Pubertas precox Dag Veimo

Transkript

1 Pubertas precox Dag Veimo

2 Normale pubertetstidspunkt (definisjon) Alder for første tegn 8-13 år år Menarche år, gj.sn. <13 år Tidlig menarche Pubertas precox <8 år <10 år (10 ½ år = -2SD) <9 år Diskusjon om normal pubertet (USA), pga. overvekt pseudomammae og tidlig el. prematur adrenarche Subgrupper (hispanics og svarte) i USA normalt m. pubertet ved 6- års alder?

3 Kriterier for Pubertas precox Absolutte kriterier: Ikke avhengig av alder og kjønn - Tanner B2 og/eller P2 < 8 år - Tanner P2 og/eller G2 (TV >4ml) < 9 år Relative kriterier: - Skjelettalder > 1 år over kronol. alder -Høydetilvekst >1,5 SD for kronol. alder - Pubertale verdier for hormoner, evt. v/tester Ekte pubertet / pseudo (uekte) - pubertet

4 Pubertetsstart i Europa / Menarche Parent et al. Endocr. Rev (years) B2 M

5 Probability of onset of breast development (A) and menarche (B) in European girls examined in and in relation to chronological age. Aksglaede L et al. Pediatrics 2009;123:e932-e by American Academy of Pediatrics

6 Sekulær trend endring av alder for B2

7 Figure 1. Age at OGS and PHV according to BMI. Aksglaede L, Juul A, Olsen LW, Sørensen TIA (2009) Age at Puberty and the Emerging Obesity Epidemic. PLoS ONE 4(12): e8450. doi: /journal.pone

8

9 Mekanismer som påvirker pubertetstidspunkt

10 Jente 14 mnd. m. CPP

11 Gutt 10 mnd. m. CPP pga. Hamartom bak hypofysen

12 Gutt 10 mnd. m. CPP CPP

13 Gutt 5 år 10 mnd. m. CPP

14 Anna 7.9 år B2 6 år 8 m. P kanaler Høyde e. 4 år BA +3 år FSH, LH, Ø prepub. UL ovarier LHRH-test

15 Pubertas precox Ekte pubertas precox:- Sentral(CPP) hypofysestyrt, GnRH-avhengig - Perifer GnRH-uavhengig Isolerte pubertetstegn: -Prematur telarche -Prematur adrenarche -Isolerte vaginalblødninger

16 Perifer pubertas precox Perifer produksjon av Ø/T (el. hcg), el. Reseptor-automatikk (McCune-Albright Syndrom) Kan gi brystvekst, genitalvekst og pubesbehåring Gir ikke vekst av gonadene (ovarier / testes) (unntak v/hcg) Gir økt høydetilvekst og skjelettalder Kan gi menarche men ikke ovulasjon el. spermieprod. Vanligste årsaker: - Ovarial-cyster, sj. tumores - Inntak av hormoner (P-piller o.a.) - Binyre-tumor m. androgen prod. - Gutter obs. testistumor Terapi: - Fjerne årsaken, f.eks. ovarial cyste -Evt. antihormoner: androgenblokker(androcur), aromatasehemmer(letrozol), østrogenhemmer(tamoxifen)

17 McCune Albright syndrom (MAS): - Sjeldent syndrom- 4-5 i Norge? - Pub. precox, café-au-lait hudflekker og polyostotisk fibrøs dysplasi i skjelettet, inkl. craniet - Hyperthyreose, Cushing og Acromegali forek., sj. hyperprolaktinemi og D-vit.resistent rakitt -Mutasjonigenet for G-protein α-subunit (GNAS), somereffektori.c. for en rekke hormoner - Gir autonom i.c. aktivering av LH-reseptor og evt. andre Hormon-reseptorer - Slutthøyde avh. av hgh-prod. men er nedsatt ubehandlet - Fibrøs dysplasi kan gi store problemer m. skjelettet - Cranie-overvekst kan døvhet og blindhet - hypofyseadenomer - Beh. forsøk: - Tamoxifen/Letrozol - Evt. operasjon

