Hyperprolaktinemi og akromegali

Transkript

1 Hyperprolaktinemi og akromegali Emnekurs i endokrinologi september 2014 Siri Carlsen, PhD stipendiat/overlege

2 Prolaktin Produseres i laktotrope celler i hypfoysens forlapp Sekresjon hemmes av dopamin som transporteres via hypofysestilk Starter og vedlikeholder melkeproduksjon Effekt også i andre vev, men lite kjent fysiologisk betydning

3 Hyperprolaktinemi Relativt vanlig endokrinologisk problemstilling 2012: 112 pasienter med prolaktin > 1500 analysert ved SUS 99 av disse kvinner Siste året: 2560 prolaktinprøver tatt av 2224 kvinner 96 av disse > 800 *Tall fra dr Skadberg, avd for med biokjemi

4 Årsaker til hyperprolaktinemi Fysiologisk Patologisk Hypofysær/hypothalamisk Prolaktinom Adenom Stilklesjon Medikamentell Andre

5 Symptomer ved hyperprolaktinemi Hypogonadisme Hemming av LH og FSH Volumeffekt Hodepine Synsfeltsutfall Svikt i øvrig hormonproduksjon

6 Symptomer ved hyperprolaktinemi Kvinner i fertil alder Oligo-/amenore, infertilitet, galaktore Menn Impotens, tap av libido Volumeffekt Postmenopausale kvinner Volumeffekt Redusert beintetthet

7

8 Ad S-PRL Referanseområde avh av alder og kjønn Vanligvis monomer, kan forekomme som makroprolaktin (big, big big) lav biologisk aktivitet makroprolaktin fjernes ved fellingsprosedyre (PEG) S-PRL > 800 mie/l: felling utføres

9 Kvinne, 24 år Tidligere frisk, men utredet for perioder med gastrointestinalt ubehag/kvalme, normale funn Ingen faste medikamenter Uregelmessig menstruasjon siste 3 mnd S-prolaktin: 2500 miu/l (96-669)

10 Kvinne, 32 år Tidligere frisk, ingen faste medikamenter Uregelmessig menstruasjon Svangerskapsønske S-prolaktin: 5156 miu/l (96-669)

11 Mann, 68 år Gradvis dårligere syn, henvist av fastlege til øyelege: betydelig redusert synsfelt høyre øye, utfall temporalt venstre øye Over år gradvis økende tretthet, redusert libido

12 Fysiologiske årsaker til hyperprolaktinemi Stress (fysisk/psykisk) Sjelden s-prolaktin > Svangerskap S-prolaktin mot termin Amming Sex Unngå stressende forhold rundt blodprøvetaking

13 Medikamentutløst Nevroleptika (D2 reseptor antagonist) Haloperidol, klorpromazine, risperidone, olanzapine S-PRL mie/l Motilitetsregulerende (D2 reseptor antagonist) Metoklopramid S-prolaktin normaliseres 2-4 dager etter seponering Antidepressiva TCA, lite problem med SSRI Antihypertensiva alfametyldopa, verapamil Østrogen

14 Kvinne, 24 år Urm menstruasjon Periodevis plaget med kvalme Medikamentanamnese: ingen faste men Afipran ved behov 2-3 ganger/uke siste tid Metoklopramid (motilitetsregulerende) er D2 reseptor antagonist Seponering, ny prøve etter 2 uker: s-prolaktin normalisert

15 Hypothalamisk/hypofysær årsak utenom prolaktinom Traume Tumores Granulom Infiltrasjon Dopaminsekresjon eller transport påvirkes S-prolaktin sjelden > 4000 ved stilkkompresjon

16 Prolaktinom vanligste hypofysetumor, prevalens 25-50: Mikroadenom < 10 mm Utgjør 90 % F:M 10:1 Kvinner i fertil alder Benignt forløp ubehandlet Makroadenom > 10 mm F:M 1:1 Kan ha invasiv vekst dersom ubehandlet S-prolaktin nivå korrelerer vanligvis med tumorstørrelse > : diagnostisk for makroadenom

