Bakgrunn. NEWS National Early Warning Score ONEWS. Oslo universitetssykehus HF brøt loven da kvinne døde etter fødsel

Transkript

1 Oslo universitetssykehus HF brøt loven da kvinne døde etter fødsel Oslo universitetssykehus HF la ikke til rette for forsvarlig helsehjelp da en kvinne døde av en alvorlig infeksjon etter en fødsel. Det vil si at Oslo universitetssykehus HF ikke har oppfylt kravet i spesialisthelsetjenesteloven om å yte forsvarlige helsetjenester Bakgrunn Pasientsikkerhetsprogrammet: «Forverring i pasientens kliniske tilstand oppstår ofte gradvis(...) Det er avgjørende å kunne identifisere tegn til endringer/forverring på et tidlig tidspunkt, slik at utvikling av akutt kritisk sykdom kan begrenses». «Tidlig oppdagelse av en klinisk forverret tilstand, etterfulgt av rask og effektiv handling, kan redusere forekomsten av uønskede hendelser, sykdomsforverring og d d NEWS National Early Warning Score ONEWS Obstetric Norwegian Early Warning Score System Verktøy for tidlig oppdagelse av forverret tilstand 1

2 NEWS 2 for gyn.pasienter National Early Warning Score måling av fem kliniske verdier Systolisk blodtrykk Hjertefrekvens/puls Respirasjonsfrekvens Oksygenmetning Temperatur kombinert med vurdering av bevissthetsgrad får pasienten oksygen eller ikke. NEWS problem Ikke validert for store pasientgrupper; nyfødte, barn, unge, gravide eller barselkvinner Vi trenger et verktøy for våre obstetriske pasienter 2

3 ONEWS Skåringskjema Akseptert verdi 3

4 Hvem og hvor ofte? ONEWS: alle inneliggende pasienter ca. hver 12.time. Lavrisikopasienter? Skal ikke brukes i aktiv fødsel Alvorlige infeksjoner, sepsis Hypertensive (svangerskaps )komplikasjoner Alvorlige (obstetriske) blødninger Tromboemboliske sykdommer Kardiovaskulære tilstander/hjertesvikt A B C D E A B C D E Airway (Luftveier) Frie luftveier. Oksygen. Blod/oppkast. Tubeleie. Svelgtube? Breathing (pust) Respirasjonsfrekvens og dybde. SaO 2. Symmetri. Farge. Lyder. Motstand. Circulation (sirkulasjon) Hjertefrekvens og regelmessighet. Blodtrykk. Kapillær fylningsgrad. Diurese. Disability (bevissthet/cns) Bevissthetsnivå (AVPU, eventuelt GCS) Pupillstørrelse. Blodsukker S E H Ø R F Ø L Exposure (andre funn) Temperatur. Andre skader/symptomer qsofa (Kjent Målinger/undersøkelser/lab infeksjon + minst to av): Hjertestans Endret mental status (GCS < 15) Systolisk blodtrykk 100 mmhg (internt) Respirasjonsfrekvens I S B A R ISBAR Identifikasjon Ditt navn, tittel og funksjon Pasientens navn og fødselsnummer Situasjon Hva er årsaken til kontakten (jeg ringer fordi...) Bakgrunn (om nødvendig) Diagnose, innleggelsesdato, historie Cave. Smitte. Operasjon. Analyse/aktuelle vurderinger Din vurdering av situasjonen A B C D E og NEWS Råd/anbefaling Be om råd for videre tiltak, observasjoner og eventuell ny kontakt SIRS SEPSIS ALVORLIG SEPSIS SEPTISK SJOKK Definisjon sepsis Systemisk inflammatorisk respons syndrom Klinisk infeksjon og 2 eller flere av SIRS kriteriene Sepsis med sviktende organ funksjon. Hypotensjon til tross for adekvat væskebehandling. 4

5 SIRS kriterier «Systemisk inflammatorisk respons syndrom» Temp > 38 C <36 C Puls > 90 pr minutt Resp frekvens >20/min Leukocytose>12x10 eller leukopeni <4x10/l Definisjon sepsis Sepsis er en livstruende organsvikt utløst av sannsynlig eller påvist infeksjon. Organsvikten er forårsaket av en ubalansert immunrespons som påvirker flere av kroppens vitale organer Gravide: leukocytose >16x10 2 (3?)av 4 kriterier skal være til stede ved sepsis Flere pasienter med tidligere (SIRS ) Sepsis vil nå defineres som vanlig infeksjon og hospitaliseres på vanlig sengepost 5

6 Hvordan oppdager vi sepsis? NEWS 2 qsofa SOFA eller hva??? TILTAK 2 Bruk validerte verktøy for skåring, observasjon og respons NEWS2 og/eller Quick SOFA Endret mental status Respirasjons frekvens > 22 Blodtrykk < 100 National Early Warning Score 2 (NEWS 2) q-sofa er en del av NEWS 2 6

7 Rask tilsyn av lege TILTAK 3 Ta blodprøver og prøver til mikrobiologi Blodkultur Venøse laboratorieprøver Andre bakteriologiske dyrkningsprøver TILTAK 4 Gi/endre antibiotika innen en time Mistanke om infeksjon + qsofa > 2 og/eller Mistanke om infeksjon + NEWS2 > 5 Tiltak 4: Gi eller endre antibiotika innen en time Formålet er at antibiotika skal gis innen én time fra det foreligger en mistanke om sepsis: 7

8 TILTAK 5 Fastsett videre behandling og behandlingsnivå TILTAK 6 Revurder valg av antibiotika innen 48 timer Ta stilling til rett behandlingsnivå Pasienter med sepsis har etter ny definisjon organsvikt og skal derfor behandles i avdelinger som kan behandle svikt i ett eller flere organsystemer Får pasienten rett antibiotika? En revurdering er utført når lege har vurdert og dokumentert videreføring, endring eller seponering av antibiotika på bakgrunn av mikrobiologiske funn. Blodgass: Laktat Sterk indikator for multiorgan svikt > 1mmol/L : sepsis > 4mmol/L :alvorlig sepsis Nb Laktat kan være naturlig forhøyet etter fødsel Antibiotika: The Golden Hour Tid til oppstart av antibiotika er en prediktor for overlevelse (Kumar et al. Crit Care Med. 2006,34; ) Lite resistens, start bredt, smalne inn etter hvert som en får dyrkningssvar 8

9 Nasjonale retningslinjer for antibiotkabruk i sykehus Puerperal sepsis Bakterier som forårsaket maternal sepsis Standardregime Benzylpenicillin iv + klindamycin iv + eventuelt gentamicin iv 3 g x mg x mg/kg x dager Proportion of women (%) Ved penicillin straksallergi Klindamycin og gentamicin som dosert over 5 0 E.coli Group A strep Group B strep Other strep Staph Mixed Other Unknown No Lab confirmed infection Septic shock No shock Publisert: Acosta CD, Kurinczuk JJ, Lucas DN, Tuffnell DJ, et al. (2014) Severe Maternal Sepsis in the UK, : A National Case-Control Study. PLoS Med 11(7): e doi: /journal.pmed KALD SEPSIS OBS: Pasienten kan være hypoterm (temp <36) med normale infeksjonsparametre eller med lave hvite. Dette indikerer dårlig prognose. Slike pasienter kan lett feildiagnostiseres hvis ikke SIRS kriteriene brukes! Bruk rektal temp. Leukocytose etter fødsel Fødselstress kan i seg selv gi leukocytose. Fåtimer etter fødsel kan friske kvinner ha hvite blodlegemer som varierer fra 9 25 Dag 2 etter fødsel normalområde 7,2 18,6 (Klajnbard, Købehavn 2010) 9

10 Viktig med tverrfaglighet diskuter med anestesi, infeksjonsmedisiner overflytt intensiv ved organaffeksjon Behandling Gruppe A streptokokk (GAS) Opptrer i sårflater Frigjør toxiner, kan gi sepsisislignende tilstand. Nekrotiske organer, uterus, episiotomi Nekrotisk fascievev, faciitt Ofte kort tid etter fødsel <6 timer Oppsummering Bruk ONEWS eller annet observasjons skjema, for å se utvikling Bruk blodgass/lactat ved usikre kliniske tilstander, husk unge kvinner kompenserer lenge! Tidlig antibiotika «golden hour» Husk mulighet for «kald sepsis» Husk smerter som symptom på infeksjon 10

11 Hva er et mødredødsfall? Mødredødsfall i Norge Lill Trine Nyfløt Kurs i Obstetrikk Edvard Munch. The dead mother, 1900 The death of a woman while pregnant or within 42 days of termination of pregnancy irrespective of the duration of the pregnancy the cause of death the management of the pregnancy but not from accidental or incidental causes. ICD 10 Hvordan teller vi mødredødsfall? Svangerskapsrelaterte dødsfall Innen 42 dager Maternal Mortality Ratio (MMR) Maternelle dødsfall pr levende fødte barn Måler risikoen for å dø relativt til frekvensen av barnefødsler Maternelle dødsfall Tilfeldige dødsfall Lifetime risk Sannsynligheten for å dø en maternell død i løpet av en kvinnes reproduktive levetid Sannsynligheten for at en 15 år gammel kvinne dør av en maternell årsak i løpet av livet Måler virkningen av maternelle dødsfall på et samfunn Direkte dødsfall Direkte Komplikasjoner som er et direkte resultat av kvinnens graviditet eller fødsel PPH, abort, hypertensson i svangerskapet, infeksjoner, obstruert fødsel Indirekte Indirekte dødsfall Preeksisterende medisinske tilstander som forverres av svangerskapet eller fødselen Kroniske sykdommer, HIV og AIDS, malaria, tuberkulose, STD, underernæring, anemi

12 Hvor dør mødrene? Globale årsaker til mødredødsfall* 1 % Abortion 8 % Embolism 3 % 1 in Indirect causes 27 % 99 % 1 in 35 Other direct causes 10 % Hemorrhage 27 % Developing world Developed world Sepsis 11 % Hypertension 14 % *Say L et al, Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis, the Lancet, Mødredødeligheten i Norge Underrapportering i offisiell statistikk per fødsler Lege lister Preste lister Antibiotika Blodtransfusjon Institusjonsfødsler og svangerskapskontroll Sweden 1 : : 64 % Norway 2 : : 44 % Barnets fødselsår Maltau JM et al, 1983, SSB 2000 Högberg U et al, 1985 og Esscher A et al. Acta Obstet Gynecol Scand 2013; 92 (1): Vangen S et al Tidsskr Nor Laegeforen ; 134 (8): 836-9

13 Den norske auditgruppe ved maternelle dødsfall opprettet i 2010 Auditgruppens arbeidsmetoder Består av gynekologer og jordmødre med bistand fra kardiolog, anestesilege, allmennlege og patolog: Liv Ellingsen (leder) Siri Vangen (OUS) Lill Nyfløt (Drammen) Anne Flem Jacobsen (OUS) Eva Øverland (Ahus) Wenche Hauso (Gjøvik) Astrid Rygh (Stavanger) Ferenc Macsali (Haukland) Christian Tappert (St. Olav) Lilly Kleppa (Stavanger) Pål Øian (Tromsø) Samarbeider med Nordic Maternal Mortality Group (DK, Finland, Island, Sverige og Norge) Mødredødsfallene identifiseres registerkoblinger: MFR, pasientregisteret og dødsårsaksregisteret direkte rapportering fra sykehusene Journaler innhentes og avidentifiseres journalene leses av alle i forkant av møtene Kasus legges frem og vurderes på møtene (audit) : Klassifiserer dødsårsaker Angir kvaliteten på behandling og påviser suboptimale faktorer i behandlingen 1. good care 2. improvements to care which would have made no difference to the outcome 3. improvements to care which could have made a difference to the outcome Læringspunkter bestemmes Pasienthistorie 1 Førstegangs gravid, tidligere frisk kvinne som utviklet preeklampsi mot slutten av svangerskapet. Hun ble innlagt i uke 37+2 pga. alvorlig preeklampsi. Det ble startet fødselsinduksjon med Misoprostol vaginalt samme dag. Resultater

14 Årsaker til maternelle dødsfall i Norge (n=80) Sykehistorie 1 HYPERTENSIVE DISORDERS CARDIOVASCULAR THROMBOEMBOLISM AMNIOTIC FLUID EMBOLISM Hun fikk utover kvelden akutt innsettende hodepine, spesielt i bakhodet, og oppkast. Blodtrykket ble flere ganger målt til rundt 180/100. HEMORRHAGE PSYCHIATRIC SEPSIS Hun ble overflyttet kirurgisk intensiv, men før man rakk å starte opp magnesiumbehandling, ble hun komatøs og ble forløst med akutt sectio. CNS 4 54% EARLY PREGNANCY 2 INFECTIONS 2 OTHERS Hun forble bevisstløs og ble erklært død ca. 48 timer etter forløsningen. Obduksjonen viste hjernestammeblødning. Sårbarhetsfaktorer for mødredød Hjertesykdom i svangerskapet, n=13 Den vanligste indirekte årsaken til mødredød Eldre kvinner > 40år Høy BMI BMI > 30 Etnisitet Innvanderkvinner Aortadisseksjon var hyppigst - arvelig - ervervet: hypertensjon og hjerteinfarkt Arrhythmogenic right ventricular Pulmonary hypertension Thrombosis Myocarditis Pericarditis Myocardial infarction Aorta disease

15 Aortasykdom Hos 4/5 var tilstanden kjent på forhånd dette ble i liten grad tatt hensyn til i svangerskapet og ved forløsning Suboptimal håndtering av forløpet hos 4/5 bedre behandling kunne ha gitt et annet utkomme hos disse kvinnene Vurderingen av gravide som søker lege pga brystsmerter, høye ryggsmerter og tungpust var ikke god nok Pasienthistorie 2 En 26 år gammel, andregangsfødende kvinne. Hun hadde DVT i ve. legg 22 år gammel. Normal fødsel 3 år senere. Hun var utredet hos kardiolog et år før den aktuelle graviditet pga brystsmerter og fikk påvist en moderat aortadilatasjon med en diameter på 3,8 cm. Hun ble innlagt i uke 36 pga brystsmerter med utstråling til rygg. Ekko viste aortadilatasjon på 4-5 cm. Etter noen timer ble hun klinisk dårligere og ble forløst med akutt sectio. Barnet var friskt. CT thorax postoperativt viste dissekerende aortaaneurisme.. Hun døde før hun rakk å bli transportert til toraxkirurgisk avdeling ved universitetssykehus. Obduksjon viste rift i thorakalaorta med tap av elastisk bindevev Hjertesyke gravide Hva kan vi lære? Økning av antall gravide med hjertesykdom i Norge Flere hjertebarn når fertile alder Gravide kvinner blir eldre Flere innvandrerkvinner med ikke erkjent hjertesykdom Svangerskap og fødsel er en stor belastning for hjertet Blodvolumet øker med 40 % Minuttvolumet og slagfrekvensen øker Vi trenger økt oppmerksomhet rundt medfødte og ervervede hjertesykdommer i svangerskapet Tenk hjertesykdom hos gravide ved tungpust og brystsmerter!! Ved kjent eller påvist hjertesykdom: inngå tverrfaglig kontakt med nærmeste senter for hjertesyke gravide! De fleste med hjertesykdom kan føde vaginalt. MEN det må lages en fødselsplan. Bruk nasjonal veileder.

