FYSIOLOGI - PATOFYSIOLOGI - DIAGNOSTIKK

Transkript

1 FYSIOLOGI - PATOFYSIOLOGI - DIAGNOSTIKK BINYREBARK Binyrebarken produserer tre hovedgrupper av hormoner, mineralokortikoider (i zona glomerulosa), glukokortikoider (i zona fasciculata), og kjønnssteroider (i zona reticularis). Kolesterol er det felles forstadium i syntesen av alle steroidhormonene. Størstedelen tar de steroidproduserende cellene opp via LDL-reseptor, mens en mindre del av kolesterolet syntetiseres i binyrebarkcellene fra acetat.fig. 1 Steroidsyntese Steroidene klassifiseres ofte etter antall karbonatomer som C-18- (østraner), C-19- (androstaner) eller C-21-steroider (pregnaner). Den enzymatiske syntese av steroidhormonene er vist i figur 1. Mange av enzymene inngår i cytokrom P-450- klassen, og flere av dem er assosiert i enzymkomplekser. Det hastighetsbegrensende

2 leddet er omdanningen av kolesterol til pregnenolon som katalyseres av et enzymkompleks i mitokondriene (P-450 SCC ). Dette trinnet regu-leres av adrenokortikotropt hormon (ACTH) og angiotensin II (fig. 1). Glukokortikoider Det viktigste glukokortikoidet er kortisol, som sirkulerer i blodet bundet til kortikoidbindende globulin (CBG, transkortin). Binyrebarken produserer også store mengder dehydroepiandrosteron (DHEA) som for størstedelen utskilles som sulfat (DHEA-SO 4 ). Virkningen til DHEA-SO 4 er til dels uklar, men sannsynligvis har det svake androgene egenskaper. Fysiologi REGULERING Binyrenes kortisolproduksjon reguleres først og fremst av ACTH fra hypofysen. ACTHproduksjonen stimuleres av CRF (corticotropin releasing factor) fra hypo-thalamus og hemmes via negativ tilbakekopling av kortisol. Den normale døgn-variasjonen i kortisolnivået i serum reflekterer svingninger i sekresjonene av CRF og ACTH. Det samme gjelder økningen vi kan se ved psykisk og fysisk stress og ved hypoglykemi. Syntetiske glukokortikoider som prednison og dexamethason har også negativ tilbakekoplingseffekt via de samme reseptorer som formidler kortisols hemning. Nedsatt produksjon a) Primær binyrebarksvikt (Addisons sykdom, autoimmunitet, tuberkulose, metastaser o.a.). b) Hypofysesvikt (postoperativt, tumor, hypofysitt, Sheehans syndrom). c) Hypotalamisk svikt (skade, tumor). Ved alle disse tilstander er morgenverdien av kortisol for lav. Ved primær binyrebarksvikt er ACTH forhøyet, og det kommer ingen økning av kortisol ved injeksjon av syntetisk ACTH (Synacthen-test). Ved overordnet (hypofysær, hypotalamisk) svikt er ACTH lav, og kortisol stiger etter Synacthen. Dersom den overordnede svikten har stått lenge, kan likevel responsen på Synacthen være dårlig fordi binyrebarken har blitt atrofisk. Overordnet svikt er oftest kombinert med utfall i andre akser (TSH, LH, FSH, GH). Et svært høyt prolaktin tyder på prolaktinom, mens moderat forhøyede verdier kan skyldes hypotalamisk skade av forskjellige årsaker (obs. tumor) som gir bortfall av den prolaktininhiberende faktoren (PIF, dopamin). Ofte vil man kunne skille mellom hypotalamisk og hypofysær årsak til binyrebark-svikt

3 ved stimulasjon med ACTH-RH (CRF), men ACTH-responsen kan også være dårlig eller forsinket hvis den hypotalamiske skaden har vart lenge. Økt produksjon Det kliniske bildet ved kortisol overproduksjon kalles Cushings syndrom. Årsakene kan være flere: ACTH-avhengig (80%) - hypofysær/hypotalamisk (Mb. Cushing) (80%) - ektopisk ACTH (20%) ACTH-uavhengig (20%) - binyrebarkadenom (80%) - binyrebarkkarsinom (20%) Diagnostisk bør man først forsøke å avgjøre om det foreligger kortisol overproduk-sjon og deretter prøve å lokalisere årsaken. Diagnosen Cushings syndrom stilles best ved måling av fritt kortisol i døgnurin, eller kortisol i spytt kl 23 to uvahengige døgn evt. i kombinasjon med måling av serum kortisol kl og og enkel dexamethason suppresjonstest. Cushings syndrom ACTH-avhengig hyperkortisolisme (Cushings sykdom) skyldes et ACTHproduserende adenom i hypofysen eller økt CRF-produksjon fra hypothalamus. Diagnosen kan være vanskelig fordi disse svulstene ofte er små og ikke lar seg visualisere ved CT- eller MR-undersøkelse. Differensialdiagnosen er oftest ektopisk produksjon av ACTH (eller CRF) fra en malign tumor. Foruten kliniske kriterier (ektopiske syndromer har ofte et mer raskt progredierende klinisk bilde og mer uttalt hypokalemi) kan man gjøre kateterisering av sinus petrosus med blodprøvetaking sentralt/perifert før og etter stimulasjon med CRF. ACTH-uavhengig hyperkortisolisme. Et kortisolproduserende adenom i binyrebarken vil klinisk ikke kunne skilles fra Cushings sykdom. Nivåene av kortisol vil også være de samme. Imidlertid vil ACTH være lav i morgenprøven, og kortisol supprimeres ikke med dexamethason, selv i stor dose. Lignende gjelder for binyre-cancer, men cancercellene har ofte enzymdefekter som resulterer i overproduksjon av forskjellige steroider som er intermediærer i kortisolbiosyntesen. I serum finnes derfor økte mengder av dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-SO 4 ), 11-deoksykortisol og 17 -OHprogesteron.

