FORSKNINGSETISKE KOMITEER De nasjonale forskningseaske komiteer Prinsens gate 18 522 Sentrum, 0105 Oslo Tlf.: 23 31 83 00 Faks: 23 31 83 01 waweakkom.no Dr. Jan Eric Otterstad Medisinsk avdeling Vestfold sentralsykehus H. Wilhelmsens all6 17 3116 Tønsberg Vår ref: 2008/141 Deres ref: Dato: 15.01.2009 RCT som omhandler "Effect of ferric carboxymaltose on exercise capacity and cardiac function in patients with iron deficiency and chronic heart failure (EFFICACY-11F) Den nasjonale forskningsetiske komit6 for medisin og helsefag har i brev av 14.11.2008 mottatt klagesak fra REK Sør-Øst D. NEM behandlet klagen i sitt møte den 10.12.2008. Klagen retter seg mot REK Sør-Øst D's vedtak av 14.11.2008 om avslag på søknad om opprettelse av forskningsprosjektet "Effect of ferric carboxymaltose on exercise capacity and cardiac function in patients with iron deficiency and chronic heart failure (EFFICACY-HF)", hvor målsettingen er å måle effekten av intravenos jernbehandling med FCM (ferric carboxymaltose) hos pasienter med jenunangelanemi og hjertesvikt. Avslaget er begrunnet med at diagnosen jernmangelanemi må være vesentlig bedre kvalitetssikret, og at utprøvingen av intravenøs jernbehandling må skje mot peroral jernbehandling. REK anså i tillegg at bruk av saltvannsinjeksjon som placebo hos pasienter med jernmangel, ikke kunne anses som akseptabelt ut fra et forskningsetisk perspektiv. NEM gir ikke klager medhold og opprettholder vedtaket til REK Sør-Øst D. NEM Den nosionale forskningsetiske koinité for medisin og helsefog NENTDen nosjonale ffirskningsetske komied for notarvitenskop og teknologi NESHDen nasjonale forskningsedske kornied for somfunnsvitenskap og hurnanioto
Oversikt over saksgangen 1. 04.09.2008-17.09.2008. 2. 09.10.2008-3. 15.10.2008-20.10.2008; 4. 31.10.2008 - Søknad behandlet i REK - utsettelsesvedtak med merknader. Brev sendt Kommentar fra søker til REKs merknader. Saken behandlet i REK - søknaden ikke godkjent. Brev sendt Tilsvarlidage fra søker. 5. 10.11.2008 - Behandling av tilsvar i REK - vedtak av 15.10.2008 fastholdes. 6. 14.11.2008 -Klagesaken oversendes NEM. Om prosjektet Studien er en internasjonal, fase III, multisenter RCT som skal måle effekten av intravenøs jernbehandling (ferric carboxymaltose, FCM) sammenliknet med placebo (saltvannsinjeksjoner), på yteevne og symptomatisk status / livskvalitet hos pasienter med reduserte jernlagre og kronisk hjertesvikt. Studien skal omfatte totalt 330 pasienter, hvorav 16 fra Norge, fra 60 sentre, hvorav fire i Norge. Studien inkluderer menn og kvinner (ikke gravide) over 18 år, med kronisk hjertesvikt, Hgb 9,5-13,5g/d1 og fenitin <100 ttgll (Ferritin<300 ug/i hvis TSAT <20%). Studien strekker seg over 24-26 uker og har tre faser: Screeningfasen: to besøk for 1) å finne mulige deltakere og innhente samtykke, og 2) for å foreta en baseline undersøkelse og randomisering; Korrigeringsfasen: 3-9 uker med ukentlige jern- eller saltvaimsinjeksjoner. Jernstatus skal måles hver annen uke. Vedlikeholdsfasen:Månedlige jem- eller saltvatmsinjeksjoner til studieslutt. Jernstatus skal måles månedlig. Studien inkluderer måling av yteevne og vurdering av livskvalitet. Ekko/Doppler kardiografi og øvrige tester er planlagt til uke 4, 12, 24 og to uker etter siste besøk. Klagers anforsler Klager har gitt tilsvar i to omganger, først som svar av 09.10.2008 på REKs merknader av 04.09.2008, dernest i tilsvar av 31.10.2008 som argumenter i klagesaken. Bruk av placebo Klager viser i sitt tilsvar av 31.10.2008 til retningslinjer fra European Society of