16 Hypertensive lidelser i svangerskapet, n=16 de fleste dødsfallene kunne vært unngått (14/16) Hva kan vi lære? Dødsårsaker n=16 Intra cranial hemorrhage Pulmonary oedema Liver failure Unknown Chronic hypertension Gestational hypertension Preeclampsia HELLP Eclampsia De fleste døde av cerebral blødning Forsinket eller inadekvat behandling av høyt blodtrykk Bedret blodtrykksbehandling i svangerskapet, under og etter fødsel Blodtrykk >150/100 mmhg bør behandles medikamentelt Mål blodtrykk før, under og etter fødsel, også ved normal fødsel Ustabile pasienter bør stabiliseres før forløsning Unngå overvæsking Forløs i tide Vurder induksjon framfor å forlenge svangerskapet >uke 37 Sykehistorie 3 Para 1, tidligere normalt svangerskap og normal fødsel. Ingen påvist hypertoni. Hun innkom med rier ved termin og fødte helt ukomplisert en pike, 2766 gram. Noen timer etter fødsel ble hun uklar, forvirret og etter hvert bevisstløs. Systolisk blodtrykk ble målt til 190 mmhg. Blodprøver viste HELLP syndrom med lave trombocytter, høye leverprøver og tegn til hemolyse. CT caput viste stor hjerneblødning dypt i venstre hemisfære. Hun ble operert akutt ved nevrokirurgisk avdeling, men kom aldri til bevissthet og døde ca.14 dager etter forløsning. Det var ikke dokumentert at blodtrykk var målt mellom siste svangerskapskontroll og akutt kollaps 4 timer etter fødsel. Thromboembolier i svangerskap og postpartum, n=10 Inntreffer ofte uten kjente risikofaktorer Lungeemboli var vanligste årsak Svangerskapet øker riskoen for tromboembolier Risikoen øker ytterligere postpartum og etter kirurgi I 6/10 tilfeller ble det vurdert at annen behandling muligens kunne vært livreddende Forsinket henvisning av gravide med tungpust

17 Hva kan vi lære? Kvinner som er gravide eller nylig har født og presenterer seg med forverring av dyspné bør henvises og utredes adekvat med henblikk på lungeemboli. Alle kvinner bør få en risikovurdering før eller i tidlig svangerskap Kvinner må læres opp til selv å gjenkjenne tegn på tromboemboli Pasienthistorie 4 En andregangsfødende kvinne fikk økende tungpust i uke 34 av svangerskapet. Hun oppsøkte lege og det ble vurdert som en sannsynlig forverring av hennes foruteksisterende astma. Hun ble behandlet med astmamedisiner på sykehuset og reiste hjem med beskjed om å ta kontakt ved ytterligere forverring. Det tilkom en dramatisk forverring med pustevansker neste dag og hun fikk akutt sirkulasjonsstans ved ankomst sykehuset. Det ble umiddelbart gjort sectio, men både mor og barn døde. Obduksjon viste bilateral massiv lungeemboli. Maternell sepsis, N=3 Hva kan vi lære? I England i perioden skyldtes 1 av 4 mødredødsfall sepsis Brukt mye ressurser på å finne faktorer som kan redusere antallet som dør: Tidlig diagnose er essensiellt, tenk sepsis ved påvirket pasient Rask oppstart med antibiotika (the Golden Hour) Bruk egnet overvåkingsskjema: ONEWS Puls BT Respirasjonsfrekvens Temp Influensavaksine! De samme suboptimale faktorene ble sett hos de 3 som døde i Norge Ha høy klinisk mistanke Bruk ONEWS Ved mistanke om sepsis gi bredspektret antibiotika intravenøst og i høye doser så raskt som mulig Behandling bør starte opp innen 1 time etter ankomst. For hver time forsinkelse i oppstart av behandling øker mortaliteten drastisk

18 Psykiatriske sykdommer i graviditet og postpartum Vanlig årsak til mødredød i høyinntektsland Hva kan vi lære? Dødsfallene skyldtes selvmord (n=3) og overdoser (n=2) Foruteksisterende sykdom Økt risiko for ny sykdom i svangerskapet Stoff- og alkoholmisbruk Suicides during pregnancy are rare - often late deaths: 42 and 365 days postpartum Esscher et al.,2013 Bruk tolk ved samtaler med innvandrere som ikke kan norsk. Vær oppmerksom på økt sårbarhet etter fødsel hos kvinner med tidligere depresjon. Tett oppfølging av rusmisbrukere etter fødsel. Pasienthistorie 5 Tilfeldige dødsfall, n=7 En 28 år gammel 2. gangsfødende kvinne som var innvandret fra Pakistan. Hun hadde vært i Norge i 2 år, men snakket ikke norsk. Mannen fungerte som tolk under konsultasjonene. Hun var etter første fødsel i hjemlandet behandlet for depresjon med ECT og medikamenter. I andre graviditet sto hun på antidepressiva. Disse ble seponert etter fødsel pga. usikkerhet rundt ammingen. Hun ble vurdert av en psykiater under barseloppholdet. Det var store språkproblemer, men hun ble ikke vurderte som suicidal. Det ble avtalt oppfølging ved psykiatrisk poliklinikk hvor hun møtte en gang og fikk utskrevet et antidepressivum. Hun møtte ikke til neste kontroll og 2 dager etter avtalt kontroll ble hun funnet død. Dødsårsaken var suicid. Knivdrap Trafikkulykker Brann Cancer Drukning Gustav Klimt

19 Sene dødsfall i Norge n= CANCER ULYKKE SELVMORD HJERTE/KAR DRAP INFEKSJON TROMBOEMBOLIAUTOIMMUN DIABETES PREEKLAMPSI ANAFYLAKSI OVERDOSE UKJENT 5 14 Hva har auditgruppen lært underveis? Kraftig underrapportering i offentlig statistikk Registerkoblinger gir mer nøyaktig registrering Audit av mødredødsfall gir et unikt læringspotensiale suboptimal behandling i >50% av dødsfallene bedre guidelines kan forebygge fremtidige maternelle dødsfall Hypertensive svangerskapslidelser var viktigste dødsårsak etterfulgt av kardiovaskulære dødsfall og dødsfall forårsaket av tromboser Trenger målrettede tiltak mot sårbare grupper som har en økt risiko Overvekt, høy alder, migrantstatus Toppen av isfjellet.. Mødredødsfall Alvorlig maternell morbiditet For hvert mødredødsfall blir mer enn hundre kvinner alvorlig syke Takk for oppmerksomheten.

20 Maternal and Infant Outcome after Complete Uterine Rupture Background A rare peripartum complication (0.3/1000) 2 8/1000 among scarred uteri Often catastrophic outcome Research questions What are infant & maternal outcomes after complete uterine rupture? Are infant and maternal outcomes worse following complete rupture in unscarred or scarred uterus? At complete uterine rupture: What is associated with poor infant & maternal outcome? Leonardo da Vinci The baby in the womb Anno 1511 Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Partial uterine rupture (Dehiscence): Tear of uterine wall, with serosa or membranes intact. More common especially in scarred uteri ( disruption and separation of a prexisting uterine scar). Seldom catastrophic. Complete uterine rupture: Tear through all uterine wall layers, including serosa and membranes. Less frequent; More catastrophic. Uterine rupture (Complete or partial) : One international diagnostic code, not able to differentiate between complete or partial (Worldwide problem). Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse 1

21 MFR: Before 1999, the code used for rupture was 71. From 1999, the ICD codes used were O 710, O 711. PAS : the ICD 8 code was : ICD 9 codes were 6650 and : ICD 10 codes were O 710 and O 711. None of these codes can differentiate!!!!! Diagnosis Fetal Heart changes (decelerations, Bradycardia) = 60 70% Sharp pain between contractions; scar pain Contractions that slow down or become less intense Baby s head moving back up into the birth canal); Palpation under pubic bone Vaginal bleeding Maternal tachycardia/hypotension 6 Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse 7 8 Norsk studie viste økende trend av uterusruptur i både kvinner med og uten tidligere KS. Rodriguez MH, Masaki DI, Phelan JP, Diaz FG. Uterine rupture: are intrauterine pressure catheters useful in the diagnosis? Am J Obstet Gynecol 1989; Original Article Uterine rupture: trends over 40 years I Al Zirqi 1,2,*, B Stray Pedersen 2,3, L Forsén 1,4, A K Daltveit 5,6 and S Vangen 1,4 Article first published online: 2 APR 2015 Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse 2

22 9 Risk Factors for Uterine Rupture in Different Decades in all Maternities Per : 1 st decade: nd decade: rd decade: th decade: 6.1 % Prostaglandin induction (PG) Oxytocin induction Combination induction (PG & Oxytocin) Augumentation with Oxytocin Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Konklusjon Uterusrupturer, både komplette og partielle, økte betydelig i 4. tiår ( ) vs. tidligere tiår 11 Risk factors for complete uterine rupture Iqbal Al-Zirqi MD, FRCOG, PhD ab Anne Kjersti Daltveitdr.philos cd Lisa Forsén MSc, PhD ae Babill Stray-PedersenMD, PhD bf Siri VangenMD, PhD ae Den største økningen er forbundet med økt forekomst av uterine arr Arr i uterus, mors alder, fødeland, induksjonsmetoder og oxytocin under fødsel forklarte det meste, men ikke hele økningen American Journal of Obstetrics and Gynecology Volume 216, Issue 2, February 2017, Pages 165.e1 165.e8 Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse 3

23 RESULTS: Complete uterine rupture was 0.4/ in unscarred uteri 21.1 / in scarred uteri Maternal and infant outcome Strongest risk factor: Sequential labor induction with prostaglandins and oxytocin, in those without previous cesarean delivery (adjusted odds ratio, 48.0, 95% confidence interval, ) and those with previous cesarean delivery (adjusted odds ratio, 16.1, 95% confidence interval, ). Other significant risk factors: labor augmentation with oxytocin, antepartum fetal death, and previous first trimester miscarriages. Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse 14 When there is little literature on my topic Sources: Method 1. Medical Birth Registry of Norway (MBRN) ( ) (All 48 maternity units). 2. Patient Administartion System ( PAS) (21 units) 3. Medical records. Population (all maternities/ births after start of labor): (N= maternities/ N= births) Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse 4

24 Outcome measure: maternal outcome after uterine rupture Maternal deaths: Death of mother while pregnant or within 42 days of termination of pregnacy related to/ aggravated by pregnancy or its management. Hysterectomy: Surgical removal of the uterus performed at the time of delivery, or up to 42 days postpartum. Severe bleeding without hysterectomy : Postpartum Blood loss of 1500 ml within 24 hours of delivery /blood transfusion within 24 hours postpartum. Healthy mother: Nothing of the above mentioned or any other serious complication/ no ICU admission. Outcome measure: Infant outcome after uterine rupture Intrapartum/infant death: Death of the infant under delivery from 23 weeks gestation, or death after birth within 1 year, not related to congenital causes. Hypoxic encephalopathy: Cerebral irritation, cerebral depression or seizures in thepresenceof severe asphyxia, but no death. Neonatal Intensive Care Unit admission (NICU) due to severe asphyxia or other causes Healthy infant: Nothing of the above mentioned. Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Risk factors Explanatory variables: Uterine wall : Scarred (ref.)/unscarred Results: Maternal Outcome Periods of birth: 1st ( ) 2nd ( ) 3rd ( ) 4th ( ) (ref.) Demographic, Pregnancy and labor factors Time to delivery interval (for infant): <20 min (ref.), min, and > 30 minutes. 247 complete ruptures (0.1/1000). Scarred: 165; Unscarred: 82. Ruptures in unscarred uteri: significantly detected postpartum after vaginal delivery vs scarred uteri (51.2% vs 20.0%) Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse 5

25 Maternal outcome after complete uterine ruptures (N=247 maternities) Rupture place 50 Healthy (n=88) 45 43, % ,6 20,6 1,2 Severe bleeding without hysterectomy or death (n=107) Hysterectomy* (n=51) Deaths (n=3) Rupture in lower uterine segment Rupture outside lower uterine segment *Hysterectomy including two maternal deaths out of three total deaths. Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Rupture place and outcome Rupture place in scarred and unscarred uteri Rupture outside lower segment Hysterectomy (OR: 2.4) Severe bleeding (OR: 1.7) Extension beyond cervix: Hysterectomy (OR: 5.7) % ,3 26,7 20,7 79,3 Lower segment Outside Lower segment 0 Scarred uteri (n=165) Unscarred uteri (n=82) Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse 6

26 Extension of rupture in scarred and unscarred uteri Difference between unscarred and scarred uteri ruptures % ,5 28,5 Scarred uteri (n=165) 36,6 63,4 Unscarred uteri (n=82) No extension beyond cervix Extension beyond cervix Unscarred uteri Scarred uteri Highest in (46.3%) Highest in (61.8%) Higher vaginal bleeding Higher preshock /shock Less abdominal pain Less abnormal CTG changes detected Higher unknown CTG Higher prolonged 1st, 2nd stage. Higher manipulation. Higher serious complications Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Maternal outcome in different periods % ,3 45, ,8 40 9,1 44, (n=61) (n=20) (n=45) (n=121) Hysterectomy Severe bleeding without hysterectomy % ,1 Maternal outcome in scarred/unscarred uteri 40,6 37,8 48,8 Sacrred uteri (n= 165) Unscarred uteri (n= 82) Hysterectomy Severe bleeding without hysterectomy Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse 7

27 Adjusted ORs for maternal outcomes Hysterectomy Severe bleeding Healthy mother vs ( ) 1.1 ( ) 0.1 ( ) Unscarred vs scarred uterus 2.6 ( ) 1.5 ( ) 0.2 ( ) Para 3 vs para ( ) 0.8 ( ) 0.3 ( ) Maternal age ( ) 0.9 ( ) 0.6 ( ) Induced labor 1.2 ( ) 1.5 ( ) 0.5 ( ) Prolonged 2nd stage 0.8 ( ) 1.9 ( ) 0.4 ( ) Manipulation at birth 0.7 ( ) 2.6 ( ) 0.1 ( ) Conclusion 247 complete uterine ruptures over 41 years. Significantly less serious maternal outcome in recent years. Unscarred uteri ruptures had worse maternal outcomevs scarred uteri ruptures; may indicate delayed management/rupture place Other risk factors: older mothers, high parity, induced and prolonged labor, manipulation at birth and postpartum detection of rupture after vaginal delivery. Postpartum detection 2.2 ( ) 1.6 ( ) 0.2 ( ) Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Infant Outcome Original Research Obstetrics Infant outcome after complete uterine rupture American Journal of Obstetrics and Gynecology July 2018, Pages 109.e1-109.e8 Iqbal Al Zirqi, Anne Daltveit, Siri Vangen Excluding 9 antepartum deaths, births with complete ruptures were : 244 Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse 8