4 Enzymdefekter i binyrebarken Den vanligste formen for medfødt binyrebarkhyperplasi skyldes en defekt i genet for 21- hydroksylase som sørger for hydroksylering av steroidmolekylet på karbonatom 21. Det fører til nedsatt kortisolsyntese, redusert negativ tilbakekoplingshemning av ACTH og derved økt ACTH-sekresjon. Økt ACTH gir stimulasjon av de tidlige trin-nene i steroidsyntesen, med bl.a. økt androgenproduksjon som følge. Hvis denne tilstanden foreligger i homozygot form, dvs. at defekten finnes både på paternelle og maternelle kromosom, resulterer det i det klassiske medfødte adrenogenitale syndrom. Denne genotypen foreligger med en hyppighet av 1: i den norske befolkningen. Langt hyppigere er den heterozygote formen hvor bare det ene allelet er mutert. Denne tilstanden forekommer med en prevalens av 1:100 og resulterer i såkalt partiell 21- hydroksylasesvikt. Denne "milde" forstyrrelsen kommer til syne hos jenter i puberteten og årene etter og medfører hirsutisme og menstruasjonsforstyrrelser. I tillegg til disse to formene finnes genetiske varianter (kryptiske, sent opptred-ende) av 21-hydroksylasesvikten som medfører prepuberale tegn på virilisering og for tidlig modning. Analytisk finner man ved disse variantene av 21-hydroksylasedefekt : 1. Medfødt adrenogenitalt syndrom: Svær økning av 17 -OH-progesteron i serum (økt pregnantriol i urinen), høy androstendion i serum (økt androsteron og etiokolanolon i urinen). Behand-lingen er å gi et syntetisk kortikosteroid som normaliserer ACTH og derved også 17 -OHprogesteron og androgenene. Det er vanlig å skille mellom en salt-tapende form, som har enzymdefekten også i zona glomerulosa og derfor lav aldosteronproduksjon, og en ikke-salttapende form som har bevart aldosteronproduksjon. Neonatalt kan man finne sterkt salttap hos barn til tross for at de har høy renin og aldosteron. Det skyldes de svære mengdene med 17 -OH-progesteron som sirkulerer i blodet. Dette steroidet hemmer aldosteroneffekten (og fludrokortison-(florinef)effekten) på nyretubuli, ved å konkurrere med aldosteron om binding til aldosteronreseptoren. Suppresjon av ACTH med kortison eller dexamethason og salttilførsel er behandlingen. 2. Kryptisk form: Kjennes igjen ved høy 17 -OH-progesteron og androstendion i barneårene med tilhørende kliniske tegn på tidlig modning. Steroidøkningene lar seg supprimere med syntetisk kortikosteroid. 3. Partiell 21-hydroksylasedefekt ved pubertet: Kjennes igjen ved lett økt DHEA-SO 4, androstendion og testosteron, samt hirsutisme og menstruasjonsforstyrrelse. Til hjelp i diagnosen er en Synacthen-test med måling av 17 -OH-progesteron. Tilstanden er en viktig differensialdiagnose til det polycystiske ovarialsyndromet.

5 MINERALOKORTIKOIDER Fysiologi Aldosteron syntetiseres som de andre kortikoidene fra kolesterol. Til forskjell fra de andre cellene i cortex inneholder glomerulosacellene et enzymkompleks (18-hydroksylase, 18-hydroksydehydrogenase), som fører til dannelsen av en aldehydgruppe på karbonatom 18 i molekylet. Kortikosteron og aldosteron mangler hydroksyl-gruppen i 17-stilling (fig. 2). REGULERING Aldosteronsekresjonen reguleres av: Angiotensin II, ekstracellulær K + -konsentra-sjon, ACTH og atrialt natriuretisk peptid (ANP) 1) Angiotensin II produseres i sirkulasjonen fra det sirkulerende leverproteinet angiotensinogen som er substrat for enzymet renin fra nyren. Angiotensinogen forekommer normalt i rikelige mengder, og dannelsen av angiotensin I er derfor regulert av reninproduksjonen. Siden ACE (angiotensinkonverterende enzym) også er rikelig til stede, spesielt i lungekretsløpet, er reninnivået hastighets-kontrollerende og direkte bestemmende for produksjonen av angiotensin II og dermed aldosteronsekresjonen. Renin produseres i de juxtaglomerulære cellene på de afferente arteriolene i de kortikale nefronene, hvor det er baroreseptorer som registrerer blodtrykket. Reninsekresjonen reguleres også fra macula densacellene i distale tubuli som reagerer på Na + - og Cl - -konsentrasjonen i preurinen. Ved fall i nyrens perfusjonstrykk øker reninsekresjonen og dermed også dannelsen av angiotensin II. Den dilaterte arteriol er via -adrenerge reseptorer sensitiv for adrenalin-noradrenalin som øker reninproduksjonen.

6 Angiotensin II har hurtig stimulerende effekt på aldosteronsekresjonen via spesifikke membranreseptorer og fosfolipase C-systemet, som fører til økt intracellu-lær konsentrasjon av kalsium. Dessuten har angiotensin II en langvarig effekt på sekresjonen og i tillegg en trofisk effekt (vekststimulasjon av zona glomerulosa). 2) Økning i ekstracellulær K + -konsentrasjon stimulerer aldosteronsekresjonen. Økt K + -konsentrasjon i ekstracellulærvæsken depolariserer cellemembranen, åpner spenningsstyrte kalsiumkanaler og fører til økt intracellulær kalsiumkonsentra-sjon. Lavt serum K + hemmer aldosteronsyntesen og kan skjule en hyperaldoste-ronisme. Serum K + bør derfor normaliseres før aldosteronmåling. 3) ACTH har membranreseptorer og stimulerer aldosteronsyntesen akutt via adenylat cyclasesystemet. Den fysiologiske rolle for ACTH i aldosteron-reguleringen er uklar. 4) ANP frigjøres når det ekstracellulære og intravaskulære væskerom øker og distenderer atriene. ANP hemmer aldosteronsekresjonen ved å redusere reninsekresjonen og derved produksjonen av angiotensin II og ved å hemme angiotensin II-virkningen på de aldosteronproduserende cellene.

7 Nedsatt produksjon Addisons sykdom Medfødt enzymdefekt (11 -hydroksylase, kortikosteron - metyloksidase) Inntak av steroider med mineralokortikoid virkning Høyt inntak av lakris (carbenoxolon) Heparin Spironolakton Det dreier seg om til dels svært sjeldne tilstander. Addisons sykdom vil ha høy renin og lav aldosteron, se tidligere beskrivelse. Inntak av mineralokortikoid resulterer i lav aldosteron og supprimert renin. Det samme kan høyt inntak av lakris gjøre. Enzymdefektene vil ha lav aldosteron, muligens økt renin, og det kan påvises økt 11- deoksykortisol og kortikosteron i serum. Heparin og heparinoider kan ha en hemmende effekt. Økt produksjon Det er vanlig å skille mellom: Primær hyperaldosteronisme, også kalt Conns syndrom (aldosteronproduserende adenom), idiopatisk hyperaldosteronisme (bilateral nodulær hyperplasi i glomeru-losa). Primær hyperaldosteronisme karakteriseres ved høyt blodtrykk, hypokalemi, høy aldosteron og meget lav renin. Reninet øker ikke ortostatisk og ikke etter diuretika, og aldosteron supprimeres ikke ved høyt saltinntak. Det er vanskelig å skille Conns syndrom fra idiopatisk hyperaldosteronisme. Den siste tilstanden har mindre uttalt hypokalemi, og serum aldosteron øker fra liggende til stående stilling. Conns syndrom er en sjelden årsak til hypertensjon i vår befolkning, og de fleste av pasientene vil ha hypokalemi (ca 80%). Utredning med tanke på primær hyperaldo-steronisme vil derfor først og fremst være indisert ved hypertensjon som er særlig behandlingsrefraktær, som opptrer hos unge eller som ledsages av hypokalemi. Sekundær hyperaldosteronisme som skyldes økt reninsekresjon pga. nyrearteriestenose, nefritt, reninproduserende tumores, hjertesvikt, levercirrhose og ascites og Bartters syndrom. Sekundær hyperaldosteronisme har forhøyet (eller høy normal) renin og forhøyet aldosteron. Samtidig hypertensjon kan indikere nyrearterie-stenose, men langtkommen nefritt kan gi et lignende bilde. Aldosteronisme som opptrer ved hjertesvikt og levercirrhose, er fysiologisk kompensatorisk. Bartters syndrom forekommer hos yngre individer. De har hypotensjon, lavt kalium, sterkt forhøyet renin og aldosteron. Syndromet skyldes antakelig manglende reabsorpsjon av klorid i nyretubulus. Et lignende sykdomsbilde kan framkalles ved ukritisk bruk av kort- og sterktvirkende diuretika (slynge-diuretika) og ved langvarig oppkast. Tilførsel av kalium og indometacid virker terapeutisk.