18 Central PP (CPP) -Familiær -Idiopatisk -Organisk A) Familiær: - Generell familiær tendens til tidlig modning - X-bundet dominant familiær testotoxicose (sj.) B) Idiopatisk: -Sporadisk, : 10 : 1 - U-landsadopterte barn >> vestlige / norske - Finner ingen central-organisk årsak - Hos (norske) gutter utelukkelses-diagnose

19 Organisk CPP Tumor - I hypothalamus / hypofyse el. like ved - Hamartom, adenom, nevrofibrom el. maligne tumores - Prod. GnRH el. lign. substans - Craniofaryngeom og prolaktinom kan debutere m. CPP Hydrocefalus el. annen intracerebral trykkøkning, arachn.cyster o.a., vanlig ved Meningomyelocele Postinfeksiøst e. meningitt / encefalitt Strålebeh. -for cerebral tumor el. leukemi -> 18 Gy og < ca. 50 Gy mot sentrale deler av cerebrum Cerebral gigantisme inkl. Acromegali og Sotos syndrom Andre syndromer Sekundært til annen, perifer endokrin ubalanse: - Adrenogen. syndrom (CAH) - Hypothyreose (sj.)

20 Psykososiale problemer pga. PP Atferdsforandringer pga. ubalanse mellom generell mental /fysisk modning og psykoseksuell modning Endrete, ikke aldersadekvate, forventninger fra omgivelsene Like vanskelig å skille seg ut ved å være for tidlig som for sen Effekten av (frykt for) lav slutthøyde Mer utsatt for SO?

21 Effekten av CPP på veksten 1) Kort prepubertal vekstperiode lav høyde før vekstspurt 2) Skjelettalder > CA forkortet pubertetsfase 3) Evt. forkortet pubertetsfase lav total pubertetsvekst tross økt veksthastighet 4) slutthøyde < genetisk potensial / målhøyde - Relativ dysproporsjonalitet m. korte bein 5) Beregningsmodellene for slutthøyde ikke tilpasset CPP vanskelig å beregne riktig slutthøyde (PAH) som regel overprediksjon 4-5 cm, også under behandling 6) Indiv. og alders-/tids-messige variasjoner i veksthastighet og skjelettmodning problemer m. å vurdere situasjonen riktig

22 VEKST I PUBERTETEN - ICP-modellen (J.Karlberg) - Pubertetskomponenten utgjør i seg selv bare hhv. rundt 7% av total høyde hos jenter rundt 9% hos gutter - Vekst i puberteten: Kjønnshormoner Veksthormon

23 Slutthøyde vs. pubertetstiming Lavere slutthøyde ved tidligere pubertetsstart

24 Effekt av CPP på vekst Adoptivjente m. CPP

25 Effekten av adopsjon på pubertet og vekst Indiske adoptivjenter til Sverige Ca. 100 jenter vurdert Alder ved ankomst Høyde og vekt ved ankomst Høyde og vekt ved menarche (1. menstruasjon) Menarchealder vs. ankomstalder og vekst Slutthøyde: -slutthøyde/voksen høyde -relativt til Sverige og hjemlandet -relatert til alder ved menarche

26 Effekt av adopsjon på pubertet alder for første menstruasjon Bergen 2004

27 Menarchealder vs. adopsjonsalder u-landsbarn til Sverige Bergen 2004

28 Slutthøyde CPP hos adoptivbarn

29 Mål med pubertetsforskyvende behandling Forskyve evt. reversere (spontan) pubertetsutvikling for: - bryster / pubesbehåring - hindre menarche, stanse menses - eksterne genitalia/ pubesbehåring Forskyve vekstavslutningen og bedre prognosen for slutthøyden? - ved for tidlig pubertet (m. kortvoksthet) - evt. under veksthormonbeh. (i puberteten) Redusere psykiske problemer pga. for tidlig hormon-påvirkning

30 Behandlingsprinsipper Antihormoner: Hemmer perifer virkningav østrogen / androgener inkl. testosteron Hormonhemmere: Blokkerer hormonproduksjonen i -hypofysen -gonadene -binyrene Kausal terapi: -Operasjon ved organisk CPP pga. tumor, cyste el. hydrocefalus. - Stråling sjeldnere aktuelt