28 Infant Outcome after Complete Uterine Rupture Infant outcomes after complete rupture in different periods % ,7 26,2 23 6,1 Healthy (n=109) Intrapartum/infant death (n=64) NICU (n=56) Hypoxic encephalopathy (n=15) % , ,3 4,8 4, (n=62) (n=20) (n=42) (n=120) Intrapartum/infant deaths Hypoxic encephalopathy Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Infant outcomes after complete ruptures in scarred/unscarred uteri Infant outcomes after complete ruptures and placental separation and/or fetal extrusion 35 32, , % ,1 6,3 Scarred uterus (n=164) Unscarred uterus (n=80) Intrapartum/infant deaths Hypoxic encephalopathy 30 % ,6 no placental separation/fetal extrusion (n= 160) 5,6 7,1 Placental separation/fetal extrusin (n=84) Intrapartum/infant deaths Hypoxic encephalopathy Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse 9

29 Adjusted ORs for infant outcomes Intrapartum/ infant death Healthy infant Hypoxic encephalopathy vs ( ) 0.4 ( ) 0.4 ( ) Unscarred/scarred uteri 0.7 ( ) 1.5 ( ) 1.5 ( ) Sudden loss of contractions 2.9 ( ) 0.2 ( ) 2.4 ( ) Placental separation/ fetal extrusion Delivery time after midnight 17.1 ( ) 0.08 ( ) 1.8 ( ) 4.3 ( ) 0.4 ( ) 2.5 ( ) Infant outcome based om time to delivery interval % ,9 5,5 < 20 minutes (n=91) 20,2 8, minutes (n= 104) 69,4 2 > 30 minutes (n=49) Intrapartum/infant deaths Hypoxic encephalopathy Time to delivery: >30 min. vs <20 min. AOR: 20.6 ; 95% CI: Every additional minute from rupture increased death by 10 %. Conclusion Thank you Unscarred uteri ruptures did not have worse infant outcome vs scarred uteri ruptures. Placental separation & /or fetal extrusion had most impact on intrapartum /infant deaths. Other risk factors: reflect need for increased vigilance and prompt delivery. Wherever you go, becomes part of you somehow. Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse Iqbal al Zirqi Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse 10

30 Fødselens varighet Outline Katariina Laine, MD, PhD Head of Department Associate Professor Department of Obstetrics Oslo University Hospital, Ullevål University of Oslo Norway Definisjoner Partogram Stadium 1 Stadium 2 Litteratur/forskning Katariina Laine 2018 Katariina Laine 2018 Definisjon Definisjoner Stadium 1: Fra aktiv fødeslsstart til full cervical åpning Stadium 2: Fra full åpning til fødsel Passiv fase Aktiv fase Katariina Laine 2018 Katariina Laine

31 Definisjon Langsom fremgang Stadium 1: Fra aktiv fødeslsstart til full cervical åpning Stadium 2: Fra full åpning til fødsel Passiv fase Aktiv fase Langsom fremgang? Diskusjon om langsom fremgang Katariina Laine 2018 Katariina Laine 2018 Stimulering Stadium 1 How long is long? Diskusjon om oxytocinbruk Hva er normalt? Katariina Laine 2018 Katariina Laine

32 Stadium 1 Katariina Laine 2018 Stadium 1 Friedman 1955, 1956, 1974 Columbia University, USA Kurve for nullipara og multipara Stadium 1 Williams Obstetrics viser 3 ulike kurver for stadium 1 Katariina Laine 2018 LAPS studien Stadium 1: P0 Bernitz et al. : The frequency of intrapartum caesarean section use with the WHO partograph versus Zhang's guideline in the Labour Progression Study (LaPS): a multicentre, cluster randomised controlled trial. Lancet 2018 Multisenterstudie Studiepopulasjon 7277 førstegangsfødende, Robson 1 Sammenliknet WHO partogram og Zhang kurven Outcome: keisersnitt Katariina Laine 2018 Katariina Laine

33 Stadium 1: flergangsfødende Stadium 2 How long is long? Hva er normalt? Hvilke faktorer som påvirker den Katariina Laine 2018 Katariina Laine 2018 Varighet av Stadium 2 Få studier Utfordrende å forske på Ikke registrert i medisinsk fødselsregister Litteratur stadium 2 Lærebøkene: lite informasjon om stadium 2 Katariina Laine 2018 Katariina Laine

34 UpToDate 87 referanser om fødselens varighet 1 referanse om stadium 2 6 linjer tekst Second stage Zhang observed that the median (95th percentile) duration of the second stage in nulliparous and parous women (P1) with epidural anesthesia was 1.1 hours (3.6) and 0.4 hours (2.0), respectively. Without epidural anesthesia, the median (95th percentile) was 0.6 hours (2.8) and 0.2 hours (1.3), respectively. Thus, epidural anesthesia increased the 95th percentile for the second stage by 0.8 hours in nulliparous women and 0.7 hours in parous women compared with no epidural anesthesia. Induction of labor, diabetes, preeclampsia, fetal size, chorioamnionitis duration of the first stage aternal height, and station at complete dilation may also play a role in predicting the duration of the second stage, but standards that account for these characteristics are not available. Publiserte studier stadium kvinner med spontan fødselsstart: Para 0: median varighet 16 minutter Para 1: 10 minutter 635 kvinner, både induserte og spontan fødselsstart: Para 0: median 31 minutter Para 1: median 14,3 minutter Para 2+: median 11,7 minutter Bergsjø et al. AOGS 1979; Bergsjø et al. AOGS 1980 Katariina Laine 2018 Katariina Laine 2018 Publiserte studier stadium kvinner, spontan fødsel, ingen oxytocin Gjennomsnittsvarighet: Para 0 uten epidural: 54 min Para 0 med epidural: 79 min Multipara uten epidural: 19 min Multipara med epidural: 45 min 199 nullipara, spontan fødsel, alle med oxytocin: Uten epidural: 48 min Med epidural: 60 min Publiserte studier stadium lavrisikokvinner, spontan fødsel, ingen oxytocin: Para 0: gjennomsnitt 53 min Multipara: gjennomsnitt 17 min Indianene hadde kortere varighet enn non Hispanic vite 2511 friske, spontan fødsel, ingen oxytocin eller epidural: Para 0: 54 min Multipara: 18 min Forlenget fødsel ved CTG bruk, alder <30, opioider Kilpatrick et al. Obstet Gynecol 1989; Alexander et al AJOG Albers et al Obstet Gynecol; Albers et al J Perinatol Katariina Laine 2018 Katariina Laine

35 Publiserte studier stadium kvinner Median varighet Nullipara uten epidural: 45 minutter Nullipara med epidural: 120 min Multipara uten epidural: 14 min Multipara med epidural: 38 min Litteratur Få studier Studiene varierer i kvalitet Ikke tatt hensyn til årsaker til epidural Ikke analysert andre faktorer som kan ha betydning Lærebøkene bruker ikke alltid noe referanse Cheng et al Obstet Gynecol Katariina Laine 2018 Katariina Laine 2018 MFR Norge 2014: Hvorfor er dette viktig? 5350 Vacuumforløsninger 683 Tang halvparten pga langsom fremgang? Varighet av Stadium 2 Hvordan defineres normalitet? Langsom fremgang hvordan setter man øvre grense? 1 time 2 timer 30 minutter keisersnitt episiotomier Katariina Laine 2018 Katariina Laine

36 Choice study Hvilke faktorer som påvirker den Studiens design og formål Retrospektive registerstudie Gjessing database, OUS Ullevål For å studere hvilke faktorer er assosiert med varighet av fødselens andre stadium Normale fødsler Stratifisertfor paritet Mutippel regresjonsanalyse for å studere confounding Katariina Laine 2018 Katariina Laine 2018 Studiepopulasjon flytskjema Gjessing database OUS, Ullevål Ca fødsler (>21 uker) Ekskludert: 5164 premature før uke flerlingfødsler 2986 setefødsler operative fødsler med oxytocin stimulering 880 med tidligere keisersnitt normale fødsler førstegangsfødende flergangsfødende Studiepopulasjon Førstegangsfødende Flergangsfødende Stadium 2, mean (minutter) 35,2 13,4 Stadium 1, mean (timer) 5,65 3,77 Mors alder, mean (år) Fødselsvekt, mean (gram) Svangerskapsvarighet, mean (uker) 39,8 39,8 Induksjon, % (N) 21.4 (2997) 13.8 (3111) Epidural, % (N) 23.1 (3 222) 9.2 (2073) Avvikende hodepresentasjon, % (N) 1.5 (207) 2.3 (520) Skulderdystosi, % (N) 0.3 (40) 0.7 (155) Pre eklampsi, % (N) 2.5 (356) 1.9 (216) Gestational diabetes, % (N) 0.4 (58) 0.6 (125) Kjønn, gutt, % (N) 48.9 (6829) 49.7 (11 175) Katariina Laine 2018 Katariina Laine

37 Fødselens varighet Fødselens varighet P0 Flergangsfødende P0 Flergangsfødende Stadium 1, mean (timer) Stadium 2, mean (minutter) Previous studies, mean duration: Nulliparous: minutes Multiparous: minutes Katariina Laine 2018 Katariina Laine 2018 Delivery duration in the study population Stadium 2 Para 0 P0 Flergangsfødende Stage 2, mean (minutes) Stage 1, mean (hours) Hvilke faktorer som påvirker den Katariina Laine 2018 Katariina Laine

38 Regresjonanalyse, ujustert (førstegangsfødende) Regresjonanalayse, ujustert (førstegangsfødende) B (minutter) SD P CI Antenatale factorer Mors alder, SD (år) Stadium 1, SD (timer) Induksjon 1.73 NA Obstetriske intervensjoner Epidural 3.08 NA B (minutter) SD P CI Fetale factorer Fødselsvekt (gram) Hodeomkrets, SD (cm) Avvikende hodepresentasjon NA Skulderdystosi NA Kjønn (ref gutt) 1.27 NA Katariina Laine 2018 Katariina Laine 2018 Multippel regresjonanalyse, (førstegangsfødende) Resultater: Stadium 2 flergangsfødende Hvilke faktorer som påvirker den Katariina Laine 2018 Katariina Laine

39 Regresjonanalayse, ujustert (flergangsfødende) Regresjonanalyse, ujustert (flergangsfødende) B (minutter) SD P CI Antenatale faktorer Mors alder, SD (år) Svangerskapsvarighet (uker) Induksjon 0.81 NA Stadium 1, SD (hours) Paritet 1.93 NA Obstetriske intervensjoner Epidural 4.00 NA B (minutter) SD P CI Fetale faktorer Fødselsvekt (gram) Hodeomkrets, SD (cm) Avvikende hodeleie NA Skulderdystosi 7.00 NA Kjønn (ref gutt) 0.80 NA Katariina Laine 2018 Katariina Laine 2018 Resultater Multippel regresjonanalyse, (flergangsfødende) Konklusjon Normalitet bør defineres før man kan definere avvik fra det normale Mange faktorer påvirker fødselens varighet Katariina Laine 2018 Katariina Laine

40 Thank you for your attention Gjessingdatabase Total registrert barn Fødsler: Singletons etter uke 22: I hodeleie Nullipara Para 1: Katariina Laine 2018 Katariina Laine

41 Antenatale blødninger Blødning etter svangerskapsuke 20 Antenatale og obstetriske blødninger Kurs i Obstetrikk 15. januar 2019 Lill Trine Nyfløt Affiserer ca. 6% av alle svangerskap Placentapatologi forårsaker flest (90%) Forårsaker maternell og føtal morbiditet og mortalitet Antenatale blødninger Synlig eller skjult blødning Spotting - blodflekker, blodstriper i undertøy/på bind Små - < 50 ml og som har stoppet Store ml, uten tegn på klinisk sjokk Massive - > 1000 ml +/- tegn på klinisk sjokk Årsaker Placenta previa (+/- invasiv placenta) Placentaløsning Uterusruptur Vasa previa Annet tegningsblødning, marginal sinus blødning, traume, polypper, cancer, vulvovaginale varicer, infeksjon

42 Placenta previa Smertefri vaginalblødning Placenta ligger delvis eller helt foran indre mormunn 0,5-1% av svangerskap Risikofaktorer: ofte faktorer som er tilstede før graviditet røyking, alder (>40), høy paritet, IVF, endometriedefekt, tidligere keisersnitt, asiatisk opprinnelse, flerlinger Marginal Placenta previa Total Placenta previa Med blødning Unngå vaginal og rektal undersøkelser Unngå samleie med penetrasjon Ikke indisert med profylaktisk tokolyse for å forebygge blødninger Forløsningstidspunkt avhenger bl.a. av blødningsmengden, pågående blødning, fosterets tilstand, svangerskapslengden Invasiv placenta Uten blødning UL kontroll i uke 32 og 36 vanligvis keisersnitt når placentakanten er nærmere enn 2 cm fra indre mormunn, særlig dersom placenta er tykk (> 1cm) Over 1 million følgere på Instagram

43 INVASIV PLACENTA Placenta accreta spectrum disorder (PAS) 1:300-1:500 svangerskap: fremdeles en sjelden tilstand i Norge Risikofaktorer: Placenta previa + tidligere CS alder, høy paritet, tidligere cs uten previa, IVF, andre tidligere inngrep på uterus Økende keisersnittsfrekvens også i Norge 1980: 8%, 2000: 13%, 2017: 16% innvandrerkvinner med tidligere CS Morkaken løsner ikke etter at barnet er født kan medføre livstruende blødning ved forløsning Modifisert etter FIGO consensus guidelines on placenta accreta spectrum disorders: Epidemiology, Diagnose Placenta implantert over tidligere arr Placenta previa Ultralyd med Doppler Placentære lakuner: uregelmessige og dypt i placenta Opphevet skille mellom placenta og uterinveggen Tap av normal hypoekkogen sone mot blærevegg Blodkar dominerende tett inntil blæren MR Ved mistanke om innvekst i blæren

44 Vasa previa foranliggende blodårer i hinnene Placentaløsning abruptio placenta Sjelden: 1:2500 fødsel Smertefri blødning som starter når vannet går; blodårene rives over Blodet kommer fra fosteret - høy føtal mortalitet (44-50%) gjennomsnittlig blodvolum til et barn født ved termin er kun ca. 250 ml Kar < 2 cm fra indre mm: vurdere keisersnitt Ruptur av maternelle kar i decidua basalis Akutt eller kronisk Partiell eller fullstendig Synlig eller skjult blødning ca. 0,5 % av alle svangerskap Risikofaktorer oftest risikofaktorer som oppstår under graviditeten tidligere fødsel med placentaløsning: gjentagelsesrisiko: 10-15%, 30% hvis 2 tidligere løsninger høy maternell alder hypertensjon flerlinger/polyhydramnion traume (trafikkulykke, fall, slag mot uterus) PPROM/chorioamnionitt amniocentese stoffmisbruk, spes. kokain røyk