8 Hensyn ved prøvetaking Aldosteronsekresjonen er svært følsom for medikamenter og påvirkninger av ulike slag, bl.a. overgang fra liggende til stående stilling. Det er derfor viktig å standar-disere betingelsene ved prøvetaking mest mulig for å oppnå en korrekt og vurderbar analyse av renin og aldosteron. Antihypertensive medikamenter bør seponeres minst 2 uker før prøvetaking. Stimulerende virker: Saltfattig kost, akutt sterk svette (varmebølge) Diuretika Aldosteron-antagonister: Spironolakton, progesteronøkningen i lutealfasen og 17 - OH-progesteron ved 21-hydroksylasesvikt Hydralazin, Klonidin (Catapressan) Hemmende virker: Salttilførsel, salt kost Meget lav serum kalium Metyldopa, betablokkere Kalsiumkanal-antagonister ACE-hemmere og angiotensin II-antagonister vil redusere aldosteron, men øke renin. TESTIS Fysiologi PRODUKSJON OG METABOLISERING Leydigcellene, som ligger i små ansamlinger mellom tubuli seminiferi, produserer testosteron. Testosteron stimulerer vekst og utvikling av de aksessoriske kjønnsorganer (prostata, tubuli seminiferi, penis, behåring) og øvrig vev. Virkningen av testosteron på de aksessoriske kjønnsorganene er avhengig av transformasjonen til dihydrotestosteron (DHT). DHT er således et hormon som dannes i målorganene. Mesteparten av østradiol hos mannen dannes også fra testosteron (aromatisering) i lever og fettvev, mens bare en liten del kommer direkte fra Leydigcellene. Testo-steron diffunderer fra Leydigcellene og inn i tubuli seminiferi, og testosteron-konsentrasjonen i tubulusvæsken er meget høyere enn i perifert blod. Sertolicellene, som bekler innsiden av tubulusmembranen, produserer et androgenbindende protein (ABP) som skilles ut til tubulusvæsken. Testosteron er i

9 tubulusvæsken bundet til ABP, som hindrer reabsorpsjonen av testosteron og bidrar til den høye konsentrasjonen. Sertolicellene har testosteronreseptorer, og deres funksjon reguleres bl.a. av testosteron. Testosteron sirkulerer i blodet bundet til sex-hormon-bindende globulin (SHBG). SHBG er et leverprotein, og produksjon og blodkonsentrasjon øker ved østrogenpåvirkning og reduseres av androgener. Hos kvinner og barn er normalkonsentrasjonen i serum nmol/l, hos menn nmol/l. Hos kvinner ser man lave verdier ved viriliserende tilstander og høye verdier ved østrogenbruk og under graviditet. Hos menn ses lave verdier ved bruk av androgen-anabole steroider og høye verdier ved lav testosteronproduksjon eller økt østrogenproduksjon. Det ser også ut til at verdiene kan øke noe med økende alder. Økt nivå av SHBG kan ses hos begge kjønn ved hypertyreose og ved leversykdom og hos kvinner som behandles med anti-androgener. I serum er det likevekt mellom den frie fraksjonen og den proteinbundne fraksjonen. Det er den frie fraksjonen som har biologisk effekt, og som har tilbakekoplingseffekt på hypofysen. Man har derfor benyttet ratio testosteron/shbg som et bedre mål for androgenpåvirkningen enn den totale testosteronkonsentrasjonen, fordi dette ratio gjenspeiler den frie konsentrasjonen. REGULERING Den overordnede reguleringen skjer via FSH og LH fra hypofysens gonadotrope celler. FSH har reseptorer på Sertolicellene og har via disse cellene virkning på spermatogenesen. LH har reseptorer på Leydigcellene og stimulerer testosteronsyntesen. De samme gonadotrope cellene i hypofysen produserer LH og FSH, og sekresjonen er regulert ved en negativ tilbakekoplingseffekt av testosteron på LH. Sertolicellene produserer også et proteinhormon, inhibin, som virker supprimerende på hypofysens FSH-produksjon. Tubulusskade, med fall i inhibin gir økt FSH. Denne økningen indikerer en skade av det germinative epitelet og er regelmessig assosiert med defekter i spermatogenesen. GnRH (gonadotropin releasing hormone) er et peptidhormon fra hypothalamus. Det skilles ut pulsatilt (1 puls per 1-2 timer) til hypofysens portasystem og stimulerer LH og FSH. Hvis terapeutisk stimulasjon ønskes, må GnRH gis pulsatilt (nesespray eller infusjonspumpe). Redusert pulsatil GnRH-sekresjon er antakelig den vesentligste grunnen til lav testosteron ved prolaktinomer, ved svær stress og eventuelt også ved "overtrening". Mekanismene i denne sammenheng kan gå via opioider (endorfiner) i hypothalamus/hypofysesystemet. PRL har også reseptorer på Leydigcellene, effekten synes å bestå i en nedreguler-ing av LH-responsen. Muligens kan dette spille en rolle ved prolaktinomer og ved den stressbetingete reduksjon i testosteronreduksjonen.

10 Puberteten I forbindelse med genitalutviklingen intrauterint finnes serum testosteron i guttefostre på tilnærmet voksent nivå i annet trimester, uke Ved fødsel er nivået lavt, for så å øke temporært til konsentrasjoner på 7-8 nmol/l i annen til tredje uke postnatalt. Etter 6-8 uker synker testosteron til prepuberale nivåer. I løpet av puberteten følger genitalutvikling og behåring (Tanners skala 1-5) økningen i testosteron i serum fram til voksne verdier. Dette tar 2-3 års tid. Siden Tanners skala kan være vanskelig å vurdere pga. familiære og etniske variasjoner, kan testosteronmåling være en god støtte når det gjelder å vurdere pubertets-utviklingen. Likeledes er påvisning av økning i testosteron nyttig ved spørsmål om forsinket pubertet, fordi det er et håndgripelig tegn som kan følges og forhindre unødvendig hormonbehandling. Lignende vurderinger kan gjøres for SHBG; en lav (maskulin) verdi viser androgenpåvirkning. Testosteronøkningen skyldes en aktivering av hypothalamus og hypofyseforlapp. Det tidligste tegnet på pubertet er nattlig LH-stigning med "spikes" under søvnen. Måling av gonadotropiner på dagtid gir små utslag. Forhøyede LH/FSH-verdier uten samtidig gonadeutvikling og økning i testosteron, peker på primær gonadesvikt. Målingene vil derfor være en støtte ved utredning av kryptorkisme og Klinefelters syndrom etter forventet pubertet. Ved 8 års alder øker androgenproduksjonen i binyrebarken, adrenarke. Denne medvirker til en viss vekstspurt og kan gi litt behåring i aksiller og av og til pubes. De aktuelle androgener fra binyrebarken (dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydroepiandrosteron-sulfat (DHEA-SO 4 ) og androstendion) er lite potente og må omdan-nes til testosteron i de sekundære kjønnsorganene for å ha androgen effekt. Ved forstyrrelser i pubertetsutviklingen kan årsaksforholdene som regel klargjøres ved funksjonstester. Stimulasjon med hcg viser om testikkelen kan produsere testosteron. GnRH-testen kan vise om hypofysen fungerer ved måling av LH og FSH. FSHresponsen er normalt dårligere enn LH-responsen. Clomifentesten stimulerer GnRHproduksjonen i hypothalamus, og en LH-respons viser at hypo-thalamus fungerer. Begge de siste tester kan være nyttige for å vurdere om puberteten har begynt. Nedsatt produksjon Primær gonadesvikt er karakterisert ved lav testosteron og forhøyet LH og FSH. Om svikten rammer bare det germinative epitelet i tubulus (stråleskade, infeksjon - parotitt med orkitt), kan testosteron og LH være normale og bare FSH forhøyet. Den isolerte økningen i FSH skyldes bortfall av inhibin, hvis sekresjon er knyttet til spermiemodningen. Overordnet gonadesvikt (hypofysær eller annen overordnet årsak) har lav testosteron og lav FSH og LH. En samtidig økning i PRL kan peke på prolaktinom eller en hypotalamisk forstyrrelse med bortfall av dopamin.