17 Amenore, svangerskapsønske S-prolaktin 5156 Ingen medikamenter Kvinne, 32 år MR: hypofysært mikroadenom, 0,5 x 0,7 mm

18 Mann, 68 år Redusert synsfelt, trøtthet, redusert libido Fastlege rekv. MR hypofyse Tumor 4,2 x 2 cm Hypofysestatus prolaktin (etter felling ) TSH 1,6, fri T4 9 FSH < 1, LH < 1, Testosteron lav, SHBG høy VH/IGF 1 lav normal morgenkortisol 407

19 Behandling Mål gjenopprette gonadefunksjon, redusere tumorstørrelse, (normalisere prolaktinnivå) Makroadenom: beskytte syn, bevare øvrig endokrin funksjon Vurder om behandling er nødvendig ved Medikamentell årsak Mikroadenom og Symptomløse menn og postmenopausale kvinner Fertile kvinner med rm menstruasjon og ingen plager

20 Behandling Dopaminagonist Kabergolin (Dostinex ) Startdose 0,5 mg/uke Bromkriptin (Parlodel ) 1,25 mg x 1-2 daglig, øk med maks 2,5 mg hver 3. dag Quinagolid (Norprolac ) Startdose 25 µg x 1, gradvis opptrapping Bivirkninger: hodepine, svimmelhet, kvalme

21 Kabergolin og hjerteklaffer Serotoninreseptor subtype 2 B Rikt uttrykt på hjerteklaffer Fremmer mitogenese Kabergolin agonist, bromokroptin antagonist Assosiert med fibrosedannelse og økt forekomst av klaffelekkasje hos parkinsonpasienter Snittdose 3 mg daglig Ikke holdepunkt for økt forekomst av klinisk signifikant klaffelekkasje hos pas med hyperprolaktinemi Auriemma, EJE, 2013

22 Medikamentvalg Karbergolin (Dostinex) mest effektivt og best tolerert Ecco cor ved Høy alder Systolisk hypertensjon Høye doser (> 2 mg/uke) Lang behandlingstid (?) Melmed, JCEM, 2011

23 Mann, 68 år Oppstart kabergolin S-prolaktin normalisert i løpet av få uker Tumor borte

24 Behandlingsvarighet Mikroadenom: prøveseponering etter 2 (evt flere) år dersom god respons under behandling > 50 % får recidiv oftest ila første året etter seponering Makroadenom Prøveseponering kan vurderes etter flere års behandling dersom svært god respons på s-prolaktin og tumorstørrelse Det store flertallet får recidiv Barber, Clin End, 2011

25 Forhøyet prolaktin hva nå? Gjenta måling (m/felling) Anamnese inkl medikament Screening: TSH, LH, FSH, østradiol/testosteron, ALAT, kreatinin MR hypofyse

26 Hvem gjør hva? Mikroadenom Fastlege: biokjemisk diagnose + MR hypofyse (dersom indisert) Evt oppstart behandling e avtale med endokrinolog Endokrinolog: vurdere beh.lengde, skissere når sep.forsøk kan gjøres MR kontroll unødvendig så lenge stabil s-prl under behandling Oppfølging av fastlege Makroadenom Fastlege: biokjemisk diagnose + MR hypofyse Rask henvisning endokrinolog aldri n.kir/nevrolog Evt donders, henv synsfeltsus Endokrinolog: vurdere hypofysestatus, oppstart behandling Oppfølging av endokrinolog

27 Kjent hyperprolaktinemi og svangerskap Seponer dopaminagonist så snart graviditet er erkjent Ingen holdepunkt for fosterskadelig effekt av bromkriptin (mye data) eller kabergolin (færre data) Mikroadenom Ikke kontroller prolaktin Skal være forhøyet Ikke rutinemessig MR Ekstremt sjelden med tumorvekst av klinisk betydning Makroadenom Ikke kontroller prolaktin Ikke rutinemessig MR Dersom endring i synsfelt eller nyoppstått hodepine: umiddelbar MR hypofyse Dersom stor tumor: perimetri hvert trimester

28 Pasienter på antipsykotisk behandling Seponer i 3 dager, ny prøve Dersom sep/skifte ikke mulig: MR for å utelukke tumor Vurder om nødvendig å behandle hyperprolaktinemi? Evt p-piller ved hypogonadisme hos kvinner i fertil alder/testosteron hos menn med symptomer Dopaminagonist kan vurderes Men obs forverring av psykose