45 Symptomer en klinisk diagnose! +/- vaginalblødning Smerter/ryggsmerter og ømhet over uterus Stram, irritabel uterus, tette kontraksjoner Fosterhypoksi IUFD 10-20% av føtale dødsfall Prematur fødsel ca. 10% av premature fødsler Alvorlighetsgrad løsner > 50% av overflaten: ofte DIC og IUFD Grad 1: Asymptomatisk Retroplacentært hematom påvises etter forløsning Grad 2: Intermediær Klassiske tegn på løsning fosteret lever Grad 3: Alvorlig - fosteret er dødt 3a: uten koagulopati 3b: med koagulopati (DIC) NÅR FORLØSE? Foreligger ingen randomiserte og kun få observasjonelle studier Tidspunkt for forløsning avhenger av: Svangerskapslengde Føtal og maternell status maternell faktorer: DIC, hypovolemisk sjokk, behov for blodtransfusjon, nyresvikt, død føtale faktorer: patologisk CTG, IUGR, fosterdød LEVENDE FOSTER 36 uker forløsning i de fleste tilfeller Vaginal fødsel foretrekkes Ved en klinisk signifikant løsning er det oftest hyppige kontraksjoner Ikke i aktiv fødsel: amniotomi og evt drypp vil oftest medføre en rask fødsel 34 to 36 uker vurdere forløsning Kontinuerlig overvåking hvis ikke forløsning. Kan avvente dersom ingen symptomer. < 34 uker avvente forløsning Antenatale steroider, evt. Magnesiumsulfat Kan avvente forløsning til uke 37/38 dersom ingen symptomer

46 Dødt foster De fleste kan forløses vaginalt 90% føder i løpet av 24 timer. Målet er å minimere risiko for maternell morbiditet og mortalitet Blodtransfusjoner er ofte nødvendig Ønskelig med rask induksjon for å unngå videre blødning og DIC-utvikling Ustabil mor Vurdere keisersnitt dersom meget umodne forhold og man ikke har kontroll på blødningen/kvinnen nekter transfusjon av blodprodukter Uterusruptur 0,6 % av svangerskap i Norge % inntreffer før uke 37 Komplett ruptur: affiserer alle lagene i uterus Inkomplett/dehiscens: det viscerale peritoneallaget er intakt Risikofaktorer: infeksjon, IUFD induksjon med prostaglandiner og oxytocin stimulering med oxytocin tidligere sectio < 16 mndr. etter forrige sectio tidligere sectio med PPH Risiko for uterusruptur ved tidligere sectio Tidligere sectio alene: OR 16 Tidligere sectio + induksjon : OR 48 Symptomer Patologisk CTG. Plutselig fall i hjertelyden Vaginalblødning Tap av fremgang i fødsel/hodet forsvinner opp Fosterhjertet endrer plass Riene opphører Smerter som ikke gir seg mellom riene Økende behov for EDA Konturforandringer på abdomen Bandl s ring

47 Postpartum blødning Definisjoner > 500 ml innen 24 timer etter fødsel Alvorlig PPH: >1000 ml/>1500 ml Livstruende: > 40% av blodmengden Sen PPH: fra 24 timer til 12 uker postpartum Årsaker De 4 T ene Tone: uterusatoni (70-90 %) Trauma: rifter, hematom, uterusruptur, uterusinversjon Tissue: placenta- og hinnerester Thrombin: Koagulopati inkl. DIC Viktigste årsaker til sen postpartumblødning placenta- og hinnerester og/eller infeksjon i uterus Forekomst av alvorlig PPH Stor variasjon i ulike studier Definisjon; >1000 ml, >1500 ml, fall i hct, transfusjon Inklusjonskriterier; vaginale fødsler, keisersnitt, primipara Estimering av blodtap; visuelt, oppsamlingsposer, veiing OUS og Drammen Sykehus : 2,5% 1500 ml eller transfusjon av blodprodukter Al-Zirqi et al (2008): 1,1% Økende trend i hele den vestlige verden

48 Risikofaktorer Tidligere PPH Høy alder Primipara Antepartum blødning Placenta previa Invasiv placenta Tidligere keisersnitt/annen uteruskirurgi Myoma uteri Medfødte blødningssykdommer Hemofili A og B, von Willbrand, ITP PE/HELLP IUFD Placentaløsning Distendert uterus: tvillinger, polyhydramnion,stort barn Langvarig fødsel Instrumentell vaginal forløsning Induksjon av fødsel prostaglandiner og syntocinon Infeksjoner under fødsel Alvorlig postpartum blødning er ansvarlig for > 50% av all alvorlig morbiditet knyttet til svangerskap/fødsel Anemi depresjon, redusert fysisk yteevne, redusert melkeproduksjon Transfusjoner smitte, transfusjonsreaksjoner Hypovolemi Nyresvikt (akutt tubulær nekrose) Leversvikt Depresjon Sheehan s syndrome: hypotensjon svikt i hypofysefunksjonen Komplikasjoner etter operative inngrep Sepsis Trombose Tap av fertilitet Relevant fysiologi i svangerskapet Perifer vasodilatasjon redusert vaskulær motstand økt blodstrøm til nyrer, lever, lunger og uterus Hypervolemi: 40% økning av blodvolumet Økt minuttvolum: økt cardiac output og hjertefrekvens Uterus mottar ca. 600 ml blod/min nær termin Postpartum hemostase Primært avhengig av uterin tonus maternelle spiralarterier har ikke muskulatur i veggene, men er avhengig av urine muskelfibre av uterine muskelfibre for konstriksjon av lumen Koagulasjon bidrar til permanent hemostase koagulasjonsfaktorene øker; faktor I (Fibrinogen), II (Thrombin), IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XII størst økning etter placental separasjon Koagulasjonen er ineffektiv dersom uterus ikke kontraherer seg

49 Hva skjer ved en stor blødning? Hypovolemi Redusert O 2 til vevene Metabolsk acidose Opphopning av laktat Koagulopati Overforbruk av koagulasjonsfaktorer (forbruk) Utvasking av koagulasjonsfaktorer på blødningsstedet (tap) Hypotermi og acidose: saktere koagulering + defekt platefunksjon (dysfunksjon) Hemodilusjon (uttynning) DIC disseminated intravascular coagulopathy Aktivering av koagulasjonssystemet høyere forbruk enn produksjon av blodplater, koagulasjonsfaktorer og koagulasjonsinhibitorer resulterer i defekt hemostase Når det foreligger DIC er mange tiltak ikke lenger er effektive alt som virker fremmende på koagulasjonen uteruskompresjon, kompresjonsuturer, intrauterin ballong, traneksamsyre DIC-utvikling starter allerede ved blodtap rundt 1500 ml Håndtering av PPH Forutse problemer! 1. Tidlig påvisning 2. Aggressiv behandling Raskerkjennelse av signifikant blødning Rask handling for å stoppe blødning Pågående vurdering og overvåking av behandlingsrespons Læringspunkter fra dødsfall/near-misses Too little too late Faktorer som er assosiert med økt alvorlighetsgrad Forsinket oppstart med tiltak spesielt manuell undersøkelse av uteruskaviteten, oxytocin, tilkalle hjelp For knappe ressurser- personell og materiell Driessen M et al. Postpartum hemorrhage resulting from uterine atony after vaginal delivery: factors associated with severity. Obstet Gynecol. 2011

50 Bedret estimering av blodtap Synlig blødning Visuell underestimering 50%. Skjult blødning Abdomen er et stille reservoar Unge, friske kvinner kompenserer lenge Profylakse 1. 5 IE oksytocin i.m. ved normal fødsel (alle) ytterligere 2,5-5 IE oksytocin langsomt i.v. til kvinner med tidligere PPH IE oksytocin langsomt i.v. ved keisersnitt, kan gjentas x 2 3. Aktiv forløsning av placenta 4. Vurdér i.v. tranexamsyre ( g) i tillegg til oxytocin ved keisersnitt hvor kvinnen har økt risiko for PPH Profylaktisk uterotonica reduserer risiko for PPH med 60% Antenatal anemi bør alltid behandles Uterusinversjon Medikamentell behandling 1. Oksytocindrypp 1. valg 50 IE/500 ml NaCl/Ringer 150 ml/time intravenøs Risikofaktorer: for sterkt drag i navlesnoren atoni placenta i fundus fastsittende placenta invasiv placenta 2. Tranexamsyre (Cyklokapron) 1 g langsomt i.v. Kan gjentas etter 30 min evt. som infusjon 1g/8 timer 3. Methylergometrin (Methergin ) 0,2 mg (1 ml) intramuskulært eller fortynnet med 9 ml 0,9 % NaCl langsomt intravenøst relativ kontraindikasjon ved hypertensjon, kontraindisert ved koronarsykdom metyl-PGF 2a ALFA (Prostinfenem ) 0,25 mg intramuskulært eller intramyometrielt. Kan gjentas etter minutter, maksdose 2 mg.

51 Behandling ved pågående blødning - STOPP KRANA Kombiner medikamenter, mekaniske metoder og kirurgiske metoder Videre tiltak ved større pågående blødninger (>1000 ml), og/eller tegn på sjokk Tiltak ved moderat blødning ( ml) uten tegn på sjokk 2 grove kanyler: i.v. tilgang Blodprøver: Hb, hct, trc, typing og screening, evt. INR, fibrinogen, APTT BT, respirasjonsfrekvens, puls: overvåkes og registreres fortløpende Start infusjon med oppvarmet Ringer: max. 2 liter Tilkall mer hjelp på fødestuen inkl. anestesilege Legg pas. flatt Start infusjon av varme blodprodukter Bimanuell uteruskompresjon Inspeksjon av rifter, eksplorasjon: suturering ved behov Tøm blæren, evt. kateter Forløsning av placenta på stuen (Credé) Oksygen på maske Hypotermiprofylakse Crede s manøver Bimanuell uteruskompresjon Minst 8-10 minutter Skal stimulere og stabilisere koagulasjonen -> må holde uterus komprimert over tid for at dette skal være effektivt Prinsipp: brette uterus sammen Intervensjoner på operasjonsstuen Credé i narkose/manuell uthenting av placenta Sutur av evt. rifter Bimanuell uteruskompresjon Tamponade med ballong intrauterint (Bakri) Sutur av evt. uterusruptur, placentaseng Kompresjonsuturer på uterus: Hayman, B-Lynch

52 Fastsittende placenta B-Lynch sutur Ikke vente lenger enn 30 min Risikoen for alvorlig blødning øker signifikant etter 30 minutter * Combs et al. Prolonged third stage of labor: morbidity and risk factors. Obstetrics and gynecology % kommer innen 30 min ved active management * Weeks et al. The retained placenta. Best practice & research.clinical obstetrics & gynaecology Bakri ballong - intrauterin tamponade Hayman sutur Suturer i placentasengen Etterbyrdsblødere: intervensjon etter 15 min Intervensjoner på operasjonsstuen forts. Arteriell embolisering: intervensjonsradiolog Aortakompresjon Okklusjonsballong i aorta (REBOA): intervensjonsradiolog Devaskularisering av uterus ligatur av aa. uterinae/aa. ovaricae Ligatur av aa. iliaca interna Supravaginal uterusamputasjon/hysterektomi Pakking av buken Observasjon under pågående PPH Respirasjonsfrekvensen endres ofte først 15% blodtap: Engstelse, andre observasjoner er normale ( 1000 ml) 30% blodtap: RR>20, puls>100, timediurese <30ml/t ( 2000 ml) 40% blodtap: RR>30, pulse >120, hypotensjon, forvirring, ( 2500 ml) timediurese <15ml/t ONEWS

53 Små kvinner har mindre blodvolum MBRRACE : 9 av 17 kvinner veide < 60kg Væskebehandling Aggressiv væskebehandling og tidlig transfusjon sirkulerende volum er viktig for å unngå opphopning av melkesyre; hypovolemi -> acidose anemi tolereres bedre enn hypovolemi MEN ikke gi mer enn 2 liter klare væsker før transfusjon unngå uttynningskoagulopati og ekstravaskulær overload store væskemengder kan øke blødning og morbiditet Krystalloider skal brukes, fortrinnsvis Ringer kolloider kan indusere koagulopati og redusere koagulasjonsevnen NaCl kan øke acidosen; hyperkloremisk metabolsk acidose Varmede væsker for å unngå hypotermi Blodprodukter FFP (fullblod) inneholder røde celler, hvite celler, blodplater, plasmaproteiner og de fleste koagulasjonsfaktorer ca. 0.5 g fibrinogen pr. enhet (2g/L) Plasma (Octaplas) inneholder plasmaproteiner og enkelte koagulationsfaktorer dårlig kilde til fibrinogen, kan øke fibrinolysen SAG primæreffekten er å opprettholde pasientens O₂-bærende kapasitet, sekundært opprettholdelse av volum konsentrerte røde celler (Hct 70 80%) inneholder i praksis ingen koagulationsfaktorer Balansert transfusjon Transfusjon startes ved pågående blødning > ml 1:1 med plasma og SAG Percentage mortality associated with low, medium, and high plasma to RBC ratios transfused at admission. Borgman et al. Journal of Trauma-Injury Infection & Critical Care Evt. massiv transfusjonspakke: 5 SAG : 5 plasma : 2 trc

54 Behandlingsmål ved pågående blødning Takk for meg! Hb > 10 g/dl (Hb > 7 g/dl etter blødningskontroll) Trc > 100 INR < 1,5 Fibrinogen > 2,5 g/l APTT < 1,5 x normal Temp > 37 C Time-diurese > 0,5 ml/kg (> 30 ml/t) PaO2 > 12 kpa Normalisering av laktat og BE

55 Trombose og Emboli i svangerskap og fødsel Obstetrikkkurs, Spesialistutdanning Januar 2019 Anne Flem Jacobsen Overlege/ Professor Fødeavdelingen OUS-Ullevål Universitetet i Olso Forekomst Diagnostikk Behandling Profylakse tidl trombose Trombofili uten tidl trombose Sinusvenetrombose Arteriell trombose Trombose og hemostase i relasjon til svangerskap VT i svangerskapet og postpartum Informer pasienten om: symptomer på venøs trombose Svangerskap Økt Koagulasjons-aktivering Fødsel Høy risiko for blødning Postpartum Høy risiko for trombose Venous thrombosis pregnancy postpartum Jacobsen AF, Sandset PM et al AJOG Incidence and risk patterns of VT in pregnancy

56 Hva er insidensen av venøs trombose i svangerskapet? Maternell Død i Norge per år i Norge ( 1/ svangerskap) Others Infections Early pregnancy Sepsis Årsaker til maternell død CNS 1/1000 svangerskap Psychiatric Haemorrage Amniotic fluid embolism Thrombosis Cardiovascular Mortalitet 1,3/ svangerskap Preeclampsia Jacobsen AF, Sandset PM AJOG 2008, Vangen S, Ellingsen L 2014, Dnlf Vangen S, Tidsskriftet Dnlf 2015 Saving Mothers lives, Lewis 2013 Antall kasus med suboptimal behandling : Klinisk anbefaling ved tromboemboli: Gravide og kvinner som nylig har født som presenterer seg med forverring av dyspné, bør henvises og utredes adekvat med henblikk på lungeemboli Rapport maternelle dødsfall i Norge Tromboemboli 45 % Hvorfor dør kvinner av graviditet i dag?