11 Både primær og overordnet gonadesvikt fører ofte til økning i SHBG (>40 nmol/l) pga. redusert testosteronnivå. Økt produksjon Pubertas praecox er ledsaget av økt serum testosteron, sammenlignet med nivået hos jevnaldrende. Andre kliniske tilstander Forsinket pubertet Karakteristisk er lave LH-, FSH- og testosteronverdier. Det kan være nyttig å følge testosteronnivået; mindre økning indikerer at pubertetsutviklingen er i gang. Et stimulasjonsforsøk med clomifen kan vise om hypothalamus - hypofyseaksen er aktivert (se Pubertet) Impotens Kan skyldes gonadesvikt (primær eller sekundær), men oftest er de endokrinolo-giske funn normale (psykogene årsaker, medikamenter o.a.). Kan også være assosiert med litt lav testosteron og moderat forhøyet SHBG, normale eller lave LH og FSH. En del av disse pasienter har økt østradiol og østron, noe som kan ha sammenheng med leverskade (fettlever, cirrhose). Gynekomasti Palpabelt brystvev er så hyppig hos gutter og menn at det må skilles fra klinisk betydningsfull gynekomasti. Fysiologisk kan man se gynekomasti hos nyfødte, i puberteten og hos eldre. Hos nyfødte skyldes det overføring av østrogener fra moren. I puberteten er årsaken enten den økte veksthormonproduksjonen eller en økt østrogensensitivitet i mammavevet. Hos eldre kan det skyldes reduksjon av biologisk aktivt testosteron i forhold til østrogen. Ved patologisk gynekomasti er de viktigste årsakene medikamenter (f.eks. androgenanabole steroider, spironolakton, cimetidin, digitoxin og en rekke andre) eller økt østrogenproduksjon (tumor testis). I utredningen anbefales det primært å måle testosteron, SHBG, østradiol, LH og hcg. Infertilitet Aspermi og hypospermi er ledsaget av FSH-økning, selv ved normal serum testosteron. Aspermi med normal FSH tyder på obstruksjon i ductus seminiferus.

12 Kryptorkisme Normale verdier for LH, FSH og testosteron i de første leveår. FSH blir forhøyet ved puberteten, selv om testosteron kan komme opp i normale voksne verdier. Forsøk på å få testis til å descendere med pulsatil GnRH-stimulasjon eller hcg-behandling er aktuelt før operasjon. Klinefelters syndrom Diagnostiseres oftest hos unge menn i puberteten eller noe senere. FSH er forhøyet og testosteron oftest nedsatt eller i det lave normalområdet. Karyotyping er diagnos-tisk. Tumor testis Utgår hyppigst fra det germinative epitelet (seminomer, teratomer). Moderat for-høyet serum hcg støtter diagnosen. hpl (humant placenta laktogen) kan også påvises i enkelte tilfeller (trofoblasttumores). Leydigcelletumores er sjeldne; de har økt sekresjon av testosteron og/eller østradiol. OVARIET Fysiologi PRODUKSJON OG METABOLISERING De to viktigste hormonproduserende celletypene i ovariet er thecacellene og granulosacellene. De omgir eggcellen og er en del av follikkelen. Thecacellene ligger ytterst og danner flere konsentriske cellelag, som er rikt vaskularisert og skilt fra granulosacellene innenfor av en basalmembran. Granulosacellene danner mange cellelag omkring eggcellene. Det finnes ingen blodårer innenfor basal-membranen, og eggcellen ernæres av granulosacellene, som tar opp næringsstoffer som diffunderer gjennom basalmembranen. Thecacellene har LH-reseptorer og produserer androstendion. LH regulerer det første trinnet i biosyntesen fra kolesterol til pregnenolon. Granulosacellene har reseptorer for FSH og uttrykker i tillegg LH-reseptorer kort tid før eggløsningen. Granulosacellene produserer østradiol i samarbeid med thecacellene. Androsten-dion fra thecacellene diffunderer gjennom basalmembranen, tas opp av granulosa-cellene og omdannes via testosteron til østradiol. Enzymet (aromatase) som om-danner testosteron til østradiol, induseres av FSH. Østradiolproduksjonen er derfor kontrollert av både LH og FSH. Østradiol sirkulerer i blodet bundet til SHBG (sex-hormon-bindende globulin). Androstendion bindes ikke til SHBG, bare til albumin, og har derfor kortere halvliv (t½) i blodet. Androstendion omsettes i andre vev i kroppen, spesielt i fettvev, til østrogener