29 Akromegali

30 Veksthormon Produserer av somatotrope celler i hypofysens forlapp Reguleres av GHRH (stimulerer) og somatostatin (hemmer) Fører til økt produksjon av IGF- 1 fra lever Essensielt for vekst hos barn og unge Voksen alder: metabolsk effekt

31 Akromegali overproduksjon av veksthormon Incidens 4-6/mill (?) Prevalens 100/mill (?) Vanligere enn tidligere antatt? Nesten alltid hypofysær årsak VH produserende adenom

32

33

34 Akromegali Alder ved sykdomsdebut: 32 år Alder ved diagnose: år I snitt 7-10 år med symptomer før diagnose Studier fra 80-tallet Kortere tid i nyere studier Ubehandlet: 30 % reduksjon i forventet levetid I snitt 10 år Økt dødelighet pga kardiovaskulær, cerebrovaskulær, metabolsk og respiratorisk komorbiditet Nachtigal, JCEM 2008 Melmed, J Clin Invest 2009

35 Årsak til at diagnosen vurderes Nachtigal, JCEM 2008

36 Hvem stiller diagnosen? Allmennleger oppdager flest pasienter med akromegali Nachtigal, JCEM 2008

37 Spesialitet som har sett pas før diagnose, og stilt diagnose Reid, Clin End, 2010

38 Biokjemisk diagnose Veksthormonsekresjon er pulsatil hos friske en enkelt måling forhøyet kan ikke brukes diagnostisk Heck, Indremedisineren 2012

39 Mann, 37 år Siste 5 år utvidet giftering 3 ganger (siste med 5 størrelser) Betydelig breddeøke av føtter Endring i ansiktstrekk (bredere nese, mer fremstående panne) Litt stor nese fra før, kona så endring men ville ikke nøre opp under komplekser Artralgi, carpal tunnel syndrom plager, økt svettetendens Fastlege fjernet aterom, og mistenkte akromegali

40 Mann, 37 år VH 20,5 µg/l (< 4,4) IGF-1 > 200 nmol/l (11-40) Normale hypofyseprøver forøvrig MR hypofyse: stor hypofysetumor (3,6 cm)

41 Mann, 55 år 2009: MR hode pga svimmelhet Påvist lite adenom (9x6 mm) Lab: VH 11,4 mie/l (< 13) IGF-1 81,9 nmol/l (11-40) Prolaktin 2460, etter felling 1906

42 Mann, 55 år Glukosebelastningstest: mangelfull suppresjon Svette, økt skostørrelse (2 nr), snorking

43 Behandling 1. valg: operasjon Transsphenoidal reseksjon Mikroadenom: kirurgisk helbredelse % Makroadenom: remisjonsrate 40-50% 80 % av tumores er makroadenom ved diagnosetidspunktet

44 Mann, 55 år Operert, liten resttumor Kontrollert sykdom Betydelig bedre allmenntilstand Fortsatt snorking, utredes for OSAS

45 Mann, 37 år Operert Postoperativ meningitt Sjelden komplikasjon Fjernet mye av tumormasse, fortsatt resttumor Betydelig lavere verdi for VH og IGF-1, men vedvarende for høyt

46 Medikamentell behandling Hemme veksthormon produksjon Somatostatin analog x 1/mnd Sandostatin LAR, Ipstyl Hemme effekt av veksthormon Somavert daglig, evt x 1-3/uke Pegvisomant Hemme prolaktinnivå dersom samtidig overproduksjon av prolaktin 30 % av tumores

47 Strålebehandling Gammakniv Fraksjonert stråling Ved vedvarende overproduksjon VH tross medikamentell behandling og uegnet for (re)operasjon

48 Mann, 37 år Somatostatinanalog + kabergoline Gammaknivbehandlet Enn så lenge kontrollert sykdom

49 Hyperprolaktinemi og akromegali Hyperprolaktinemi Vanlig Lett å diagnostisere hos fertile kvinner Vanskeligere hos menn og postmenopausel kvinner Lett å behandle Fastlege er ofte sentral i oppfølging Akromegali Sjelden (men hyppigere enn antatt) Diagnose stilles oftest av fastlegen tenk på muligheten! Ansvar for behandling/oppfølging alltid i spesialisthelsetjenesten

50