57 Kasuistikk 37 uker, para 0, lett preeklampsi Dyspnoe Hva gjør dere? Andre symptomer? Anamnese? Blodprøver? Differential diagnose? Kasuistikk fortsettelse Litt øm i ve lyske Omkrest ve lår > hø lår CRP 35, hvite 10,5 Temp 37,9 DVT i svangerskapet % venstresidig 75 % proksimal Klinikk DVT Smerte i lyske lave magesmerter ensidig Ødem u ex Klinikk Lungeemboli dyspnoe takypnoe takykardi smerter hemoptyse Scintigrafi CT Rtg thorax Diagnostikk Lungeemboli i svangerskapet Ultralyd underex Mistanke om LE Modifisert Well s score?? DVT klinikk 3 Annen diagnose usannsynlig 3 Takykardi 1.5 Immobilisering, nylig kirurgi 1.5 Anamnese på VTE 1.5 Hemoptyse 1.0 Ekko cor + DVT mistanke UL u ex + rtg thorax Svak mistanke LE -DVT mistanke Rtg thorax, avvente klinikk - DVT mistanke CT LE Sterk mistanke LE + DVT mistanke UL begge u ex LEFt score Left Edema First trimester Diagnostikk Lungeemboli UL positiv Behandle UL neg, avvente klinikk evt perfusjonsscint evt perfusjonssint dagtid UL pos- behandle UL neg CT LE/scint O,Connor, 2011 Briony, 2012, AJOG O,Connor, 2011 NICE Guidelines, UK Briony, 2012, AJOG RCOG Green Guidelines, 2016

58 Kasuistikk fortsettelse Behandling av akutt trombose i svangerskapet Lavmolekylært heparin LMVH 3-6 mnd. Minimum 6 uker postpartum. DVT bekreftes på ultralyd ( og sannsynligvis en lungeemboli i tillegg) Hvilken behandling? Hvor lang behandling? Dalteparin- Fragmin IE/kg x2sc eller 200IE/kg x 1 Enoxaparin-Klexane 1 mg/kg x 2 sc eller 2 mg/kg x 1 Passerer ikke placenta Trombolyse? Marevan ikke i svangerskapet, ok postpartum ved amming DOAK/NOAK skal ikke brukes i svangerskapet og ikke ved amming Kompresjon-strømper anbefales i akutt behandling Bates S et al, ACCP guidelines, Chest Febr 2012 Nelson Piercy C, RCOG Green guidelines, 2008 Jacobsen AF, NGF, Veileder i fødselshjelp Jacobsen AF Christiansen A, 2014, Monitorering?? Oppfølging i svangerskapet Anti -Xa Bates S et al, ACCP guidelines, Chest Febr 2012 Nelson Piercy C, RCOG Green guidelines, 2008 NGF veileder i fødselshjelp, Anbefales kun hos pasienter med nyresvikt betydelig overvekt eller under-vekt Mekanisk hjerteventil Informasjon ved første konsultasjon 1. Ingen påvirkning av barnet 2. Ingen økt risiko for andre svangerskapskomplikasjoner hos mor 3. Informasjon om fødsel 4. Informasjon om pp-risiko 5. Informasjon om neste svangerskap Ingen klar anbefaling om antall kontroller!

59 Fødsel Planlegg fødsel Induksjon ved termin? Seponere LMVH ved aktiv fødsel (If in doubt let it out ) Epidural (24 t etter full dose, 10 t etter profylakse) Første pp-dose (6 timer, redusert dose) Antidot: Protaminsulfat Blødnings-risiko ca 2 % Trombose like før fødsel, eller spesielt stor tromboserisiko, vurder kompetanse evt henvisning videre(evt ufraksjonert heparin iv til pasienten har født) Postpartum LMVH 6-12 uker etter fødsel Total behandlingslengde, minimum 3 mnd vanligvis 6 mnd Overgang til Marevan Utsette 3 dager- 1 uke Nye perorale antikoagulantia skal ikke brukes i svangerskapet eller ved amming Bates S et al, ACCP guidelines, Chest Febr 2012 Jacobsen AF, Sandset PM magicapp.org Jacobsen AF, Sandset PM, veileder NGF, 2014 Komplikasjon Osteoporose (< 1,0 %) Allergisk reaksjon Fondaparinux (Arixtra)? Blødning Regional anestesi 42 % Posttrombotisk syndrom (PTS) etter DVT 35 % moderat 7 % alvorlig Neste svangerskap?? Residiv risiko? Profylakse Hvilken? Når? Hvor mye? Hvor lenge? Trombofiliscreening? Skal jeg testes? Skal min datter testes? Wik H, JTH 2012

60 Risikofaktorer for VT OR 95%CI Tidligere VTE 24, Trombofili 2-20 Immobilitet 7, BMI >30 5, Preeklampsi 3,1 2-5 Ass bef (IVF) 4,3 2-9 Tvillinger 2,6 1-6 PPB 4,1 2-7 Keisersnitt 3,6 3-4 Med sykdom (SLE, hjerte, anemi, infeksjon, varicer) 2,0-8,7 Blodtransfusjon 7,6 6-9 PROFYLAKSE - ved tidligere Venøs Trombose Alle gravide med tidligere VT anbefales profylakse hele svangerskapet og 6 uker postpartum Unntak: Pasienter med forbigående utløsende årsak (kirurgi/traume) og ingen trombofili, kan anbefales bare 6 uker post partum profylakse. Dette bør diskuteres nøye med pasienten Greer I Hematology 2012, Lindqvist P, Obst Gyn 1999, Jacobsen AF, JTH 2008, James A, AJOG 2005, Larsen TB, TR 2007 Vanlig probelmstilling : PROFYLAKSE Kjent trombofili men uten tidligere trombose P0, heterozygot faktor V Leiden Profylakse? Mor venøs trombose Profylakse? Homozygot faktor V Leiden Profylakse?

61 Profylakse FV Leiden (og protrombin genmutasjon) uten trombose i egen anamnese Fig 2 Screenshot of windows based risk prediction program. Antepartum (fra 1 trimester) Postpartum (6 uker ) Het. faktor V Leiden - - Het. faktor V Leiden m/ familieanamnese* Husk at selv med profylakse kan pasienten få VT - + Homozygot faktor V Leiden + + Starte 1 trimester Kontinuere 6 uker postpartum * Familieanamnese første grads slektning VTE < 50 år Bates S et al, ACCP guidelines, Chest 2012 Vurder alltid tilleggs risiko Vurder tilleggsrisiko OBS høyrisikopasienter 2016 by British Medical Journal Publishing Group Alyshah Abdul Sultan et al. BMJ 2016;355:bmj.i6253 Profylakse- dosering Preparat kg > 90 kg Høy-profylakse dose Intermediær dose Dalteparin (fragmin) 5000 IE x IE x x 2 Enoxaparin (Klexane) 40 mg x 1 60 mg x 1 40 mg x 2 Kasuistikk Førstegangs gravid, 15 uker Toppidrettsutøver Flere tidligere DVT, mest overfladiske Familiær trombosebelastning Homozygot Leiden Ikke livslang antikoagulasjon Profylakse Fragmin 7500 x 1 Rutine kontroll Illustrasjon

62 Kasuistikk forts. Klinikk Lungeemboli dyspnoe takypnoe takykardi smerter hemoptyse Litt forkjølet tett Litt dårlig form Litt tungpusten Ingen smerter Regner med det blir bedre med litt trening senere i dag Hvilepuls doblet Takykardi! Kasuistikk forts. Ultralyd : stor trombe ve lyske og lår CT thorax: Utbredte bilaterale lungeembolier Behandling Vektjustert fulldose fragmin (120 IE/kg x 2) hele svangerskapet Planlagt indusert ved termin Vannavgang 1 uke før, indusert Fødte spontant ukomplisert en sprek gutt Fragmin samme dose pp Livslang antikoagulasjons-behandling Antitrombin, Protein C og S mangel Uten trombose i egen anamnese Svak anbefaling, svak dokumentasjon Arteriell cerebral trombose og svangerskap Profylakse Antepartum Profylakse Postpartum Antitrombinmangel + + Protein S eller C mangel uten familieanamnese - - Protein S eller C mangel med familieanamnese - + Forekomst av slag 11-34/ svangerskap ( 50 % iskemisk) 45 % antepartum 3 % peripartum - 52 % postpartum Diagnostikk samme som hos ikke gravid CT eller MR, UL halskar, ekko cor Behandling Trombolyse Trombektomi Platehemmer Forløsning Vaginal fødsel med forhåndsregler Residiv-risiko neste svangerskap usikker, men sannsynligvis <1% Profylakse i neste svangerskap Aspirin 75 mg Bates S et al, Chest 2012, febr Jacobsen AF, NGF, nasjonal veileder i fødselshjelp Leffert LR, AJOG 2016

63 Sinusvenetrombose i svangerskapet Insidens : 12/ Kompliseres med blødning i % Mortalitet 4-13 % Symptomer: Hodepine, papilleødem, kramper, redusert bevissthet Diagnostikk CT m/kontrast i venefase eller MR Forløsningsmetode Vaginal fødsel hvis ikke kliniske symptomer tilsier noe annet Residiv risiko lav 2-3 % Neste svangerskap ordinær profylakse med antikoagulasjon Oppsummering Informer pasienter om kliniske tegn på venøs trombose Første 4 uker postpartum høyest risiko Klinikk ofte atypisk Alltid objektiv diagnosikk før behandling Venstre sides overvekt ved DVT Akutt dyspnoe lungeemboli diagnostikk! LMVH behandling og profylakse Informer pasientene grundig ved første konsultasjon Martinelli I, JTH 2016 Venous thrombosis pregnancy postpartum Takk

64 Oversikt Preeklampsi/hypertensjon i svangerskapet 15. Januar 2019 ( ) Kurs O : Obstetrikk Professor I Det medisinske fakultet Universitetet i Oslo Anne Cathrine (Annetine) Staff Forskningsleder Overlege, Kvinneklinikken Oslo universitetssykehus 1. Definisjon av preeklampsi/svangerskapshypertensjon 2. Patofysiologi 3. Klinisk behandling/håndtering 4. Forebygging/screening 5. Langtidskomplikasjoner 2 1. Chronic Hypertension (2-4%, 1-2% in Norway*) 25% 140/ 90 mmhg 2. Gestational Hypertension (2-4%, 4-5% in Norway*) 140/ 90 mmhg 3. 20% Preeclampsia de novo or superimposed on CHT (3-4%) 140 or 90 mmhg + Proteinuria (0.3 g/24h or protein/creatinine >0.3 or dipstick >1+) --0r other new-onset maternal organ dysfunction: New onset Renal insufficiency >20 weeks gestation Liver involvement Neurological complications: Eclampsia.. Hematological complications: Thrombocytopenia... --Or uteroplacental dysfunction: Fetal growth restriction (FGR) 4. White coat hypertension *Klungsøyr K et al. Paed Perinat Epidemiol 2012 Prior to pregnancy or <20 weeks gestation 3 Brown MA,, et al. Hypertensive Disorders of Pregnancy: ISSHP Classification, Diagnosis, and Management Recommendations for International Practice. Hypertension What is in the name? Pre-eclampsia: before the lightening (før lyn-nedslaget) Pre (latin): before Ek lampein (greek): lightening Eclampsia Eclampsia: General seizures that occur during pregnancy, childbirth or during the first seven days after delivery, coexisting with preeclampsia or gestational hypertension (all degrees of severity) and where there is no other neurological causes for the seizures. 4

65 Preeclampsia: a syndrome, not a disease Heterogeneous: Pathophysiology/risk factors Clinical course Pregnancy-specific Placenta is the cause (the necessary prerequisite) PE is cured after placenta removal Fetus not obligatory (PE in complete hydatiform mole) Uterus not obligatory (PE in abdominal pregnancy) «The disease of theories» Chicago Lying-in Hospital Empty plaque - for the person who discovers the cause or cure of pre-eclampsia 5 Preeclampsia: a major killer world-wide PE is common: 3-4% of all pregnancies Major maternal mortality cause Especially in developing countries -mortality rates up to 15% (vs 0-1.8% in HIC) (Ghulmiyyah L, Sibai B. Semin Perinatol 2012) Major fetal mortality and morbidity cause: Iatrogenic preterm delivery (Sibai H 2006) Intrauterine fetal Death & stillbirth (Lawn et al 2011) Fetal Growth Restriction (McCowan & Horgan 2009) Increased long-term health risks NO OTHER ANTENATAL COMPLICATION IS BOTH SO COMMON AND SO DANGEROUS FOR BOTH MOTHER AND BABY 6 Several maternal/fetal crises of the preeclampsia syndrome DIC MATERNAL DEATH (Disseminated intravascular coagulation) HELLP (HEmolysis+ Elevated Liver enzymes + Low Platelets) ts) Vision disturbances, retinal bleeding, papilla edema Cortical blindness Cerebral haemorrhage Eclampsia Acute renal tubular necrosis Transient renal failure Acute renal cortical necrosis Permanent renal failure OFFSPRING DEATH Abruptio placenta IUFD (intrauterine fetal death) IUGR (growth restriction) Fetal hypoxia Prematurity (iatrogen) Pulmonary oedema / ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome) Laryngeal oedema Myocardium ischemia Cardiogenic pulmonary edema Hepatic rupture, subcapsular bleeding Hepatic infarction Ischemic pancreatitis 7 Oversikt preeklampsi 1. Definisjon av preeklampsi/svangerskapshypertensjon 2. Patofysiologi 3. Klinisk behandling/håndtering 4. Forebygging/screening 5. Langtidskomplikasjoner 8

66 Preeclampsia: at least 3 layers of pathology Primary: the cause Secondary: the maternal consequences Tertiary: the decompensation Hypertension is secondary Anti-hypertensive treatment does not resolve the cause (PE placenta) It prevents tertiary complication: maternal cerebral haemorrhage Placental dysfunction Hypertension, proteinuria, low platelets etc Maternal crisis Eclampsia HELLP syndrome Stage 1 Stage 2 Cerebral haemorrhage 9 Placenta dysfunction/malperfusion causes -excessive vascular inflammation/endothelial dysfunction -clinical preeclampsia -and the multiorgan PE syndromic effects Vascular inflammation (endothelial dysfunction) Glomerular endotheliosis Metabolic syndrome Insulin Resistance, GDM Acute cortical HELLP necrosis Hemolysis, Eclampsia Elevated Liver enzymes PRES: Low Platelets Posterior Reversible Encephalopathia Syndrome Classical PE signs: New onset -hypertension -proteinuria 10 Poor placentation involves poor remodelling of uteroplacental spiral arteries POOR PLACENTATION AND PRE-ECLAMPSIA The Two Stage Model from 1991 (Redman, Placenta 12: 301-8) -End arteries of the uteroplacental circulation -Deliver blood to intervillous space -Need to be remodelled (GW 8-18) for adequate uteroplacental circulation Pre-clinical Poor placentation Stage 1: Weeks 2-18 Oxidatively stressed placenta Placental factors Stimulated by hypoxia, ischaemia or oxidative stress Stage 2: Second-third trimester Maternal endothelial dysfunction Clinical features Endothelial dysfunction: Hypertension Activated hemostasis Proteinuria Edema 11 12