31 Alternative medikament-grupper TIDLIGERE: Progesteron-derivater: -Medroxyprogesteron acetate, lite brukt nå Anti-gestagen og østrogen: -Danazol, Chlomidine, Anti-androgener: - Cyproteron acetate(androcur) - Spironolakton NÅ: GnRH(LHRH) - agonister - Flere medikamenter (i Norge mest Procren depot) -antagonister -Ingen markedsført, ikke effektive og sikre nok, en del bivirkninger Andre medikamenter: - -Aromatasehemmer(Letrezol) - -Ketoconazole (Imidazole-derivat) forsøkes ved Testotoxicosis - - Tamoxifen(anti-østrogen)

32 Antiandrogener Cyproteron acetat (Androcur ): eneste alternativ Virkning: -Hemmer effekten av androgen og østrogen - Hemmer sekresjon av FSH / LH, ufullstendig - En viss egenvirkning lik kortisol Effekt: - Bremser sek. pubertetstegn - Reduserer veksthastighet og skjelettmodning - Øker ikke slutthøyden Bivirkning: -Sentralt ACTH, perifert kortisol, ikke sett binyresvikt - Vektøkning, Cushing-preg, striae Dosering: mg / m² / d : 2, v.vis25-50 mg x 2

33 GnRH-agonister (-analoger) Effekt: - Utnytter paradox-virkningen på hypofysen på lang sikt-med utslåttsekresjonavfsh / LH - Nedsatt/ utslått sekresjon av østrogen/ testosteron perifert - Påvirker ikke pubertetsklokka i hypothalamus Bivirkninger: - Ingen sikre men bortfalls -mens 1. beh. måned - Sjelden menopause -lignende symptomer - Noen opplever noe vektøkning Interaksjoner: - Ingen kjente, kan kombineres m. alle hormoner Dosering: - Avhenger av de individuelle preparat pga. ulik potens og varighet av effekten - Kangisnasalt(n x daglig) eller s.c./i.m. dagligtilhver tredje måned(depot-oppløsninger el. -kapsler)

34 GnRH og GnRH-analog Substitusjon i posisjon 6 og i posisjon 10 fjerning til nonapeptidog erstatningav-nh2 m. -N-ethylamid - økt potens og affinitet - økt effekt-varighet

35 Økt potens sikrere suppresjon av sekresjonen av FSH og LH Økt varighet mer stabil virkning Dette gir en mer stabil behandlingseffekt enn naturlig GnRH Alle kan kombineres med tiltak som gir depot-effekt, som gir bedre effekt

36 Depot-effekt av GnRH-agonist Procrene depot

37 Godkjente indikasjoner GnRH-agonister Kjemisk kastrasjon ved: - Cancer prostatae Symptombeh. ved endometriose Forbehandling før in vitro-fertilisering Forbehandling før abrasio (for metrorrhagi) -Cancer mammae (avansert type pre- og perimenopausalt) De facto godkjent(refusjon 3a-b): m. diagnose E30.1 Pubertas precox Ikke godkjent pt: Kjemisk kastrering av voldsforbrytere

38 Behandlingskontroll Kontroll av vekst 1-2 x / år m.: -Høyde / vekt - Rtg. skjelettalder - Slutthøydeberegning Pubertetstegn v. hver kontroll: -Tanner-stadier for sekundære pub. tegn (bryster, pubeshår, T-volum) - evt. UL indre genitalia (ovarier) e. 1/2-1 år Blodprøver: - FSH, LH, Ø/T like før en depotinjeksjon -Andre prøver ut fra øvrig klinikk

39 Teoretisk effekt av GnRHa-behandling på veksten Hemmet / opphørt sekresjon av kjønnshormoner Forskyvning av skjelettmodningen Nedsatt og normalisert veksthastighet Skjelettmodningsforsinkelsen > nedsatt veksthastighet netto økt tilvekst (teoretisk, over tid) Kan oppnå normal høyde og skjelettmodning for alder før seponering Behandlingen kan teoretisk pågå så lenge som ønsket Teoretisk kan derfor normal slutthøyde nås