13 (primært til østron). Dette har betydning etter menopausen, hvor østron blir det viktigste østrogenet. Androstendion produseres postmenopausalt i binyre-barken og dessuten noe i ovariene. REGULERING DEN PREPUBERALE PERIODE Den intrauterine gonadeutviklingen viser store likheter hos de to kjønn. I den organogenetiske fasen (som starter etter ca. 6 uker) øker størrelsen på gonadene parallelt frem til ca. 20 uker. Østradiolproduksjonen er noe større hos piker, men det skjer ingen produksjonsøkning som tilsvarer testosteronøkningen fra 12. til 18. uke hos gutter. I den postnatale perioden finnes en viss økning i gonadotropiner hos begge kjønn, mest uttalt for LH hos gutter og FSH hos piker. Hos piker finner man derimot ingen postnatal østradiolstigning som tilsvarer den kraftige testosteron-økningen hos gutter. Puberteten Fram mot puberteten øker LH og FSH gradvis hos piker, og denne økningen led-sages av vekst av ovariene. Det er normalt ingen produksjon av østradiol før 10 års alder. Omkring års alder stiger nivået av serum østradiol til 0,1-0,2 nmol/l. Gonadotropinene øker også, FSH dobler seg ved menarke, mens LH viser noe svakere stigning. Testosteron øker fra 0,2 nmol/l til 0,5-0,7 nmol/l og androstendion til 1,0-2,0 nmol/l. Puberteten utløses fra hypothalamus, som øker sekresjonen av gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH). Det første året etter menarke (12-14 år) er nær 90% av menstruasjonssyklusene anovulatoriske. Et par år senere er ovulasjonshyppigheten økt til ca. 50%. De anovulatoriske syklusene er ledsaget av noe høyere nivåer av testosteron og androstendion enn de ovulatoriske. Adrenarke inntrer før menarke og skjer normalt omkring 8 års alder. Adrenarke kan påvises ved økning i konsentrasjonen av DHEA i serum. DHEA fortsetter å øke gjennom puberteten, men synes ikke å ha betydning for menarken. De adrenale androgenene kan imidlertid spille en rolle for utviklingen av pubes- og aksille-behåring. Tidlige tegn på begynnende pubertet er: Østradiolnivåer omkring 0,15-0,20 nmol/l, testosteron over 0,5 nmol/l, androstendion 1,0-2,0 nmol/l, FSH over 5 IE/l og LH 0,5-1,0 IE/l. Hos gutter og piker er nattlige LH-topper det første tegnet på pubertet. Ved forsinket pubertet kan hcg-test, GnRH-test og clomifentest være til hjelp for å fast-slå årsaken. MENSTRUASJONSSYKLUS Reguleringen av menstruasjonssyklus skjer ved et samspill mellom hypothalamus, hypofyseforlapp og ovarium. Hypothalamus produserer GnRH som via hypofysens portasystem stimulerer

14 gonadotropene i forlappen til produksjon av FSH og LH. GnRH-sekresjonen skjer pulsatilt med en sekresjonstopp omtrent hver time. Pulsene er kraftigere preovula-torisk og i annen halvdel av syklus. På den måten regulerer hypothalamus hypo-fysens LHog FSH-sekresjon ved å variere mengden GnRH pr. puls. FSH er viktigst i første del av follikkelfasen, hvor hormonet stimulerer utviklingen av 6-10 primærfollikler. Seleksjonen av den dominante follikkel (som avgir ovum) skjer ved et samspill mellom FSH, inhibin og østradiol fra follikkelen. Den mest markante forandring i gonadotropinsekresjonen i syklus er den sterke økningen spesielt av LH, men også av FSH, like før ovulasjonen. I løpet av omtrent et døgn før eggløsningen øker LH nesten eksponentielt. I den annen halvdel av syklus stimulerer LH produksjonen av progesteron fra corpus luteum. Ved eggløsningen stimulerer den kraftige LH-økningen granulosacellene, som har det nødvendige enzymapparat til å produsere progesteron, slik at de omdannes til lutealceller. Lutealcellene øker produksjonen kraftig de første 6-8 dagene etter eggløsningen men tilbakedannes innen 9-11 dager hvis egget ikke befruktes (luteolyse). Leverens produksjon av SHBG stimuleres av østrogener og hemmes av androgener. SHBG-nivået i serum er derfor et biologisk mål på østrogen/androgenbalansen hos det enkelte individ. Konsentrasjonen av SHBG er derfor høyere hos kvinner enn hos menn, og kvinner med redusert østrogenproduksjon og/eller økt androgenproduksjon har lave SHBG-verdier. Dette kan ses ved polycystisk ovarialsyndrom (PCOS), visse enzymdefekter i binyrene, androgenproduserende svulster og ved doping med anabolandrogene steroider. Forhøyet SHBG ses ved østrogensubstitusjon (oralt østrogen går direkte til leveren), p-pillebruk og i graviditet. Klimakteriet Klimakteriet er den perioden i kvinnens liv hvor ovariene gradvis slutter å fungere, og menopausen er tidspunktet for siste menstruasjonsblødning. Det er ovariet som reduserer sin funksjon, først med bortfall av ovulasjon og lutealfase, dernest ved redusert østrogenproduksjon slik at det klimakterielle serumnivået av østrogener er lavt (tilsvarende det mannlige). Klimakteriet varer gjerne et par år og forløper ofte uregelmessig slik at follikkelmodning med ovulasjon kan skje etter flere uteblitte sykluser. Man kan derfor ikke si noe sikkert om mulighetene for graviditet i denne fasen. Det karakteristiske analytiske funn er økte nivåer av FSH og LH. Det er regelen at FSH øker mest, slik at FSH/LH-ratio øker. Det skyldes først og fremst at etter hvert som ovariefunksjonen reduseres, avtar produksjonen av inhibin, og inhibin hemmer FSH sterkere enn LH. Tidlig i klimakteriet er FSH-økningen ledsaget av fortsatt østrogenproduksjon, men mot slutten er østrogennivået i serum også lavt. Initialt i klimakteriet kan LH være høyere enn FSH med østrogenverdier i området 0,7-0,9 nmol/l. Dette funn kan være vanskelig å skille fra den normale "midt-sykliske topp" med østradiol- og LH-økning. PATOFYSIOLOGI

15 En inndeling av årsakene til ovarial svikt vil referere seg til aksen hypothalamus - hypofyse - ovarium. Etablerte betegnelser som primær amenoré (kvinne som aldri har menstruert) eller sekundær amenoré (bortfall av etablerte menstruasjoner) kan skape forvirring og kan godt utgå. Nedsatt produksjon a) Primær gonadesvikt Karakteriseres ved lave østrogenverdier samt forhøyede verdier av LH og FSH 1. Tidlig innsettende (manglende pubertetsmodning): - Turners syndrom - Strekovarier - Prematur ovarialskade 2. Sent innsettende (etter normal pubertet): - Prematur menopause - Autoimmun gonadesvikt - Sekvele etter strålebehandling/kjemoterapi - Resistent ovarium b) Overordnet gonadesvikt Karakteriseres ved lave østrogenverdier samt lave verdier av LH og FSH - Medfødt GnRH-mangel (anosmi?) - Kraniofaryngeom - Hypofysesvikt - Prolaktinom eller annen hypofysetumor - Hypotyreose - Stress (psykisk/fysisk, overtrening) - Anoreksi, vektreduksjon - Medikamenter (psykotrope, antihypertensiva, opiater, antihistaminer) Infertilitet