67 Preeclampsia (early-onset type): Failed remodelling of uteroplacental spiral arteries Less remodelled artery pathological uteroplacental flow Immunology important for this remodelling process PLACENTA PLACENTA Placental malperfusion placental oxidative and Endoplasmic Reticulum stress release of proinflammatory molecules vascular inflammation and clinical Preeclampsia PLACENTA Unfavourable remodelling process leads to dysfunctional uteroplacental flow (=placental malperfusion ) PLACENTA PE: Arterial remodelling restricted Smooth muscle cells retained From: Parham PJ, 2004 Extravillous (fetal) invading trophoblast -express polymorphic HLA-C ---meet maternal decidual cells; unk cells -express polymorphic surface KIR receptors, bind HLA-C EVT endovascular pathway: more shallow in PE N: Arterial remodelling deep into myometrium 13 Highest risk of Preeclampsia: fetal EVTB are HLA-C2 genotype and maternal unk cell are KIR AA genotype (Throwsdale J et al., 2008) Pulsatile flow -high pressure Early-onset PE: Arterial remodelling restricted to decidual segment Smooth muscle cells retained Poor remodelling: Clinical signs: Often abnormal Doppler findings Redrawn on a figure from: Parham PJ, 2004 Steady flow -low pressure Arterial remodelling deep into myometrium 14 Ananth Karumanchi (Boston/Harvard) lab in 2003: Discovery of angiogenic factors as important for Preeclampsia pathophysiology PlGF (pg/ml) Adapted from Levine et al 2004 Control Preeclampsia sflt-1 PlGF Gestational Age (wks) Background: Anti-VEGF therapy in cancer clinical trials: potential side effects include hypertension and proteinuria Sugimoto H et al J Biol Chem 2003 Karumanchi s question: same mechanism for preeclampsia? Increased sflt-1 in PE SfLT-1 (pg/ml) Low PlGF in PE 15 Complex interaction between angiogenic factors and their receptors in pregnancy Maynard et al. J Clin Invest 2003 Levine et al. N Engl J Med 2006 Staff AC et al. Hypertension 2013 PlGF (Placenta Growth Factor) and VEGF act in concert: «pro-angiogenic» factors important for endothelial maintenance and health sflt1 (=soluble VEGFR-1= «antiangiogenic») acts as a decoy («lokkedue») protein: binds/removes free VEGF and PlGF Free VEGF is too low to be measured in pregnancy with today s methods Maternal circulating PLGF: Placenta (syncytiotrophoblasts) is the main source in pregnancy Secretes into maternal circulation Normal placenta Soluble VEGFR-1 (sflt-1) Placental growth factor Mediate maternal features of preeclampsia: - BP and proteinuria -specific renal pathology: glomerular endotheliosis Preeclampsia placenta Systemic maternal endothelial dysfunction Nitric Oxide deficiency: vasoconstriction 16

68 Chorionic villus Syncytial epithelium of the placenta villi: the crucial maternal-fetal interface Placenta syncytiotrophoblasts (STBs) are main source of inflammatory molecules in pregnancy, including angiogenetic factors (sflt1 and PlGF). Intervillous space with maternal blood Normal syncytiotrophoblast microvillous structure Chorionic villus sflt1 and PlGF: biomarkers of STB stress (also late in pregnancy) -important for PE pathophysiology. Low VEGF and low PlGF sensitizes maternal vasculature to any inflammatory substances (that increase by GA and placental dysfunction) Microvilli Syncytium Shed material Preeclampsia/ placental malperfusion: 17 a stressed syncytium releases multiple inflammatory signals to the mother s cardiovascular system and induces hypertension/proteinuria and other PE signs 1μm Early- and late-onset preeclampsia -differing patophysiology? EARLY-ONSET PE (e.g. delivery <34 (or 37) GW): Higher maternal and perinatal mortality Spiral artery remodelling problem and more placental pathology (macro- and microscopy) More Fetal Growth Restriction Higher recurrence rate Easier to predict early in pregnancy (e.g. low PlGF and high sflt1) BUT late onset pre-eclampsia is NOT a disease without danger (and is more common in High-income countries than EO-PE): HELLP: 20% occur at term (Sibai et al, AJOG 1993) ECLAMPSIA: 55% occur at term (Douglas, Redman, BMJ 1994) The classical Two Stage Placenta Model of Preeclampsia from does not fit with clinical findings of late-onset PE Reviewed in: Staff AC,..Redman CW. Hypertension Immunological factors Type A placenta (extrinsic) problem: Poor placentation Unremodelled spiral arteries A Oxidatively stressed placenta Placenta stress early in pregnancy Fetal syndrome (FGR) common Redman. Placenta 1991 PE: a 2-stage placental disorder Early-onset PE Type B placenta (intrinsic) problem Restricted intervillous perfusion Placental hypoxia Placenta stress late in pregnancy FGR uncommon STB stress signals (e.g. high sflt1 and low PlGF) sensitize and activate maternal endothelium STAGE 2 pre-eclampsia: Generalized excessive vascular inflammation/endothelial dysfunction MATERNAL CLINICAL SIGNS: hypertension and proteinuria Redman, Sargent, Staff Placenta 2014 Redman &Staff. AJOG 2015 Staff & Redman, work in progress 2017 Revisited model fits with PE epidemiology (and risk factors) and with angiogenic biomarker findings (sflt1/plgf: markers of placental stress, not PE) B Normal placentation 19 Late-onset PE Den reviderte placentamodellen for PE passer med kjente risikofaktorer for PE: Kronisk hypertensjon Nyresykdom Diabetes mellitus, også svangerskapsdiabetes Bindevevssykdommer (spesielt SLE) Antifosfolipidsyndromer Alder >40 år Høy BMI Flerlingsvangerskap Høy BMI (og dermed økt risiko for stor placenta) Førstegangsfødende (ikke tidligere remodellerte spiralkar) Partnerspesifisitet/varighet av partnerskap (Immunologi) Vekstretardert foster (placentarsvikt) Tid mellom svangerskap (Remodelleringseffekter) Tidligere gjennomgått alvorlig PE og/eller prematurt forløst pga. PE Familiehistorie med mor eller søster som har hatt PE 20

69 Differensialdiagnoser til alvorlig PE og HELLP: Oversikt preeklampsi Nyresykdom (forverring av denne) Akutt fettlever i graviditet (AFLP) Hepatitt (autoimmun og infeksiøs) Gastroenteritt/gastritt/ulcus Gallesykdom/pankreatitt Forverring av SLE Hemolytisk uremisk syndrom (HUS) Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), trombocytopenier ved autoimmunitet Appendisitt/andre årsaker til akutt abdomen Migrene (dersom debuterer i svangerskapet) Infeksjoner, særlig ved nyreaffeksjon (f eks Hantavirus, CMV, etc) Definisjon av preeklampsi/svangerskapshypertensjon 2. Patofysiologi 3. Klinisk behandling/håndtering 4. Forebygging/screening 5. Langtidskomplikasjoner Annetine Staff Alice Beathe Andersgaard Tore Henriksen Eldrid Langesæter Elisabeth Magnussen Trond Melbye Michelsen Liv Cecilie Thomsen Pål Øian NGF Veilederen Kap. 28: Hypertensive svangerskapskomplikasjoner og eklampsi 22 Gravide med kronisk hypertensjon (sjelden i Norge: 1-2%) Økt risiko for Superimposed preeklampsi Seponer ACE-hemmer/AT-reseptor antagonister (ARBs: AngII receptor blockers) pga misdannelses-fare Hold blodtrykket lavere enn 150/100 mmhg i svangerskapet ISSHP anbefaler i 2018: behandlingsmål systolisk og diastolisk Brown MA et al. Hypertensive Disorders of Pregnancy: ISSHP Classification, Diagnosis, and Management Recommendations for International Practice. Hypertension MEN: et lavere oppnådd diastolisk BT: ikke bedre klinisk utkomme for barnet Cochrane 2016: antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy reduces the risk of severe hypertension. The effect on other clinically important outcomes remains unclear. Abalos E et al. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev Preeklampsi: forutsigbart at klinikken er UFORUTSIGBAR Ofte: Rask endring i klinikk Ofte: Diffuse kliniske symptomer på forverring: Dårlig form Forløsningsindikasjon: Risiko-nytte-prinsippet: Rask vektøkning Dersom potensiell nytte for mor/barn er større ved å Hodepine forløse enn ikke å forløse. Mors liv kommer først Synsforstyrrelser Magesmerter/kvalme, oppkast/epigastriesmerter Dyspnoe ( sirkulerende albumin: interstitiell væske) Lungeødem-fare (spesielt ved stor nyreaffeksjon) Motorisk uro «Mindre liv» (placentasvikt) CHIPS study: Included CHT or GH (no proteinuria): No improvement of clinical maternal or fetal outcomes whether the DBP was kept tight (85mmHg) or less tight (100 mm Hg) But tight control gave less episodes of severe maternal HT. No difference in PE development Magee LA et al. N Engl J Med Kontinuerlig overvåking klinisk av mor og foster er viktig Bildet kan raskt endre seg Klinisk kontinuitet i oppfølgingen er viktig, også etter innleggelse på sykehus 24

70 Hva kan vi lære av 15 PE-dødsfall i Norge ? 7 hjerneblødning 3 eklamptiske kramper/hjertestans 2 respirasjonssvikt 3 kardiovaskulær kollaps (høye BT uten annen patologi funnet) Lærdom: Husk å behandle blodtrykk >150 medikamentelt, vurder i.v. ved BT >160/100 Ustabile pasienter: stabiliseres før forløsning, evt. overvåkes på en intensiv avdeling Unngå overvæsking Forløs i tide ved truende eklampsi BT måles før, under og etter fødsel hos alle fødende kvinner, også ved normal fødsel Induser framfor å forlenge svangerskapet ved svangerskapshypertensjon og PE >uke 37 Når forløse ved tilfredsstillende klinikk hos mor og barn? Ny presisering i 2018-revisjon av NGF Veilederen 1. Forløsning ved PE og kronisk hypertensjon 37 uker*: Norsk praksis bør være å (starte) forløse ved sikker diagnose fra 37 uker: for å unngå fremtidige komplikasjoner hos mor, slik som: Eklampsi HELLP HYPITAT: kvinner med svangerskapshypertensjon eller mild preeklampsi som ble indusert etter uke 36 hadde bedre maternelt utfall uten flere keisersnitt enn gruppen som ble behandlet med ekspektans. Det var ikke forskjeller mellom gruppene i neonatalt utkomme. Koopmans CM et al. Induction of labour versus expectant monitoring for gestational hypertension or mild pre-eclampsia after 36 weeks' gestation (HYPITAT): a multicentre, open-label randomised controlled trial.lancet Forløsning av gravide med svangerskapsindusert hypertensjon? ISSHP anbefaler i 2018: starte forløsning ved termin *Brown MA et al. Hypertensive Disorders of Pregnancy: ISSHP Classification, Diagnosis, and Management Recommendations for International Practice. Hypertension Liv Ellingsen Siri Vangen Lill Trine Nyfløt. Hvorfor dør Kvinner av graviditet i dag, Rapport maternelle dødsfall i Norge Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse. Norsk Gynekologisk Forening Alle gravide med diagnostisert preeklampsi bør henvises sykehus for totalvurdering BT-målinger: hyppighet avhengig av klinisk vurdering (NICE: ingen evidens for hvor ofte): 3-4 /dag Proteinuri: stix ( 1+), total protein/kreatinin ratio >0.3 eller kvantitering ( 0.3 g/24 t: brukes nå lite, men har vært referansemetoden) Repetitive analyser uten klinisk verdi hvis kun PE og sikker proteinuri Blodprøver: Hb/Hct, trombocytter, ASAT/ALAT/LD, urinsyre, kreatinin Ved alvorlig preeklampsi og HELLP anbefales i tillegg: albumin, INR, APTT, fibrinogen, D-Dimer, antitrombin og haptoglobin Ved mistanke om akutt fettlever bør det tas tilleggsundersøkelser som: plasma-glukose, leukocytter, triglyserider og totalkolesterol CTG, eventuelt med korttidsvariabilitet Ultralyd: Føtometri (vurdere asymmetri, tilvekstvurdering) og biofysisk profil Dopplerundersøkelse (arteria umbilicalis, og evt. arteria cerebri media og ductus venosus etter vurdering) Klinisk vurdering av mors og fosterets status/prognoser: Forlenge/avslutte graviditeten? Observasjon? Antihypertensiva? Magnesiumsulfat? Lungemodning av fosteret: gi corticosteroider til mor? Cervix/Bishop: forløsningsmetode/induserbar? 27 Behandlingsprinsipper ved preeklampsi Forløsning= eneste «behandling» av preeklampsi i dag Fjerne dysfunksjonell placenta ingen annen etablert behandling av grunnsykdommen Fremtiden: mulig manipulasjon av placentering/placentafunksjon eller effekten av inflammatoriske stoffer (for eksempel sflt1) på maternelt vaskulært endotel? Blodtrykksbehandling ved PE: BT 150/100: indikasjon for blodtrykksbehandling. Blodtrykksbehandling er ingen behandling for preeklampsi Hensikt: reduksjon av risiko for maternell hjerneblødning. Høyt systolisk trykk øker risikoen for hjerneblødning. Målet er ikke en normalisering av blodtrykket, men å oppnå diastoliske verdier rundt mmhg og et systolisk blodtrykk <150 mmhg. ISSHP 2018 anbefaler BT-mål 150/85 (basert på CHT og GH-studien: CHIPS) Obs risiko for placenta-hypoperfusjon ved for rask/stor reduksjon av BT: Abruptio? IUFD og FGR 28