Cardiology (ESC), som etter klagers vurdering impliserer at bruk av placebo kan forsvares når det ikke er etablert noen rutinemessig behandling av jernmangelanemi ved behandling av kronisk hjertesvikt (CHF). Klager anser at peroralt jem ikke er et altemativ ved behandling av CHF hos pasienter som også har jemmangelanemi. Peroral jerntilførsel er forbundet med fiere ulemper ved behandling av CHF, herunder bivirkninger, vanskeligheter med at pasienter følger opp behandlingen, dårlig opptak i tarmen og liten effekt. Intravenest jern er ifølge klager den beste behandlingen for å sikre opptak av jem i benmargen. Inklusjonskrileriene Når det gjelder komiteens merknader til kriteriene for utvelgelse av pasienter, anføres det at pasienter kan ha jernmangel selv om de har "normale" hemoglobinverdier. Øvre og Side 2 av 6
nedre grense for hemoglobin i blodet følger WHOs anbefalinger. Det vises også til at såkalt "normalt" hemoglobin kan variere med alder og kjønn, høyde, røyking og med etnisk tilhørighet. Klager mener derfor at det er nødvendig at inldusjonskriteriene er vidt definerte. Prinsippet om at like saker skal behandles likt Klager har vist til at REK Nord har godkj ent en "nøyaktig samme studie" og etterlyser svar på hvorfor denne studien skal vurderes annerledes av REK Sør-Øst (e-post av 31.10.2008 til REK Sør-Øst D). REKs vurdering REK har behandlet prosjektet flere ganger, hver gang med sanune utfall. Fremstillingen nedenfor tar utgangspunkt i vedtaket av 20.10.2008. Bruk av placebo Komiteen avviser at retningslinjene fra ESC kan forstås slik klager gjør. Når det er etablert en behandling med tilførsel av jern ved jernmangelanemi, bør alle pasienter gis tilførsel av jern der slik anemi er konstatert. Bruk av saltvannsinjeksjon som placebo hos pasienter med sann jernmangel, kan ikke anses som akseptabelt ut fra et forskningsetisk perspektiv. Etter komiteens oppfatning må utprøving av intravenøs jernbehandling skje mot peroral jernbehandling. Inklusjonskriteriene Komiteen var også kritisk til kriteriene for utvelgelse av pasienter. Med de krav til hemoglobin-konsentrasjon og ferritin-konsentrasjon som var angitt fra prosjektsøkers side, ville man, etter komiteens vurdering, utvilsomt inkludere pasienter som ikke tilfredsstiller internasjonalt anerkjente kriterier for jernmangelanemi. Komiteen konkluderer derfor med at diagnosen "jenmiangelanemi" må være vesentlig bedre kvalitetssikret. Prinimppet om at like saker skal behandles likt Klager viser til en "helt identisk" sak som er behandlet av REK Nord. REK Sør-Øst D bemerker at REK har et selvstendig ansvar for søknader som kommer til behandling. Det er alltid mulig at momenter er oversett eller manglende belyst i en tidligere behandling av en liknende sak. I slike tilfeller kan REK ikke uten videre være forpliktet av konklusjoner en annen regional etisk komit6 er kommet frem til. NEMs vurdering NEM baserer sin vurdering på Helsinkideklarasjonen artikkel 32, og CIOMS etiske retningslinjer for biomedisinsk forskning artikkel 11. I tillegg vises til helseforskningsloven 22. Selv om loven ikke har trådt i kraft, gir bestemmelsen utrykk for gjeldende forskningsetiske prinsipper som i dag følger av internasjonale og nasjonale retningslinjer. 1. Bruk av placebo NEM er enig med REK Sør-Øst D i at retningslinjene fra European Society of Cardiology (ESC) ikke er egnet til å vurdere om placebo er berettiget. Retningslinjene omfatter behandling for hjertesvikt, men ikke det saken her dreier seg om: Bør alle som har jernmangel, få jerntilskudd? Det kan anføres som et moment at det ikke finnes spesifikke retningslinjer for behandling av jernmangel ved kronisk hjertesvikt, og at jernmangel hos denne pasientgruppen per i Side 3 av 6