16 Den enkleste og sikreste bekreftelsen på at ovulasjon har funnet sted, er måling av progesteron i annen halvdel av syklus. Prøven bør normalt tas dager etter siste menstruasjons første dag. Normalt skal progesteron være høyere enn 25 nmol/l. Det viser at det er dannet et funksjonsdyktig corpus luteum. Laboratoriet angir en verdi >15 nmol/l som bekreftelse på lutealfase. Dette gjøres fordi målingen kan være tatt for tidlig eller for sent i forhold til lutealfasetoppen. En toppverdi på nmol/l kan imidlertid tyde på lutealinsufficiens. Det kan ha negativ betydning for eggets implantasjon og kan reflektere en dårlig utviklet follikkel preovulatorisk. Forekomst av enkelte anovulatoriske sykluser er normalt og skjer spesielt hyppig i begge ender av den fertile perioden. Andre parametre som brukes til å belyse syklus, er østradioløkningen i den siste halvdelen av follikkelfasen som utløser den preovulatoriske LH-toppen. Om ovulasjon uteblir bør PRL måles, fordi forhøyet serum PRL ikke er helt uvanlig som årsak til amenoré. Prolaktinomer og "funksjonell" økning av PRL kan behandles med dopaminantagonister og dermed normalisere syklus. For øvrig vil analyser som anført under "Nedsatt funksjon", gi diagnostiske holdepunkter (nivådiagnostikk). Likeledes kan den kliniske tilstanden indikere vurdering av androgenstatus. Det polycystiske ovarialsyndrom (PCOS, se senere) er ledsaget av menstruasjons-forstyrrelser og infertilitet. Anti-Müller Hormon (AMH) en nyttig markør for ovariets restaktivitet. I dag utsetter mange kvinner barnefødsler til høyere alder hvor fruktbarheten er lavere. Det gjelder spesielt fra slutten av 30 årene. Det er derfor viktig å få et mål på ovarie restaktivitet både for å få en indikator på gjenværende fertile periode og eventuelt hvordan infertilitetsbehandling (spesielt prøverørsbehandling) skal gjennomføres, og om det er rimelig sjanse for at behandling kan føre til graviditet. Med ovarie restaktiviteten menes ovarienes resterende follikkelantall. Restaktiviteten minsker med årene og spesielt i perioden før menopausen. Etter klimakteriet innholder ovariene ikke lenger follikler med egg som kan fertiliseres. Anti-Müller Hormon (AMH) nivået i blodet korrelerer med antall væskefylte follikler. Fertilitetsraten er lavere hos kvinner med nedsatt AMH enn hos kvinner med høyere nivå, uansett hvilken metode som benyttes ved assistert befruktning. Kvinner med lave AMH verdier har mindre sjanse for graviditet.

17 Fig. 1 Sammenhengen mellom alder og AMH nivå (logaritmisk skala). En kvinne med lavt nivå i ung alder forbruker sin ovarie restaktivitet hurtigere enn en kvinne med et høyt nivå ved samme alder. Vanligvis starter nedgangen AMH nivået først etter fylte 30 år. Referanse: van Disseldorp J et al Relationship of Serum Antimüllerian Hormone Concentration to Age at Menopause JCEM 93: , 2008 AMH nivået faller hos premenopausale kvinner ettersom antall follikler synker med alderen. AMH måler ikke direkte antall follikler, men korrelerer med hvor mange follikler ovariene innholder. Den store fordelen ved å bestemme AMH i blodet er at nivået er uavhengig av hvor i menstruasjonssyklus prøven tas, i motsetning til FSH og inhibin B. Likedan er AMH nivået lite influert av livsstilsfaktorer, etnisitet og alder. Hos kvinner med polycystisk ovarialsyndrom (PCOS) vil en to til tre gangers økning av antall follikler føre til en to til tre gangers økning i serum nivået av AMH. Prematur ovariesvikt medfører tidligere fall i AMH nivået. Konklusjon: Måling av AMH kan brukes som veiledning for å vurdere kvinnens fruktbarhet, spontant eller ved assistert fertilisering. AMH nivået kan gi veiledning om dosering av hormon ved assistert befruktning. Man skal imidlertid være varsom med kategoriske uttalelse om fertilitet ut fra måling av AMH. Økt produksjon Hyperandrogenisme/androgen overvekt 1. Karakteriseres av moderat økning i testosteron og androstendion samt lav SHBG Gradvis utvikling fra puberteten - Idiopatisk hirsutisme - Polycystisk ovarialsyndrom

18 - Enzymdefekter i binyrebark 2. Karakteriseres av høye androgennivåer og kort sykehistorie - Arrhenoblastom - Binyretumor Idiopatisk hirsutisme Tilstanden antas å bero på økt sensitivitet for androgener i hårfolliklene, og man finner normale nivåer av androgener i serum. Når tilstanden er behandlingskrevende, kan aktuelle alternativer være en p-pille eller et antiandrogen (f.eks. cyproteronacetat eller spironolakton). P-piller virker ved å supprimere LH og øke serum SHBG. Det vil sammen redusere konsentrasjonen av fritt, biologisk aktivt testosteron. Antiandrogenene hemmer testosteronvirkningen ved å konkurrere med testosteron om binding til androgen-reseptoren. Til tross for store studier utført i løpet av de siste 20 årene, er det hos kvinner ikke påvist noen klar sammenhengen mellom testosteronnivået i serum og klinisk androgen påvirkning. Dette kan skyldes: 1) at målemetodene for bestemmelse av serumkonsentrasjonen av testosteron hos kvinner særlig prepubertalt og postklimakterisk ikke er gode nok, eller 2) at testosteronnivået i serum ikke gjenspeiler den perifere androgenvirkningen hos kvinner. Professor Labrie, Canada har vist riktigheten av problemstilling 2. Hans konklusjon er at hos kvinner lager de perifere målorganene den største delen av de aktive androgenene testosteron (T) og dihydrotestosteron (DHT) intracellulært. T og DHT dannes i målorganene direkte fra det inaktive binyrebark steroidet dehydroepiandrosteron (DHEA). Det vil si at T og DHT produseres i perifere vev fra DHEA, virker i de samme vevene som de syntetiseres i, og at det er minimal diffusjon av de aktive androgenene til blodet. Etter at T og DHT har utøvd sine intracellulære virkninger, blir de i målcellene inaktivert ved metabolisering til vannløselige glukuronider. Disse diffunderer kvantitativt til blodet hvor de kan måles, før de utskilles i urinen. Det dreier seg om glukuronidforbindelser av androsteron (ADT-G) og androstan-3,17 -diol (androstandiolglukuronid, 3 -DIOL-3G og 3 -DIOL-17G = 3 -DIOL-G). Hormonlaboratoriet kan nå bestemme androstandiol-glukuronid i serum som et mål på androgenaktivitet hos kvinner. Ved behandling av hirsutisme kan bestemmelse av androstandiol-glukuronid også være et mål på responsen på behandlingen.

19 Skjematiske presentasjon av omdannelsen av DHEA til de aktive androgenene T og DHT. Etter at T og DHT har utøvd sin virkning, blir de metabolisert til de vannløselige glukuronidene ADT-G og 3 -DIOL-G som diffunderer fritt over i blodet og utskilles i urinen. (Høyden av hver søyle er proporsjonal med konsentrasjonen av det enkelte steroid). Polycystisk ovarialsyndrom (PCOS, Stein-Leventhals syndrom) Dette er en heterogen tilstand og en av de hyppigste årsakene til menstruasjonsforstyrrelser, infertilitet og hirsutisme. Tilstanden er vanligvis til stede fra menarke og karakteriseres av varierende grad av cystedannelse i ovariene, androgenøkning (oftest testosteron 3-6 nmol/l, androstendion 8-12 nmol/l), lav SHBG, forhøyet LH/FSH-ratio i tidlig follikkelfase og ofte høyt østronivå. Mange kvinner med PCOS er overvektige og insulinresistente, og insulinresistens har vært diskutert som en viktig patogenetisk faktor i utviklingen av syndromet. Omkring halvparten av kvinner med PCOS har amenoré, 1/3 har uregelmessig menstruasjon og resten normale sykliske blødninger. Behandlingen tar utgangspunkt i kvinnens problem: Ved hirsu-tisme, akne o.l. er medikamentell terapi som omtalt foran ved idiopatisk hirsutisme aktuelt. Ved anovulasjon og barneønske kan follikkelmodning framkalles med hormonbehandling, og man kan gjennomføre in vitro fertilisering. Kilereseksjon av ovariene og lokal laserbehandling har også vist seg å kunne redusere androgen-produksjonen og gjenopprette fertiliteten. Partielle enzymdefekter