71 Blodtrykksbehandling ved PE Behandlingsmål: <150/ mmhg Menge medikamenter kan brukes, det viktigste er å få erfaring med dem man bruker. De vanligste brukte antihypertensiva som brukes i graviditet i Norge er Labetalol (Trandate ) tabletter 100 mg x 2-3, stigende til 200 mg x 3-4. Maks plasmakonsentrasjon 1-2 timer etter inntak. Kombinasjon med nifedipin (under) kan forsøkes. Nifedipin (Adalat ) tabletter 10 mg x 2, økende til maks 40 mg x 2/døgn. Virkning etter minutter. Depottabletter (Adalat Oros ) kan være aktuelt (ikke egnet ved behov for rask BTreduksjon), 30 mg x 1 evt. 30 mg x 2. Adalat mg tab som enkeltdose ved BT-topper er mulig. Metyldopa (Stada ) tabletter 250 mg x 2-3. Kan økes til 500 (1000) mg x 3. Virkning etter 3-8 timer, full effekt etter 12 timer (ikke egnet ved behov for rask BT-reduksjon). Vurderes høye doser av metyldopa kan det være nyttig å velge kombinasjon med labetalol eller nifedipin på grunn av fare for bivirkninger (munntørrhet, obstipasjon, depresjon) Postpartum blodtrykksbehandling Siden uteroplacentær sirkulasjon ikke er et problem postpartum, er BT-målet lavere etter forløsning enn før forløsning, f.eks 140/90 mmhg Ved behandling av hypertensjon postpartum bør metyldopa seponeres først pga bivirkninger. Behandling bør fortsette med labetalol eller nifedipin, evt. i kombinasjon 29 IV blodtrykksbehandling ved preeklampsi 1) Labetalol (Trandate ) iv: Hvis oral terapi (for eksempel labetalol tabletter 200 mg, forventet effekt etter ca 30 minutter) ikke tolereres på grunn av kvalme og oppkast, eller ved ustabil og rask stigning av blodtrykket gis labetalol intravenøst intermitterende eller i infusjon: Labetalol støtdose intravenøst. 20 mg (4 ml av injeksjonsvæske 5 mg/ml) intravenøst. Effekt etter 5-10 minutter. Hvis ikke effekt etter10-15 minutter kan dosen økes til mg i.v. Maksimum dose 200 mg. Labetalol kontinuerlig infusjon. Bland 200 mg labetalol, dvs 2 ampuller a 20 ml (5 mg/ml) i 160 ml fysiologisk NaCl. Dette gir 1mg labetalol per ml infusjon. Startinfusjonshastigheten er 20 ml/time (1 mg/ml), dvs 20 mg/time, som kan økes med ml/time ca hvert minutt inntil tilfredsstillende blodtrykk oppnås. Maks infusjons-hastighet 160 ml/time. 2) Dihydralazin (Nepresol )iv: 6.25 mg langsomt (maks effekt etter minutter), ved behov gjentas etter min 30 HELLP: når og hvordan forløse? Diagnose: Hemolyse (Haptoglobin <0.2 g/l, LD, Bilirubin ), Elvated Liver enzymes (ASAT og ALAT og LD ), Low Platelets (repeterte målinger: Trombocytter < ) Corticosteroider er ingen anerkjent behandling for HELLP -små studier viste god effekt, mens store RCT fra viste ingen nytte Vurdering av forløsningsmåte er samme for alle med PE: Risiko vs Nytte Forløsnings-tidspunkt og måte: vurderes individuelt Noen kliniske eksempler: 1) Dersom HELLP og allerede i fødsel/vannavgang og hodeleie: vaginal fødsel oftest fordelaktig 2)Dersom HELLP og ikke i fødsel: <uke 34: Gi corticosterioder (for føtal lungemodning) dersom akutt forløsning ikke anses nødvendig. Vanligvis ikke anbefalt å vente >48 timer før forløsning pga progresjonsfare <uke 30: oftest vanskelig å få effektiv induksjon (dvs sectio anbefales oftest) >uke 30-32: vaginal/induksjon kan forsøkes dersom ikke ugunstige forhold (velg heller sectio ved seteleie, FGR, oligohydramnion, abruptio placenta etc) 31 MgSO 4 best to prevent and treat Eclampsia Eclampsia rate: 0.05% (5 of births: 30 in Norway/year) Rarely occurs early in pregnancy (e.g.mola hydatidosa) 40% prior to delivery (most often in severe PE <GW37) 30% intrapartum 30% postpartum Treat eclampsia: Free airways. Make sure the patient does not fall out of bed Call for help; obstetrician on call and anesthesiology personnel Magnesium sulphate (MgSO4) is primary treatment of seizures in eclampsia. Some women will experience flushing symptoms due to vasodilation following MgSO4 administration. Loading dose iv over 5-15 min ( mmol), followed by maintenance dose iv (4-6 mmol/h). Serum level target: 2-4 mmol/l Prevent eclampsia if severe PE symptoms/signs (Norway/UK) (vs recommended for most PE in The Magpie Trial: Lancet 2002) : Magnesium sulphate (MgSO4) loading dose as above. Half the maintenance dose if a woman shows symptoms of threatening eclampsia (hyperreflexia etc) MgSO4 toxicity signs: Patellar areflexia, respiration frequency <16/min, urinary output <25 ml/h MgSO4 antidot: Calcium glubionate/calcium-sandoz (9 mg calcium glubionate/ml) slowly iv if needed 32

72 Oversikt preeklampsi 1. Definisjon av preeklampsi/svangerskapshypertensjon 2. Patofysiologi 3. Klinisk behandling/håndtering 4. Forebygging/screening 5. Langtidskomplikasjoner Preeclampsia prediction: studies with opposite conclusions SCOPE: Kenny et al, Hypertension 2014 Combining multiple biomarkers and clinical data: Modest prediction of PE Poon, Nicolaides. Obstet Gynecol Int 2014 Effective screening for early-onset PE can be provided in the first-trimester of pregnancy Screening for late-onset PE is imprecise in early in pregnancy Due to rarely a stressed placenta (Stage 1) early in pregnancy Hitherto no cost-benefit analyses of implementing biomarker screening of PE into antenatal routine care PE 33 PROGNOSIS study: The sflt-1/plgf ratio cut-off of 38 is useful for predicting short-term absence of preeclampsia in women for whom the syndrome is suspected (but not diagnosed clinically) Zeisler et al, New Engl J of Med 2016 A Staff was the Principal Coordinating Investigator for the PROGNOSIS study 34 Forebygge PE i neste svangerskap? Fråråde svangerskap- sjelden aktuelt Optimaliser kroniske sykdommer: hypertensjon, nyresykdom Reduser fedme Aspirins virkemåte i svangerskap -inhiberer COX og syntesen av Thromboxane A2 (potent plateaggregator og vasokonstriktor). Hos gravide: gir redusert ratio serum TXA2/prostacyclin -Aspirin reduserer endotelial dysfunksjon (saktere til stadium 2) UK RCOG NICE 2010 and US ACOG 2013: Low dose aspirin: (60-80mg/day) from late first trimester to women with elevated risk, such as: Previously severe/early onset/repeated PE Chronic hypertension Kidney disease Autoimmune disease Pregestational diabetes mellitus Veilederen (NGF): Reduksjon av risiko for preeklampsi Lavdose (75 mg) acetylsalisylsyre per os fra 12 uker til fødsel til kvinner med høy risiko for preeklampsi (slik som tidligere gjennomgått preeklampsi med start før uker, SLE, fosfolipidantistoffer* eller antifosfolipidsyndrom*) *anbefales lavmolekylært heparin i tillegg 35 The ASPRE study has demonstrated that the use of 150mg aspirin at night in women deemed to be high risk for preterm pre-eclampsia on the basis of screening GW with maternal factors, mean arterial pressure (MAP), Doppler and maternal PlGF -reduced the incidence of preterm pre-eclampsia from 4.3% to 1.6% in the aspirin group Mange screenes og må følges opp: ca 300 må screenes og ca 30 kvinner må behandles for å forhindre ett tilfelle av EO-PE Ingen effekt på Late-onset PE 36

73 The ASPRE study has also demonstrated that: Ingen signifikant forbedring av fosterets utkomme Oversikt preeklampsi 1. Definisjon av preeklampsi/svangerskapshypertensjon 2. Patofysiologi 3. Klinisk behandling/håndtering 4. Forebygging 5. Langtidskomplikasjoner 38 Aspirin: 37 effect on maternal vasculature, less likely on placental function when started at GW12? Pre-eclampsia: affects long-term health It is not over when it is over Dose-response : Pre-eclampsia and increased future maternal cardiovascular disease (CVD) risk Ischemic heart disease Hypertension Stroke Neurodegenerative disorders Diabetes mellitus 2 risk Kidney disease risk Hypothyroidism risk Lykke JA et al. Hypertension 2009 Vikse et al. NEJM 2008 Levine RJ et al. BMJ 2009 Increased CVD risk (~ 2) after PE: Hypertension Stroke Ischaemic heart disease Ever higher CVD risk (~ 8) with More severe PE: Early onset PE (delivery <37 GW) Birth of small/growth restricted baby Breast cancer risk? Troisi R et al. Cancer Epidemiol Biom Rev 2007 Pre-eclampsia: also affects offspring future health 39 Irgens HU et al, BMJ 2001 Smith GC et al, Lancet 2001 Bellamy L et al, BMJ 2007 Lykke JA et al, Hypertension 2009 Lazdam et al,

74 WHY is pre-eclampsia (and placental dysfunction) associated with future maternal atherosclerotic disease? Prepregnancy risk factors more important than a hypertensive pregnancy? Romunstad et al, Circulation 2010 Shared (modifiable) risks Insulin resistance Endothelial dysfunction Systemic inflammatory response Susceptibility genes Johnson et al, Mol Hum Reprod 2013 Førstegangsfødende PE i uke 39+0 Indusert, forløst vaginalt uke 39+2 Hvorfor fikk jeg preeklampsi? Hva svare? Andregangsfødende PE i uke 24+2 Sectio uke 25+3 CVD Pre-eclampsia Pregnancy: Accelerating atherosclerosis and myocard changes? Inducing permanent metabolic effects? Pregnancy in general, PE in special: Hyperlipidemia, excessive inflammation, angiogenic imbalance (low PlGF, high sflt1) Staff et al, Hypertension 2016 Har Har jeg økt jeg økt risiko risiko for for problemer i neste i neste svangerskap eller eller senere senere i livet? i livet? Kan disse problemene forbygges? Hva svare? 42 Do I have increased risk for health problems later in life? How to prevent problems? How to respond? Mer informasjon, inkl. primærforebygging av hjerte- og karsykdom i vedlegg til NGF-Veilederen i Fødselshjelp, kap. 28 Tell her: increased risk at group level after PE for CVD: -very low risk increase if term PE and normal size baby -risk factors can be reduced by beneficial lifestyle -with positive effects for the whole family Optimize future health: -optimize treatment of any chronic diseases Renal disease, hypertension, metabolic syndrome, obesity -follow positive lifestyle recommendations Future RCTs: Pharmacological interventions (aspirin, statin)? Do not scare, but rather promote the positive effects of a favourable lifestyle 43 Postpartumoppfølging BT-kontroll av alle kvinner etter PE Informer kvinner om økt risiko for hypertensjon i et nytt svangerskap, dersom de har hatt alvorlig PE Del gjerne ut brosjyren og øk mulighet for primærprofylakse av hjerte- og karsykdom Nyttig informasjon for: kvinner med gjennomgått PE, gynekologer, jordmødre, helsesøstre og allmennleger 44

75 Takk for oppmerksomheten! 45

76 Preterm fødsel og pprom Oslo Preterm fødsel Katrine Sjøborg Seksjonsoverlege, PhD Liv Ellingsen, overlege, OUS Katrine Sjøborg, seksjonsoverlege Sykehuset Østfold PhD, SØ Trond Melbye Michelsen, overlege PhD, OUS Hva er truende preterm fødsel? Regelmessige uteruskontraksjoner ( 2 per 10 min) Cervixpåvirkning Cervix < 25 mm Cervix palperes kort og myk Palpatorisk cervix-åpning Hva er preterm fødsel? Fødsel før 37 fullgåtte uker Norske tall: 5-6% < 37 uker (preterm) 1,5% < 32 uker (very preterm) 0,7% < 28 uker (extremely preterm)

77 Prosentvis overlevelse Morbiditet ved 5 års alder Norsk Nyfødtmedisinsk Kvalitetsregister Norsk Nyfødtmedisinsk Kvalitetsregister Risikofaktorer for preterm fødsel Tidligere preterm fødsel Flerlingesvangerskap Kort intervall mellom svangerskap (<6 mnd) Tidligere cervixkirurgi Uterus-malformasjoner Kort cervix ved vaginal ultralyd < 25 mm ved uker Infeksjon Asymptomatisk bakteriuri Urinveisinfeksjon Bakteriell vaginose Diagnostikk Vaginalinspeksjon. Bakteriologisk prøve Vaginal ultralyd, cervixlengde Evt eksplorasjon (ikke ved PPROM) Evt fibronektintest CTG-registrering etter indikasjon og svangerskapsvarighet UL av fosteret (leie, fostervannsmengde, føtometri) Urinprøve

78 Kort cervix - høy risiko for preterm fødsel Lengde ved 23 uker 50 percentil 37 mm 10 percentil 25 mm 3 percentil 15 mm Cervix < 15 mm 1,5% Caucasian 0,4% Blacks 2,6% Definisjon av kort cervix 50% risiko for spontan preterm fødsel < uke Cervixlengde Lav risiko kvinner 15 mm Høy risiko kvinner 25 mm Tvillinggravide 25 mm Trillinggravide 25 mm Sonia Hassan 2018 Måling av cervixlengde Kort cervix, en viktig parameter for å predikere risiko for preterm fødsel Hvordan måle cervixlengde Tom urinblære Identifiser cervixkanalen Ikke press proben mot cervix Forstørr bildet To hånds undersøkelse Mål den lukkede delen 3 målinger (nytt bilde hver gang) bruk den korteste målingen Undersøkelsen bør vare minimum 3 minutter Kagan KO and Sonek J. Ultr Obstet Gynecol, 2015 Ref. Ultrasonography in Obstetrics and Gynecology, fifth edition. Callen.

