacuo, og tittelforbindelsen ble felt ut som hydrokloridsaltet og omkrystallisert fra etanol (3,8 g). Smp C. 1 H NMR (DMSOd 6 ): 2,0-2, (m, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,-3,3 (m, 8H); 3,3-3,0 (m, 4H); 3,60 (d, 2H); 6,70 (b s, 2H); 7,0 (t, 1H); 7, (d, 1H); 7, (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 11,4 (b s). MS m/z: 390 (MH+), 271, De følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte

23 b, 1-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]butyl}-2,3- dihydro-1h-indol, oksalat fra 1b, 4-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on. Smp C. 1 H NMR (DMSOd 6 ): 1,-1,6 (m, 2H); 1,6-1,7 (m, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,0-3,2 (m, 8H); 3,30 (t, 2H); 6,0 (d, 1H); 6, (t, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7, (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H). MS m/z: 404 (MH+), 28, 174, c, 1-{-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]pentyl}-2,3- dihydro-1h-indol, hydroklorid fra 1c, -[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on. Smp C. 1 H NMR (DMSOd 6 ): 1,3-1,4 (m, 2H); 1,60-1,70 (m, 2H); 1,80-1,90 (m, 2H); 2,9-3,0 (m, 2H); 3,-3,30 (m, 8H); 3,40-3,6 (m, 6H); 6,8 (b s, 2H); 7,0-7,2 (m, 3H); 7,30-7,40 (m, 2H); 11, (b s). MS m/z: 418 (MH+), 299, d, 1-{4-[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-yl]butyl}-2,3-dihydro- 1H-indol, oksalat fra 1d, 4-[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro- 1H-indol-1-yl)butan-1-on. Smp C. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1,-1,60 (m, 2H); 1,6-1,7 (m, 2H); 2,90 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,1 (b s, 8H); 3,30 (t, 2H); 6,0 (d, 1H); 6, (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,0 (d, 1H); 7, (t, 1H); 7, (d, 1H); 7,3 (t, 1H); 7,4 (d, 1H). MS m/z: 370 (MH+), 21, e, 1-{4-[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-yl]butyl}-2,3-dihydro- 1H-indol, oksalat fra 1e, 4-[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro- 1H-indol-1-yl)butan-1-on. Smp C. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1,-1,60 (m, 2H); 1,6-1,7 (m, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9

24 23 (t, 2H); 3,00-3, (m, 6H); 3,30 (t, 2H); 3,40 (b s, 4H); 6,0 (d, 1H); 6, (t, 1H); 6,8 (d, 1H); 6,90-7,0 (m, 4H); 7,2 (t, 1H). MS m/z: 370 (MH+), 21, 174. Eksempel a, 3-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(-fluor-2,3- dihydro-1h-indol-1-yl)propan-1-on 3-brompropanoylklorid (1 g i ml tørr diklormetan) ble tilsatt med røring ved 0 C til en suspensjon av 1 g Wang resin (Rapp polymere, beladning 0,9 mmol/g) i ml tørr diklormetan som inneholder ekvivalenter diisopropyletyl amin. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur, filtrert og vasket med tørr diklormetan (6 x 0 ml). En løsning av 1-(2,3-diklorfenyl)piperazin (2, ekvivalenter) i tørr acetonitril som inneholder diisopropyletyl amin ( ekvivalenter) ble tilsatt til den tørkede resinet og blandingen varmet til 70 C i 3 timer. Blandingen ble kjølt til romtemperatur og resinet vasket med tørr acetonitril og diklormetan og tørket. En løsning av AlCl3 (1,1 ekvivalent) i tørr acetonitril ( ml) ble tilsatt til resinet fulgt av en løsning av -fluor-2,3-dihydro-1h-indol (3 ekvivalenter) i tørr acetonitril ( ml) og blandingen rørt i 3 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 2N NaOH (1,2 ekvivalent), filtrert og produktet renset ved fastfase ionebyttekromatografi (Varian SCX kolonnene) ved anvendelse av Gilson ASPEC 232 XL. Ytterligere rensing ble utført på et PE Sciex API EX instrument utstyrt med IonSpray kilde og Shimadzu LC-8A/SLC-A LC system. LC-betingelsene (0 mm YMC ODS-A med µm partikkelstørrelse) var lineær gradient eluering med vann/acetonitril/trifluoreddiksyre (80:: 0,0) til vann/acetonitril/trifluoreddiksyre (:90:0,03) i 7 min ved 22,7 ml/min. Fraksjonsoppsamling ble utført ved splittet-strømnings MS deteksjon. Renhet ble bestemt ved