20 Partielle enzymdefekter i binyrebarkens steroidsyntese er den viktigste differensialdiagnosen til PCOS. I vår befolkning er 21-hydroksylasedefekten den dominerende. Lidelsen starter ved menarke, menstruasjonsforstyrrelsene er ikke markerte, og fertiliteten bevart. Tilstanden forekommer i forskjellige grader avhengig av hvilken mutasjon som foreligger (se under Binyrebark). Ved adrenogenitalt syndrom som skyldes homozygot 21-hydroksylasesvikt ses markerte økninger i androgener og 17 - OH-progesteron. Oftest ser man virili-serende forandringer i nyfødtperioden (se under Binyrebark). Andre Både Chusings syndrom og thyreoideafunksjonsforstyrrelser kan være led-saget av varierende grad av hirsutisme. Androgenproduserende tumores i ovarier eller binyrer er gjerne karakterisert ved høye androgennivåer og kort sykehistorie. Testosteronverdier over 5-6 nmol/l hos kvinner og markert utvikling av hirsutisme, akne, temporalt hårtap, utvikling av dypere stemme og vekst av klitoris bør alltid føre til vurdering av om det kan fore-ligge en androgenproduserende tumor. BINYREMARG / DET SYMPATISKE NERVESYSTEMET Fysiologi PRODUKSJON OG METABOLISERING De fleste postganglionære sympatiske nervefibre bruker noradrenalin som trans-mitter. Det betyr at noradrenalin overfører signalene fra nervecellene til målcellene. I denne prosessen lekker noe noradrenalin ut i blodet, og konsentrasjonen i blodet gjenspeiler derfor aktivitetsnivået i det sympatiske nervesystemet. Binyremargen, som kan sammenlignes med et sympatisk ganglion der de postsynaptiske nerve-cellene har mistet sine aksoner, frigjør hovedsakelig adrenalin (ca. 80%), men også noe noradrenalin (ca. 20%) (fig. 3 viser biosyntesen av katekolaminer). Binyre-margens produksjon av noradrenalin er ubetydelig i forhold til det som kommer fra det sympatiske nervesystemet. Det betyr i praksis at under fysiologiske forhold kommer alt adrenalin i serum fra binyremargen og alt noradrenalin fra postganglio-nære sympatiske nerveceller.

21 Adrenalin og noradrenalin har meget kort levetid i sirkulasjonen, med et halvliv (t½) på 1-3 min. Adrenalin og noradrenalin omsettes hovedsakelig i lever til metanefriner og vanilinmandelsyre (VMA). Ca. 65% av adrenalin og noradrenalin skilles ut i urinen som VMA, mens metanefrinene svarer for ca. 3% av utskillelsen. Fritt adre-nalin og noradrenalin utgjør bare ca. 0,1% og 0,4%, mens knapt 2% kommer ut i urinen som konjugater av disse. Urinutskillelsen av adrenalin og noradrenalin reflekterer konsentrasjonsforholdene i serum og er et mål på produksjonen av katekolaminer. PATOFYSIOLOGI Fordi katekolaminene har så kort halvtid i sirkulasjonen, vil konsentrasjonen i serum endres umiddelbart når produksjonen forandres. Fysiologiske økninger inntrer i en rekke sammenhenger, f.eks. ved overgang fra liggende til stående stilling der noradrenalinkonsentrasjonen fordobles. Kaffe og røyking gir økning i både adrenalin og noradrenalin, mens mentalt stress hovedsakelig fører til økning i adrenalin. Dette betyr at serumkonsentrasjonen av noradrenalin/adrenalin varierer raskt og mye gjennom døgnet. Ved Hormonlaboratoriet måler vi adrenalin, noradrenalin og VMA i døgnurin. Det gir et langt bedre mål på kroppens reelle katekolaminproduksjon enn en tilfeldig serum-prøve. Urinsamling er lite stressende, og en 24-timers samleperiode reduserer be-tydningen av fluktuasjoner i den sympatiske aktiviteten. Økt produksjon Feokromocytom

22 Feokromocytom er en katekolaminproduserende tumor som utgår fra kromaffine celler i binyremargen eller en sjelden gang fra kromaffine celler utenfor binyre-margen. Insidensen blant friske voksne er ca. 1/50.000, mens feokromocytom er årsaken til høyt BT hos ca. 1/1000 med hypertensjon. Det kliniske bildet behøver ikke være karakteristisk, men omtrent halvparten har anfall med blodtrykksstigning. Ubehandlet har feokromocytom dårlig prognose, mens fjerning av tumor helbreder pasienten. Diagnosen bekreftes ved å påvise økt produksjon av katekolaminer. Store kliniske undersøkelser har vist at måling av katekolaminer i urin er et mer sensitivt mål på feokromocytom enn serummålinger. Det er også vist at måling av adrenalin/noradrenalin er den mest sensitive og spesifikke screening-prøven på feokromocytom. VMA-måling bidrar lite i tillegg til noradrenalin/adrenalinmåling når det gjelder feokromocytom-diagnosen (Smythe et al. Clin Chem 1992, 38, 486). Ved mistanke om feokromocytom bør man derfor måle konsentrasjonen av noradrenalin og adrenalin i 24-timers urin (obs. surgjøring), evt. supplert med VMA. Måling av VMA alene reduserer sjansen for å påvise feokromocytom. Det skyldes at nerveceller i sentralsystemet metaboliserer noradrenalin som er lagret i cellene og skiller ut metabolittene. VMA i urinen reflekterer derfor ikke bare omsetningen av sirkulerende katekolaminer, men påvirkes også av den sentralnervøse metabolis-men. Diagnosen feokromocytom er sannsynlig ved verdier for adrenalin + nor-adrenalin >750 nmol/24 t og VMA >36 mol/24 t. Bestemmelse av metanefriner er nyttig ved mistanke om feokromocytom. Metanefriner er metabolitter av adrenalin og noradrenalin som har lengre uskillelses tid enn disse og forhøyede nivåer vil tyde på økt nivå av kateklolaminer fra binyremargen. Hormonlaboratoriet bestemmer automatisk både fritt metanefrin og fritt normetanefrin. Diagnostikk av feokromocytom hos barn Ved mistanke om feokromocytom hos barn anbefales måling av metanefriner i EDTAplasma som førstevalg. Hos barn er måling av katekolaminer i urin beheftet med usikkerhet. Det skyldes vansker med urinsamlingen og anbefales derfor ikke. THYREOIDEA Fysiologi PRODUKSJON OG METABOLISERING Glandula thyreoidea produserer tre hormoner: Tyroksin (T 4 ), trijodotyronin (T 3 ) og "reversed" T 3 (rt 3 ). Av disse har T 4 og T 3 biologisk effekt, mens rt 3 er inaktivt og derfor ikke et hormon. På molar basis er T ganger så virksomt som T 4, og det er først og fremst T 3 som formidler den biologiske effekt (fig. 4).