79 Nebbing? Funneling? Protruerende hinner? Begrepsforrvirret? Funneling = protruerende hinner. Hinnene buker ned i cervix. Funneling er et internasjonalt begrep. Nebbing: Andenebb i profil. Nebbing er ikke et internasjonalt begrep. Partus bruker nebbing og mener funneling. Funneling Funneling i tillegg til kort cervix (<25mm) øker sensitiviteten for preterm fødsel fra 61% til 74%. Funneling uten kort cervix gir ingen økt risiko for preterm fødsel. Andre parametre som funnel vidde/lengde, cervix vinkel/form, sludge har ikke sikkert vist å bedre prediktive verdier for preterm fødsel enn cervixlengde alene. Kort cervix med funneling Kort cervix uten funneling Ref. Ultrasonography in Obstetrics and Gynecology, fifth edition. Callen, Peter Hypoekkogent innhold i cervix: cervixsekret (slimpropp)

80 Antenatale corticosteroider Mer enn 30 randomiserte studier har vist effekt av antenatale steroider til kvinner med risiko for preterm fødsel Vi opplever ofte uenighet om hvor tidlig vi skal gi det, hvor ofte og til hvem. Antenatal corticosteroid behandling Lungemodning med steroider gir Neonatal RDS RR 0.66, 95% CI ; Neonatal død RR 0.69, 95% CI intraventrikulær blødning; RR 0.55, 95% CI Periventrikulær leukomalaci Nekrotiserende enterocolittrr 0.50, 95% CI CP Overflytting neonatalavdeling Cochrane colloboration 2017 Antenatale corticosteroider - dosering Betametason (Celeston Chronodose, Betapred ) 12mg i.m.s. Gjentas etter 24 t. (single dose) Ikke vektavhengig/samme dose duplex/overvektige Halveringstid timer Effekt etter 8-15 timer, maksimal effekt etter 48t Optimalt behandlingsvindu 48 t - 7dager

81 Antenatale corticosteroider gjentatte doser? Cochrane review 2015 Gjentatte doser reduserer forekomst av Respiratory distress syndrome (RR 0.83, 95% CI 0.75 to 0.91) Serious infant outcome (RR 0.84, 95% CI 0.75 to 0.94) «Rescue dose»: minst syv dager siden siste steroiddose svangerskapslengden er under 34 uker pasienten fremdeles har truende preterm fødsel det er sannsynlig at fødsel vil inntreffe innen syv dager. Antenatale cortikosteroider - til hvem? Kvinner med risiko for fødsel innen 7 dager uke (individuell vurdering uke 23-24) Truende preterm fødsel PPROM Antepartum blødning Preeklampsi Veksthemming Andre årsaker til preterm forløsning Har også effekt ved chorioamnionitt, bør gis Antenatale corticosteroider Gestasjonsalder Svært få alveoler <22 uker, liten effekt på respirasjon før dette. Flere studier viser effekt på overlevelse og «nevrodevelopmental outcome» uke Flere studier viser effekt på RDS etter uke 34 og ved elektiv sectio uke Ikke anbefalt som rutine. Risikogrupper? Antenatale corticosteroider Bivirkninger hos fosteret Celeston gir korttidsvariabilitet v/ctg. Max virkning dag 1-2. Reversert dag 4-7 En bør da være kritisk til å forløse barnet på CTG indikasjon alene Spontanbevegelser 50% respirasjonsbevegelser 85% Doppler påvirkes ikke hvis normal doppler, ved patologisk doppler kan man se forbedring både i a.umb og i a.cerebri media.

82 Antenatale corticosteroider Langtidsbivirkninger Ingen negative effekter av «single dose» Bekymret for gjentatte doser: Nedsatt vekst Nedsatt hodeomkrets Hypertensjon Insulin resistens CNS forandringer, påvirkning på hippocampus Epigenetiske forandringer Antenatale steroider bivirkninger hos mor Hyperglycemi (12t-5dager) Glukosuri leukocytter (30%) Kompliserer evt infeksjonsbilde lymfocytter Antenatale corticosteroider Diabetes hos mor Antenatale corticosteroider overgang til placenta Forverrer blodsukkerkontroll, gir hyperglycemi Insulindosering bør økes rett før og i dagene etter at steroider er gitt. Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 Dag 5 Dag 6 Ingen endring av insulin 30% økning av dose 40% økning 20% økning 10% økning Vanlig insulindose Prednisolon mor/ foster 10/1 (Placenta deaktiverer 90% av prednisolon) Hydrocortison mor/foster 6 /1 Betametason mor/foster 3 /1

83 Tokolyse - indikasjon Tokolyse - tankekors Truende for tidlig fødsel mellom uke 24+0 og individuell vurdering < uke 24. tokolyse < uke 23 anbefales ikke Mål: Oppnå timers effekt av corticosteroider Transportere til sykehus på rett nivå Men tokolytika reduserer ikke insidens av preterm fødsel Det er ikke vist positiv effekt på neonatal mortalitet eller morbiditet < 30 uker < 32 uker < 37 uker RCOG 2012, Green top guidelines Tokolyse, kontraindikasjoner Tokolyse - medikamenter Chorioamnionitt Abruptio placenta /obs blødning Truende fosterhypoksi Etablert fødsel, >2cm åpning BEHANDLING = FORLØSNING Oxytocinantagonist Atosiban (Tractocile ) Direkte effekt, lite bivirkninger, dyrt Kalsiumantagonist Nifedepin (Adalat ) Enkelt, effektivt, bivirkninger, billig NSAID Indometacin (Confortid ) , enkelt, billig, obs føtale effekter Selektiv ß2agonist Terbutalin (Bricanyl )

84 Antenatal Magnesium nevroproteksjon ved prematuritet Incidence of CP at age 7 years by gestational age at birth Hirvonen M et al. Pediatrics 2014;134(6):e Hvorfor vurdere Mg ved truende preterm fødsel? Magnesium gitt til mødre rett før de føder et prematurt barn reduserer både forekomst og alvorlighet av CP Metaanalyser, MgSO4 og CP Metaanalyse Antall nyfødte RR for CP (95% CI) Costantine MM et al. Obstet Gynecol , ( ) a Doyle LW et al. Cochrane Database Syst Rev , ( ) Conde-Agudelo A et al. Am J Obstet Gynecol , ( ) b Crowther CA et al. PLoS Med , ( ) a Basert på Doyle et al: NNT 63 for å unngå ett tilfelle av CP eller død b Basert på Crowther et al: NNT 41 for å unngå ett tilfelle av CP eller død

85 Magnesium for nevroproteksjon Anbefales vurdert fra 24+0 til 31+6 Aktuelt ved vaginal fødsel og sectio Dosering varierer mellom ulike studier og må forankres i lokale prosedyrer. Foreslår: 4g + 1g/h Overvåkning etter gjeldende lokale retningslinjer. Forsiktighet må utvises ved samtidig behandling med kalsiumantagonist Kan vi forebygge for tidlig fødsel ved å forlenge svangerskapet? Overlevelsen øker med ca 2-3 % per dag fra uke Progesteron Produseres i corpus luteum til 7-9 gestasjonsuke. Etter dette, tar placenta over produksjonen Helt nødvendig for å opprettholde et normalt svangerskap Fall i progesteron forårsaker abort/fødsel i alle deler av svangerskapet Progesteron effekter hos den gravide Relakserer uterine muskelfibre Uterus-kontraktiliteten reduseres Anti-inflammatorisk virkning på cervix Reduserer prostaglandiner Hemmer cervixmodning Hemmer apoptose Styrker membraner Hindrer PPROM?

86 Progesteron administrering Tabletter p.o naturlig progesteron Injeksjon im 17 OH progesteron (ukentlig) Vaginal tablett/gel, naturlig progesteron μg Gis daglig fra uke Anbefalt bruk av Progesteron i Norge Risikogravide: Gravide med singelton og kort cervix (<20 mm) Gravide med flerlinger og kort cervix (<25 mm) Gravide med tidligere spontan preterm fødsel Behandling uker Progesteronbehandling anbefales ikke ved PPROM Kvinner som er i etablert fødsel Nasjonal veileder i fødselshjelp revidert 2017 Cerclage ad modum MacDonald Elektiv cerclage Første trimester Alternativ er intern cerclage Akutt cerclage Hos kvinner med tegn på truende abort eller for tidlig fødsel (forkorting av cervix) Nødcerclage Inngrep på kvinner i fødsel. Anbefales ikke.

87 Intern (transabdominal) cerclage Forbeholdt pasienter med anatomiske endringer? Usikkert om intern er bedre enn ekstern Utelukker vaginal fødsel Blødning Cerclage og flersvangerskap For multiple gestations, there is no evidence that cerclage is an effective intervention for preventing preterm births and reducing perinatal deaths or neonatal morbidity. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 Figure 2 Cervikalt pessar Cervikalt pessar To metaanalyser av RCTs har konkludert med at cervikalt pessar ikke har bedre effekt enn placebo ved kort cervix Jin XH, Huang LL. Scientific Reports 2017 Saccone G et al. J Ultr Med 2017 Nytteverdi ved flersvangerskap er ikke dokumentert Saccone G et al. J Matern Fetal Neonatal Med 2017 Vi anbefaler restriktiv bruk av cervikalt pessar The Lancet , DOI: ( /S (12) )

88 Hva er pprom? Preterm Prelabor Rupture Of Membranes <37 uker >1 time mellom vannavgang og oppstart av kontraksjoner Forekomst 3% Årsak til 1/3 av premtaure fødsler Assosiert med perinatale infeksjoner Diagnostikk PPROM Anamnese. Undersøke bind/truser Spekulumundersøkelse. Se etter fostervann i øvre del av vagina. Ta dyrkningsprøve. Ultralydundersøkelse: leie, fostervannsmengde, biometri og cervixlengde. Er det vannavgang, eller?? Fostervannslomme nedenfor forliggende del taler mot vannavgang. Tilkommer fostervann ved trykk over symfysen, trykk mot fornix med tupfer? Ved tvil om vannavgang: Grønnkledetesten Fostervann trekker inn i stoffet Fluor legger seg oppå stoffet Ved fortsatt tvil om vannavgang Kjemiske tester (amnisure) Påviser proteinet PAMG-1 i fostervann Sensitivitet på 75-94% og spesifisitet på 97% Falske positiv prøve Vaginal blødning Falsk negativ prøve Mere enn 12 timer siden vannavgang Kjemisk vannavgangstest erstatter ikke klinisk undersøkelse og er overflødige ved klinisk påvist vannavgang Palacio M et al, Meta-analysis of studies on biochemicahal marker tests for the diagnosis of premature rupture of membranes: comparison of performance indexes. BMC Pregnancy and Childbirth 2014;14:183

89 Arboriseringstest/ferning Begreper om vannavgang Væske fra bakre fornix strykes på objektglass og tørker i 10 min Falske positiv prøve: Fingeravtrykk på objektglasset Østrogenisert cervixsekret Falsk negativ prøve: Blodtilblandet prøve Kontaminering med vaginal fluor Høy vannavgang Forvannet / chorionruptur - hva er det? Kan hullet tette seg igjen? Oppfølging/behandling av PPROM Rier? Feber? Illeluktende/misfarget fostervann? Temperatur x2 daglig CRP og leukocytter Daglig i en uke, deretter to ganger ukentlig Ukentlig dyrkning fra vagina og urin UL fostervannsmengde ukentlig, biometri hver 14. dag Antibiotikaprofylakse Poliklinisk oppfølging ved pprom Individuell vurdering. Publiserte studier har ikke stykre til å påvise meningsfulle forskjeller mellom gruppene. Forsiktighet bør utvises ved kort cervix eller tidligere preterm fødsel. Foreslåtte forutsetninger for poliklinisk oppfølging: Inneliggende 3-5 døgn før evt poliklinisk oppfølging Ett foster i hodeleie Dypeste fostervannslomme over 2 cm ved UL Ingen tegn til infeksjon Bopel i nærheten av sykehus (20-30 minutter) Poliklinisk kontroll med CTG og blodprøver (CRP og leukocytter) to ganger ukentlig Ukentlig ultralydkontroll (fostervannsmengde og leie, biometri annen hver uke) Kvinnen må måle temperatur to ganger daglig Kvinnen må registrere fosterbevegelser hjemme Kvinnen skal ta kontakt med sykehuset ved: Temperaturøkning Endret farge og lukt på fostervann Ubehag/smerter i magen Redusert fosteraktivitet Frisk vaginalblødning Cochrane 2014, DSOG

90 Antibiotikaprofylakse pprom før uke 34 Reduserer risiko for neonatal og maternell infeksjon Behandlingen bør var i minimum 7 dager Smalspektret behandling Benzylpenicillin IV, 2 mill. IE x 6 i tre døgn. Ved penicillinallergi: Klindamycin 900 mg IV x 3 eller erythromycin 500 mg IV x 4 i tre døgn. Bredspektret behandling Cefuroxim (Zinacef ) 1,5 g x 3 IV i 3 døgn. Alternativt Ampicillin (Pentrexyl ) 500 mg x 3 IV i 3 døgn. Eventuelt tillegg av Metronidazol (Flagyl ) per os 500 mg x 3 første døgn. Deretter erythromycin (Abboticin )?? per os i 4-7 dager. E-coli og gram, negative bakterier og mycoplasma Antibiotikaprofylakse pprom uke Benzylpenicillin IV, 2 mill. IE x 6 i tre døgn. Ved penicillinallergi: Klindamycin 900 mg IV x 3 eller erythromycin 500 mg IV x 4 i tre døgn. Deretter erythromycin per os 250 mg x 4 i fire til syv døgn til alle. GBS dominerer Antibiotika og truende preterm fødsel Kjent sammenheng mellom preterm fødsel og infeksjon Det er likevel ikke vist effekt av profylaktisk antibiotikabehandling ved truende preterm fødsel og hele hinner Antibiotikabehandling av bakteriell vaginose Bakteriell vaginose gir 5-7 ganger økt risiko for preterm fødsel før uke 34. BV behandlet før uke 22 har i noen studier vist å forebygge preterm fødsel, mens andre studier har ikke vist effekt. NGF Veilederen (kap 10 Bakterielle infeksjoner i svangerskapet) anbefaler behandling med Klindamycin eller Metronidazol DSOG anbefaler ikke behandling Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm labour with intact membranes. Review, Upto-date, Lamont et al. Treatment of abnormal vaginal flora in early pregnancy with clindamycin for the prevention of spontaneous preterm birth: a systematic review and meta analysis NGF veileder, DSOG UpToDate. Cochrane 2013.

91 Forløsningstidspunkt ved pprom Ved mistanke om chorioamnionitt, intrauterin asfyksi, abruptio placenta. pprom før uke 34 Induksjon vurderes rundt uke 34 pprom mellom uke 34 og 37 Uklart om det er best å indusere fødselen eller avvente spontane rier. Begge alternativene er innenfor anbefalte retningslinjer. Ved avventende konservativ behandling foreslås induksjon rundt uke 37. Komplikasjoner pprom Klinisk intra-uterin infeksjon ses i 13-60% av tilfellene Komplikasjoner Navlesnorskompresjon/-prolaps Placentaløsning Avvik i lungeutvikling Deformiteter i ekstremiteter Risiko for alvorlige komplikasjoner øker til tidligere pprom inntreffer Vurder svangerskapsavbrudd ved pprom før uke 22 Sannsynligheten for nærstående forløsning øker med gestasjonsalder ved pprom Ref: Morris et al, PPROMT trial: a randomised controlled trial. Lancet Sengeleie ved pprom / preterm fødsel Cochrane review 2015: No evidence to support bed rest in preventing preterm birth Sengeleie er ikke ufarlig, kan ha uheldige effekter både for kvinnen og hennes famile Sengeleie anbefales ikke med mindre det er fare for navlesnorsprolaps. Tromboseprofylakse. Forløsningsmetode premature Prematuritet i seg selv ikke grunn til keisersnitt, vurder Hastegrad - fosterets tilstand infeksjon? Seteleie vurder sectio ved estimert vekt under 2 kg Paritet Mors tidligere sykehistorie Tilstrebe skånsom forløsning. Vacum <uke 34 er ikke anbefalt. Prematurtang. Lengdesnitt/tverrsnitt i uterus? Forløse i hele hinner

92 Preterm birth is not a single disorder A single test will not predict all preterm deliveries A single treatment will not prevent all preterm births Roberto Romero