25 24 integrering av UV sporet (24 nm). Retensjonstidene RT er uttrykt i minutter. LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT=2,49, renhet: 70,7 % De følgende forbindelsene ble fremstilt på en lignende måte 7b, 4-[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(-fluor-2,3- dihydro-1h-indol-1-yl)butan-1-on: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT=2,8, renhet: 96,23 % 7c, -[4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(-fluor-2,3- dihydro-1h-indol-1-yl)pentan-1-on: LC/MS (m/z) 40 (MH+), RT=2,6, renhet: 81,68 % 8a, 3-[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1Hindol-1-yl)propan-1-on: LC/MS (m/z) 370 (MH+), RT=2,29, renhet: 92,49 % 1 8b, -[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1Hindol-1-yl)pentan-1-on: LC/MS (m/z) 398 (MH+), RT=2,37, renhet: 70,1 % 8c, 3-[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1Hindol-1-yl)propan-1-on: LC/MS (m/z) 370 (MH+), RT=2,33, renhet: 81,1 % 2 8d, -[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1Hindol-1-yl)pentan-1-on: LC/MS (m/z) 398 (MH+), RT=2,41, renhet: 96,8 % 8e, 3-[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on: LC/MS (m/z) 388 (MH+), RT=2,37, renhet: 92,8 % 8f, -[4-(3-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on: LC/MS (m/z) 416 (MH+), RT=2,4, renhet: 96,43 %

26 2 8g, 3-[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on: LC/MS (m/z) 388 (MH+), RT=2,33, renhet: 93,11 % 8h, 4-[4-(2-klorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on: LC/MS (m/z) 402 (MH+), RT=2,43, renhet: 89,76 % 9a, 1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-3-[4-(2-fluor-fenyl)- piperazin-1-yl]-propan-1-on: LC/MS (m/z) 34 (MH+), RT=2,14, renhet: 91,64 % 1 9b, 1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[4-(2-fluor-fenyl)- piperazin-1-yl]-butan-1-on: LC/MS (m/z) 368 (MH+), RT=2,24, renhet: 76,2 % 9c, 1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)--[4-(2-fluor-fenyl)- piperazin-1-yl]-pentan-1-on: LC/MS (m/z) 382 (MH+), RT=2,22, renhet: 87,9 % 9d, 1-(-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-3-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-1-yl]-propan-1-on: LC/MS (m/z) 372 (MH+), RT=2,22, renhet: 76,87 % 9e, 1-(-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-1-yl]-butan-1-on: LC/MS (m/z) 386 (MH+), RT=2,31, renhet: 86,01 % 9f, 1-(-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)--[4-(2-fluorfenyl)-piperazin-1-yl]-pentan-1-on: LC/MS (m/z) 400 (MH+), RT=2,31, renhet: 97,2 % 2 9g, 3-[4-(2,4-difluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihyd- ro-1h-indol-1-yl)propan-1-on: LC/MS (m/z) 372 (MH+), RT=2,2, renhet: 94,79%

27 26 9h, 4-[4-(2,4-difluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on: LC/MS (m/z) 386 (MH+), RT=2,29, renhet: 79,7 % 9i, -[4-(2,4-difluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on: LC/MS (m/z) 400 (MH+), RT=2,29, renhet: 99,06 % 9j, 3-[4-(2,4-difluor-fenyl)-piperazin-1-yl]-1-(-fluor- 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on: LC/MS (m/z) 390 (MH+), RT=2,27, renhet: 87,99 % 1 a, 3-[4-(3,4-diklorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro- 1H-indol-1-yl)propan-1-on: LC/MS (m/z) 404 (MH+), RT=2,47, renhet: 76,03 % b, 4-[4-(3,4-diklorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro- 1H-indol-1-yl)butan-1-on: LC/MS (m/z) 418 (MH+), RT=2,8, renhet: 99,32 % c, 3-[4-(3,4-diklorfenyl)piperazin-1-yl]-1-(-fluor-2,3- dihydro-1h-indol-1-yl)propan-1-on: LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT=2,2, renhet: 80,99 % Farmakologisk testing Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble testet ved anvendelsen av godt kjente og pålitelige fremgangsmåter. Testene var som følger: Inhibisjon av bindingen av [ 3 H]YM til humane dopamin D 4 -reseptorer 2 Ved denne fremgangsmåten blir legemidlers inhibisjon av bindingen av [ 3 H]YM (0,06 nm) til membraner av humane klonede dopamin D 4,2 -reseptorer uttrykt i CHO-celler bestemt in vitro. Fremgangsmåte modifisert fra NEN Life