40 Effekt av pubertetsforskyvende behandling på veksten

41 Slutthøyde CPP m. GnRHa-behandling

42 Hvorfor oppnås ikke normal slutthøyde? Forsinket diagnose gjør at behandling igangsettes for sent, Mye av den potensielle pubertetsvekst er da tatt ut, dette tas ikke igjen, pubertetsvekst er delvis tapt Veksthastigheten under GnRHa-beh. flater hos enkelte, av ukjent grunn, nesten helt ut. Subnormal GH-sekresjon er påvist under beh. Er skjelettet/kroppen blitt avhengig av kjønnshormoner for å vokse når sekresjonen av disse er i gang?

43 Vekst og pubertas precox Effekt på sluttlengde sammenfatning av 15 internasjonale studier og konsensus: - Jenter med pubertetsstart før 6 år: Klar økning i slutthøyde sml. med predikert før behandling. - Jenter med pubertetsstart 6-8 år: Stor individuell variasjon med tanke på effekt på slutthøyden - Jenter med pubertetsstart etter 8 år: I praksis liten effekt på slutthøyde av pubertetsutsettende behandling - Gutter med pubertetsstart etter 9 år: I praksis liten effekt på slutthøyden av pub.utsettende behandling

44 Anna 7.9 år B2 6 år 8 m. P kanaler Høyde e. 4 år BA +3 år FSH, LH, Ø prepub. UL ovarier Behandling? LHRH-test?

45 Anna GnRH-test (Relefact 0,1 mg): Juni: FSH 1,8 LH <0,5 Ø <0,09 Tid. 0 min 30 min 60 min 90 min 120 min FSH 4, LH 0, ,2 Ø <0,09 <0,09

46 Kombinasjon m. andre medikamenter Aktuelt å kombinere GnRHa med hgh for økt slutthøyde ved: - Pubertas precox med lav slutthøyde (<150 cm = <-3SD) - Pubertas precox med neds. GH-sekresjon (t. cerebri, o.a.) - Behandling for hgh-mangel (startet) i puberteten Alternativt lavdose Østrogen til GnRHa ved utflatet vekst under GnRHabeh.? Foreløpig ikke påvist signifikant økning av slutthøyde av å kombinere GnRHa og hgh ved idiopatisk kortvoksthet

47 EFFEKT: Effekt ogt bivirkninger av kombinasjon GnRHa og hgh Flere studier viser god effekt på predikert slutthøyde under beh. Få/ingen har vist signifikant økning av slutthøyde e. avsluttet beh. Like god pubertetsforsinkende effekt i kombinasjon GnRHa og hgh BIVIRKNINGER: Mistanke om økning av PCOs (UK) Ikke påvist PCO i andre studier, ikke sekundær hyperandrogenisme GnRHa brukes ofte som ledd i kombi-beh. av PCOs Ikke andre bivirkninger som kan tilskrives kombinasjonen Bivirkninger som ved singel behandling m. GnRHa el. hgh

48 GnRH-agonist og veksthormon Bjerknes et al. 2001

49 Aromatase (Cytochrom. P-451 enzym) Adrostendion Testosteron 5α - reductase Aromatase Østradiol DHT

50 Aromatase inhibitors vs. aromatase-deficiency Aromatase Deficiency in Men Hepatic steatosis Insulin resistance, DM type 2 Abnormal lipid metabolism Increased T-Chol. Decreased HDL-C and Apo A1 Increased TG Tall stature Osteoporosis Compromised fertility? Aromatase Inhibitor Rx in boys Hepatic steatosis - NO Insulin resistance, DM type 2- NO? Abnormal lipid metabolism Increased TC- NO Decreased HDL-C and Apo A1- YES Increased TG - NO Tall stature - YES Osteoporosis - (Quality of trabecular bone?) Compromised fertility? CNS Effects?

51 Conclusions -Aromatase inhibitors Rationale for International collaborative studies: Congenital adrenal hyperplasia Central precocious puberty Familial male precocious puberty Short normals? Pubertal gynecomastia? EXPERIMENTAL!