23 Ekstratyreoidalt (lever, nyrer o.a. vev) dejoderes T 4 til T 3 og rt 3 (fig. 4). T 4 er så-ledes først og fremst et prohormon som perifert omdannes til aktivt T 3 eller inaktivt rt 3. Derfor produseres bare henholdsvis 25% og 5% av det T 3 og rt 3 som sirkulerer i blodet i thyreoidea. Den effektive perifere omsetningen av T 4 til T 3 er årsaken til at hypotyreose kan behandles adekvat med T 4 alene, uten ekstra tilførsel av T 3. Den perifere dejodering av T 4 er under strikt metabolsk kontroll (frie fettsyrer, korti-sol, adrenalin?). Ved akutt sykdom (febertilstander, akutt hjerteinfarkt o.l.) reduseres omdannelsen til T 3 sterkt samtidig som konversjonen til rt 3 øker tilsvarende (se nedenfor, NTI-syndromet). REGULERING Thyreoideas hormonproduksjon reguleres etter termostatprinsippet (tyreostat) ved et samspill mellom de TSH-produserende cellene i hypofysens forlapp (tyreotropene) og thyreoidea (fig. 5).

24 TSH stimulerer hormonproduksjonen i follikkelcellene, mens T 4 /T 3 har negativ tilbakekoplingseffekt på tyreotropene i hypofysen. Hypothalamus produserer et TSHfrigjørende hormon (TRH) som stimulerer hypofysens TSH-sekresjon, og på denne måten regulerer hypothalamus tyreostatens "setpoint". Den negative tilbakekoplingseffekten av T 4 /T 3 på tyreotropene i hypofysen forklarer hvorfor serum TSH er det mest sensitive parameter på thyreoideas funksjonstilstand. Forutsatt normal hypofyse/hypothalamus-funksjon vil serum TSH-nivået til enhver tid reflektere om konsentrasjonen av T 4 /T 3 er normal. Det er viktig å være klar over at hos det enkelte individ reguleres T 4 /T 3 innen mye snevrere grenser enn det som defineres som normalområdet for en befolkning. Alle har et individuelt "setpoint" som er genetisk bestemt. Det fører til at TSH av og til er "unormal" til tross for at serum T 4 /T 3 er innenfor de normale grenser. I slike situasjoner indikerer den "unormale TSH" at thyreoideas funksjon ikke er optimal (se nedenfor, Subklinisk thyreoideasykdom). PROTEINBINDING I SERUM Thyreoideahormonene transporteres i blodet bundet til tre ulike serumproteiner: T 4 - bindende globulin (TBG), T 4 -bindende prealbumin (transtyretin) og albumin. Av disse er TBG det viktigste og svarer for 70% av proteinbindingen. I serum eksisterer en likevekt mellom den frie og den proteinbundne hormonfraksjonen (fig. 6).

25 Fordi bindeproteinene har høy affinitet og stor kapasitet, utgjør den frie fraksjonen bare 0,03% og 0,3% av den totale konsentrasjonen av henholdsvis T 4 og T 3. Det er imidlertid den ubundne fraksjonen som har biologisk betydning, fordi bare de frie hormonmolekylene kan passere cellemembranen og binde seg til intracellulære reseptorer og gi biologisk effekt. Endringer i konsentrasjonen av TBG (fig. 6) fører til endringer i den totale konsentrasjonen av alle thyreoideahormonene. Dette fører imidlertid ikke til endringer i konsentrasjon av fritt hormon, fordi det er den frie fraksjonen som har tilbakekoplings-effekt på TSH-cellene. Derfor er serumkonsentrasjonen av fritt T 4 og T 3 et bedre mål på thyreoideas funksjon enn den totale konsentrasjonen av de samme hormoner (se nedenfor, Graviditet). Den frie konsentrasjonen kan måles direkte, eller den beregnes ved å ta forholdet mellom den totale T 4 - eller T 3 -konsentrasjonen og TBG-konsentrasjonen. VIRKNINGSMEKANISME

26 For å ha biologisk effekt må thyreoideahormonene først binde seg til intracellulære reseptorer i kjernen. Dette resulterer i endret produksjon av forskjellige typer mrna, endret proteinsyntese og derved endret biologisk respons. Det er beskrevet gene-tisk betingede defekter i reseptoren for thyreoideahormonene (se nedenfor, Thyreoideahormonresistens). PATOFYSIOLOGI Normal thyreoideafunksjon krever normal funksjon i thyreoidea, hypofyse og hypothalamus. Derfor inndeles både hypotyreosene og hypertyreosene i tre grupper etter hvor sykdomsårsaken er lokalisert: Primær eller tyreogen, sekundær eller hypofysær og tertiær eller hypotalamisk. Nedsatt produksjon Hypotyreose Tyreogen (primær) hypotyreose. TSH er forhøyet. Dette funn er et absolutt krav for å stille diagnosen primær hypotyreose. Forhøyet TSH er det mest sensitive parameter ved denne tilstanden og vil initialt kunne være eneste patologiske laboratoriefunn. Subklinisk (latent) hypotyreose Med subklinisk eller latent hypotyreose mener vi et forhøyet TSH til 3,6-10 miu/l og normale verdier av fritt T 4. Denne tilstanden finnes hos ca. 5% av kvinner og 3,5% av menn. Mange av disse har forhøyet anti-tpo som tegn på en autoimmun tyreoiditt. Ved påvist et forhøyet TSH bør prøven gjentas etter et par uker sammen med fritt T 4 og anti- TPO. Isolert forhøyet TSH sees i startfasen av en kronisk autoimmun tyreoiditt, og ved post-partum og subakutt tyreoiditt, jodmangel, litium- eller amiodaron-behandling (Cordarone), og etter alvorlig ikke-tyreoidal sykdom. Det er enighet om at ved subklinisk hypotyreose hos gravide eller ved planlagt graviditet bør man gi tyroksinbehandling for å normalisere TSH. Ved subklinisk hypotyreose og samtidig positiv anti-tpo er det økt, men ikke en absolutt indikasjon for tyroksinbehandling. Mild hypotyreose Ved TSH 3,6-10 miu/l, normale verdier for fritt T 4 og fritt T 3 og hypotyreosesymptomer (ofte uspesifikke) kan det, hvis pasienten ønsker det, være indikasjon for å prøve tyroksinbehandling i 6-12 måneder for å vurdere effekten på symptomer. TSH behandlingsmål bør være 1,0-1.5 miu/l. Ved symptombedrende effekt fortsettes behandlingen. Hvis man velger ikke å behandle, bør symptomer på hypotyreose og TSH sjekkes hver 6-12 måneder. Alle med gjentatt målt TSH > 10 miu/l bør behandles med tyroksin. TSH ved fødsel Umiddelbart etter fødselen opptrer en kraftig, kulde-utløst, økning av TSHkonsentrasjonen. TSH-konsentrasjonen kan i første levedøgn stige til verdier over 50 miu/l. Deretter kommer et raskt fall i TSH til under 9 miu/l 5-7 dager etter fødselen.