Sen pubertet og hypogonadisme

Transkript

1 U N I V E R S I T E T E T I B E R G E N Sen pubertet og hypogonadisme Pétur B. Júlíusson, Overlege/postdoktor, Barneklinikken/Universitetet i Bergen Hypothalamus-hypofyse-gonade aksen LH/ FSH Fetus Spebarn Barnealder Pubertet Pubertetsstart Hva trigger pubertet? Oppnådd vekst Kroppsammensetning Energibalanse Kisspeptin Dungan HM Endocr

2 Tanner pubertetsinndeling Brystutvikling B1: Prepubertal B2: Begynnende knoppskyting B3: Økende brystvekst med jevn kontur i overgangen til bryst-brystvorte B4: Areola og brystvorte står frem som egen forhøyning på brystet B5: Fullt utviklet bryst hvor kun brystvorten står frem Tanner pubertetsinndeling Pubes-behåring P1: Ingen pubishår (kun infantil) P2: Sprette, rette og lett pigmenterte hår P3: Tydelige pigmenterte hår, krøllende P4: Pubeshår av voksentype, ikke på lårets innside P5: Voksen behåring Menarche - Norge 2

3 Definisjon av forsinket pubertet Ingen tegn til pubertet ved en alder 2 eller 2,5 SD over gjennomsnittlige pubertets debut alder 14 ½ år hos gutter 13 ½ år hos jenter Forsinket menarche: Første menstruasjon etter 15 års alder (primer amenorrhea) 3

4 Inndeling Forbigående hypogonadisme Konstitusjonelt (CDGP) (65%) Konsekvens av underliggende tilstand (20%) Permanent hypogonadisme: Hypogonadotrofisk hypogonadisme (10%) Hypergonadotrofisk hypogonadisme (5-10%) Sedlmeyer IL JCEM 2002 Forbigående hypogonadisme Konstitusjonelt Del av normal utvikling - Konstitusjonelt Normal variant Vanligvis gutt, år Familiehistorie, kompleks arvegang (AD, varierende penetrance) Kortvoksthet, forsinket skjelettmodning Akseptabel slutthøyde DD Hypogonadotrop hypogonadisme 4

5 Del av normal utvikling - Konstitusjonelt Kan føre til Lavt selvtillit, erting, isolasjon Dårlige skoleprestasjoner Brown DC Horm Res 1998 Osteoporosefare? Trolig ikke Bertelloni S JMEC 1998 Forbigående hypogonadisme Konsekvens av underliggende tilstand 5

6 Konsekvens av underliggende tilstand Ubehandlede eller ikke tilfredsstillende behandlede endokrinologiske tilstander Hyperprolaktinemi, hypotyreose, T1DM, Cushing Kroniske sydkommer Cøliaki, astma, cystisk fibrose inflammatorisk tarmsykdom Anorexia nervosa Uttalt trening Psykososialt stress Permanent hypogonadisme Permanent hypogonadisme Hypogonadotrop hypogonadisme Gutter og jenter Genetiske årsaker Kallmann sx, X-bundet (Kal), AD, AR Defekt GnRH sekresjon/aksjon (leptin, leptin R, PC1, GnRHR) MPHD (HESX1, LHX3, PROP1) Isolert LH/FSH mangel Midlinjedefekter Kromosomalavvik Syndromer Praader-Willi, Laurence-Moon, Gordon-Holmes, CHARGE, andre Fysiske skader CNS tumores, Langerhans, infeksjoner, granulomatøse sykdommer, vaskulære malformasjoner, traumaer, stråling 6

7 Permanent hypogonadisme Hypergonadotrop hypogonadisme - Gutter Kromosomale årsaker Klinefelter og varianter, MGD Avvik i gonadeutvikling Sry, Sox9, SF1, WT1, DMRT Syndrom Steroid syntese defekter/aksjon LH resistens, SF1, StAR, CYP11a, HSD3B2, HSD17B2, PAIS Andre årsaker Anorchia, kryptorkisme, Sertoli cell only sx, stråling, kjemoterapi, infeksjons Manglende pubertet - Permanent hypogonadisme Hypergonadotrop hypogonadisme - Jenter Fenotypisk jente Turner syndrom (1:2000) og XY gonadal dysgenesi FSH/LH resistens Galactosemia (AR) Kjemoterapi/stråling Autoimmun ovarial svikt (APS, type I og II) Amenorrhea Primer Kromosomavvik (50%) -> gonadal dysgenesi Funksjonell hypothalamisk amenorrhea (FHA) (20%), stress/trening, FSH/LH >1 Mangel av uterus/cervix/vagina (15%) Transvers vaginal septum/imperforate hymen (5%) Hypofysesvikt (5%) AI, AGS, PCOS (5) Sekundær Graviditet FHA Medikamenter (dopamin antagonister) PCOS CNS svulst Galactorrhea AN, slapphet Gonadesvikt 7