28 27 Science Produkter, Inc., teknisk data sertifikat PC233- /96. Resultatene er gitt i den følgende Tabell 1 som IC 0 -verdier. Inhibisjon av bindingen av [ 3 H]Spiperon til humane D 3 reseptorer Ved denne fremgangsmåten blir legemidlers inhibisjon av bindingen av [ 3 H]Spiperon (0,3 nm) til membraner av humane klonede dopamin D 3 -reseptorer uttrykt i CHO-celler bestemt in vitro. Fremgangsmåte modifisert fra MacKenzie et al. Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, Resultatene er gitt i den følgende Tabell 1. Inhibisjon av binding av [ 3 H]Prazosin til rotte alfa-1 reseptorer 1 Ved denne fremgangsmåten blir legemidlers inhibisjon av bindingen av [ 3 H]Prazosin (0,2 nm) til alfa-1-reseptorer i membraner fra rottehjerne bestemt in vitro. Fremgangsmåte modifisert fra Hyttel et al. J. Neurochem. 198, 44, Resultatene er gitt i den følgende Tabell 1.

29 28 D 4 -bind. D 3 -bind. Alfa-1 1a 3, b 2,8 3,0 10 1c d 0, e 2, a 1, b 12 3,1 % 2c d 1,2 4,0 31 2e 1, Tabell 1: Bindingsdata (IC 0 verdier i nm eller som % inhibisjon av binding ved 0 nm) Forbindelsene ble også testet i den følgende testen: Inhibisjon av bindingen av [ 3 H]Spiroperidol til D 2 reseptorer Forbindelsene ble testet med hensyn til affinitet for dopamin D 2 -reseptoren ved å bestemme deres evne til å inhibere bindingen av [ 3 H]-spiroperidol til D 2 -reseptorer ved fremgangsmåten til Hyttel et al. J. Neuroche. 198, 44, 161. Generelt har forbindelsene ifølge oppfinnelsen blitt funnet å ha høy affinitet for dopamin D 4 -reseptorer og dopamin-d 3 -

30 29 reseptorer. Forbindelsene har kun svak eller ingen affinitet for dopamin D 2 -reseptoren. Én viktig virkning av adrenerg alfa-1-reseptorblokkering er postural hypotensjon som skyldes et fall i sentralt venøst trykk på grunn av utvidelse av kar med liten kapasitans. Denne virkningen kan ytterligere følges av en reduksjon i hjerteutstrømning. Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen har den ytterligere fordelen at de kun har svært svak virkning ved adrenerge alfa-1-reseptorer hvilket betyr en lav tendens til å forårsake ortostatisk hypotensjon. Visse av forbindelsene vekselvirker med sentrale serotonerge reseptorer, slik som -HT 1A - og/eller -HT 2A -reseptorene og/eller de virker som -HT-reopptaksinhibitorer. 1 Følgelig, anses forbindelsene ifølge oppfinnelsen som nyttige i behandlingen av psykoser inkludert de positive og negative symptomer på schizofreni, affektive forstyrrelser slik som generalisert angstforstyrrelse, panikkforstyrrelse, og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, depresjon, aggresjon, kognitive forstyrrelser og dyskinesi indusert ved behandling med L-dopa omfattende. 2 De farmasøytiske sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen eller de som fremstilles i samsvar med denne oppfinnelsen kan administreres på enhver passende måte, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, pulvere, siruper, etc., eller parenteralt i form av injeksjonsoppløsninger. For å fremstille slike sammensetninger, kan fremgangsmåter velkjent i faget anvendes, og alle farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler, eksipienser eller andre additiver normalt anvendt i faget kan anvendes.

31 30 Passende blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen administrert i enhetsdoseringsform som inneholder forbindelsene i en mengde på omkring 0,01 til 0 mg. Den totale daglige dosen er vanligvis i området på omkring 0,0-00 mg, og mest foretrukket omkring 0,1 til 0 mg av den aktive forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Formuleringseksempler De farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter i faget. 1 For eksempel kan tabletter fremstilles ved blanding av den aktive ingrediensen med vanlige adjuvantia og/eller fortynningsmidler og etterfølgende komprimering av blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på adjuvantia eller fortynningsmidler omfatter: maisstivelse, potetstivelse, talkum, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummier, og lignende. Alle andre adjuvantia eller additiver som vanligvis anvendes for slike formål slik som fargestoffer, smaksstoffer, konserveringsmidler etc. kan anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingrediensene. 2 Injeksjonsoppløsninger kan fremstilles ved løse opp den aktive ingrediensen og mulige additiver i en del av injeksjonsløsningsmidlet, foretrukket sterilt vann, justere løsningen til ønsket volum, sterilisering av løsningen og fylling i passende ampuller eller vialer. Alle passende additiver konvensjonelt anvendt i faget kan tilsettes, slik som tonisitetsmidler, konserveringsmidler, antioksidanter, etc. Typiske eksempler på oppskrifter for formuleringen ifølge oppfinnelsen er som følger:

32 31 1) Tabletter som inneholder,0 mg aktiv forbindelse beregnet som den frie basen: Forbindelse med formel I Laktose Maisstivelse Hydroksypropylcellulose Mikrokrystallinsk cellulose Krysskarmellosenatrium Type A Magnesiumstearat,0 mg 60 mg 30 mg 2,4 mg 19,2 mg 2,4 mg 0,84 mg 2) Tabletter som inneholder 0, mg aktiv forbindelse beregnet som den frie basen: Forbindelse med formel I Laktose Maisstivelse Povidon Mikrokrystallinsk cellulose Krysskarmellosenatrium Type A Magnesiumstearat 0, mg 46,9 mg 23, mg 1,8 mg 14,4 mg 1,8 mg 0,63 mg

33 32 3) Sirup som inneholder per milliliter: Forbindelse med formel I Sorbitol Hydroksypropylcellulose Glyserol Metylparaben Propylparaben Etanol Smaksstoff Sakkarinnatrium Vann 2 mg 00 mg 1 mg 0 mg 1 mg 0,1 mg 0,00 ml 0,0 mg 0, mg ad 1 ml 4) Løsning for injeksjon som inneholder per milliliter: Forbindelse med formel I Sorbitol Eddiksyre Sakkarinnatrium Vann 0, mg,1 mg 0,0 mg 0, mg ad 1 ml

34 1 P a t e n t k r a v 1. Halogensubstituert 4-fenyl-1-piperazinylderivat med formel I R 1 R 2 W N (CH 2 ) n X Q R 3 (I) hvori W er C, CH eller N, og den stiplede linjen som utgår fra W indikerer en binding når W er C og ingen binding når W er N eller CH; R 1 og R 2 velges uavhengig fra hydrogen og halogen, forutsatt at minst én av R 1 og R 2 er et halogenatom; R 3 velges fra hydrogen, halogen, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, trifluormetyl, C 1-6 -alkoksy, aryloksy, aralkoksy, hydroksy, amino, C 1-6 -alkylamino, di(c 1-6 -alkyl)amino, nitro og cyano; n er 2, 3, 4 eller ; 1 X er CH 2, CO, CS, SO eller SO 2 ; og Q er en eventuelt substituert 1-indolinylgruppe med formel hvori R 4, R, R 6, R 7, R 8 og R 9 velges uavhengig fra hydrogen, halogen, trifluormetyl, nitro, cyano, C 1-6 -alkyl, C alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 1-6 -alkoksy, C 1-6 -alkyltio, C 1-6 -

35 2 alkylsulfonyl, hydroksy, hydroksy-c 1-6 -alkyl, amino, C alkylamino, di(c 1-6 -alkyl)amino, acyl, aminokarbonyl, C alkylaminokarbonyl og di (C 1-6 -alkyl)aminokarbonyl; og enhver av dens enantiomerer og syreaddisjonssalter derav. 2. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R 1 og R 2 begge er halogen. 3. Forbindelse ifølge krav 2 hvori R 1 og R 2 begge er klor. 4. Forbindelse ifølge krav 1 hvori én av R 1 og R 2 er halogen og den andre er hydrogen.. Forbindelse ifølge krav 4 hvori R 2 er halogen. 6. Forbindelse ifølge krav 4 hvori R 1 er halogen. 7. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R 1 og R 2 velges uavhengig fra hydrogen eller klor Forbindelse ifølge kravene 1-7 hvori W er N. 9. Forbindelse ifølge kravene 1 til 8 hvori X er CO eller CH 2.. Forbindelse ifølge krav 9 hvori 1-indolinylgruppen er usubstituert eller substituert med halogen. 11. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R 3 er hydrogen eller R 3 er forbundet i para-posisjonen på fenylringen. 12. Forbindelse ifølge krav 11 hvori R 3 er halogen Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 12 i en terapeutisk effektiv mengde sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler.

36 3 14. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 12 for fremstillingen av et medikament nyttig i behandlingen av psykose inkludert de positive og negative symptomer på schizofreni, affektive forstyrrelser slik som generalisert angstforstyrrelse, panikkforstyrrelse, og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, depresjon, aggresjon, kognitive forstyrrelser og dyskinesi indusert av behandling med L-dopa.