8 Klinisk tilnærming Anamnese Klinisk undersøkelse Skjelettmodning Bl. prøver FSH, LH, prolaktin, TSH, ft4, IGF-1, bl. status, SR, fødemiddelantistoffer, kromosomer LHRH-test, HCG-test, inhibin B UL genitalia interna MR Genetiske prøver Behandling Behandling av gutter 8

9 Behandlingsprinsipper Behandle underliggende årsak Forsinket pubertet Få start på pubertet kortvarig behandling med kjønnshormoner Manglende pubertet Gjennomføre pubertet med kjønnshormoner Generelle prinsipper Forbigående hypogonadisme Konstitusjonelt Observasjon Få start på pubertet, kortvarig behandling med testosteron Forbigående hypogonadisme Underliggende tilstand Behandle underliggende årsak, evt testosteron Permanent hypogonadisme Gjennomføre pubertet med testosteron Forbigående hypogonadisme - Konstitusjonelt Testosteron enanthat (Testoviron Depot) Ikke registrert mg i.m. hver 4. uke for 3-6 mnd Gel (Testrim/Testogel) 25 mg testosteron annen hver dag i 6 mnd Aromatase inhibitorer? 9

10 Permanent hypogonadisme Testosteron enanthat (Testoviron Depot) Ikke registrert mg i.m. hver 4. uke i 6-12 mnd; deretter gradvis opptrapping over 3-4 år til voksen vedlikeholdsdose som er mg i.m. hver uke Gel (Testrim/Testogel) Startdose: 25 mg testosteron annen hver dag i 6 mnd, deretter opptrapping, følg s-testosteron Permanent hypogonadisme Transdermalt testosteron (Androderm/Testopatch plaster) Ikke registrert 1 plaster (2,5 mg) over natten (i ca. 9 timer) annen hver dag i 9 12 mnd; deretter 1 plaster over natten (i ca. 9 timer) hver dag i 9 12 mnd; deretter 1 plaster hvert kveld (i 24 timer) i 9 12 mnd, voksen vedlikeholdsdose 2 plaster hver kveld (i 24 timer) Andre aktører Induksjon med gonadotropiner? hcg: E 2 ganger/uke, senere annen hver dag. Justeres ut i fra s-testosteron rhfsh: E 2-3 ganger/uke 10

11 Behandling av jenter Pubertetsinduksjon hos jenter Estradiol Tabletter Plaster Dose-ekvivalenter: 0,1 mg transdermalt 17beta-østradiol = 2 mg oralt 17beta-østradiol = 20 mikgrogram oralt ethinyl-østradiol = 1,25 oralt konjugert østrogen Pubertetsinduksjon med p.o.17beta-østradiol Kastrup KW, Næraa RW. Pediatrisk Endokrinologi 1994;8:36-9 BA 11 år eller mer Første behandlingsår: 5 µg/kg/d Deretter gradvis økning med 5 µg/kg/d hver mnd til voksendose 20 µg/kg/d Tiden fra behandlingsstart til voksendose er nådd skal ikke overstige 4-5 år Max. 3-4 års behandling uten samtidig tilskudd av gestagen 11

12 Pubertetsinduksjon med p.o. østradiol forts. Ved gjennombruddsblødning supplerende behandling med gestagen (d10-21) Ved avsluttet pubertetsutvikling overgang til sekvenspreparat - østrogen/gestagen Pubertetsinduksjon med Evorelplaster (25µg/24t) Bjerknes R et al Pediatrisk Endokrinologi 2008;22:79-83 Ankarberg-Lindgren C et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Opptrapping 3 Syklisk behandling hos voksne Gradvis opptrapping voksen dose transdermalt østradiol på mg/24t 9 mnd 9 mnd 6 mnd mnd Gestagen Kroppsvekt Oppstartsdose Opptrapping 1 Opptrapping 2 Introduksjon av gestagener Nattdose Dagdose < 40 kg 3,1 mg / 1/8 plaster 4,2 mg / 1/6 plaster 6,3 mg / 1/4 plaster ½ nattdose Medroksyprogesteronacet kg 4,2 mg / 1/6 plaster 6,3 mg / 1/4 plaster 12,5 mg / 1/2 plaster ½ nattdose at 5 mg (evt. 10mg)/d i > 60 kg 6,3 mg / 1/4 plaster 12,5 mg / 1/2 18,8 mg / 3/4 plaster ½ nattdose dager i plaster begynnelsen av hver måned Syklisk substitusjonsbehandling for voksne Pubertetsinduksjon med Evorelplaster (25µg/24t) Ankarberg-Lindgren C, Elfving M, Wikland KA, Norgavaara E. Nocturnal application of transdermal estradiol patches produces levels of estradiol that mimic those seen at the onset of spontaneous puberty in girls. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:

13 Konklusjon Forsinket pubertet sjeldnere hos jenter enn gutter Større risiko for en underliggende patologisk årsak enn hos gutter Transdermal behandling er å foretrekke som erstatningsbehandling hos jenter og gutter Takk! 13