dag ikke alltid behandles (jf. protokoll, s. 89). I følge protokollen er imidlertid årsaken til denne manglende behandlingen at jernmangel ikke er noe som det rutinemessig undersøkes for, og som derfor ikke alltid oppdages, hos mennesker med redusert hjertepumpefimksjon. At det i dag ikke undersøkes rutinemessig for jernmangel hos pasienter med kronisk hjertesvikt, kan ikke legges til grunn for å akseptere en kontrollgruppe som gis placebo. NEM er enig med REK Sør-Øst D i at det kan legges til grunn at pasienter med jernmangel i alminnelighet vil bli behandlet med peroralt jerntilskudd etter vanlige (hematologiske) retningslinjer og klinisk praksis, pga effekt, få bivirkninger og økonomi. Vi har merket oss at dette også er i tråd med prosjektets egen oppfatning i Investigator's Brochure (IB) (ss. 16-17). IB lister opp kriterier for når intravenos behandling med jern anses som en mer adekvat behandling enn jerntabletter, men disse kriteriene blir ikke relatert til de pasientene som skal inkluderes i denne studien. Et mulig unntak er kriteriet om at intravenøst jem kan være adekvat behandling for pasienter som ikke bør ha blodoverføring (jf. ESC Guidelines som ikke anbefaler blodoverføring som behandling av anemi ved kronisk hjertesvikt), men det er ikke underbygget i protokollen at dette er et tilstrekkelig eller relevant kriterium for ikke å tilby peroralt jern til den aktuelle gmppen. Prosjektledelsen baserer sin begrunnelse for å ikke bruke jemtabletter på at denne behandlingsformen ikke har effekt for den aktuelle pasientgruppen, mens intravenøs jembehandling har vist gunstig effekt (brev av 9.10.2008 fra prosjektledelse til REK Sør- Øst D). NEM vil påpeke at studiene det refereres til som belegg, baserer seg på små utvalg, og at de ikke gir en tilstrekkelig sikkerhet for den konklusjonen som prosjektledelsen baserer seg på. NEM innser, i likhet med klager, at peroralt jerntilskudd kan ha noen ulemper og begrensninger, men det er ikke undersøkt om dette gjelder for de enkelte pasientene denne studien, og innvendingene er derfor ikke tungtveiende. Når det kan avgjøres med en enkel test om pasienter absorberer peroralt jern eller ikke (se for eksempel Levy WC. Anemia in Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology 2008; 51: 577-8), er det vanskelig å se noen begrunnelse for at dette ikke skal prøves ut før inklusjon i studien. NEM sier seg derfor uenig med klager i at det generelt vil være uetisk å gi peroralt jemtilskudd til den aktuelle pasientgruppen, så lenge noen av dem vil loinne nyttiggjøre seg denne formen for behandling. Det viktigste premisset for NEM sin konklusjon er imidlertid at studiens design innebærer at enkelte som har jernmangel, ikke får behandling (hvis de kommer i placebogruppen) som de vil kunne ha nytte av. Det avgjørende spørsmå/et for om placebo er berettiget eller ikke, er om det finnes en anerkjent behandling som noen har behov for, men som de ikke får dersom de deltar i studien. NEM er enig med REK Sør-Øst D i at retningslinjene fra ESC i dette konkrete tilfellet ikke kan forstås slik at placebo kan tilrås. Når man unndras anerkjent behandling, kan det utsette noen for unødvendig okt fare for skade eller forverring av helsetilstand. Det er således en risiko for at behandlingstrengende pasienter ikke blir gitt adekvat behandling. Dette bekreftes også i Bolger et al 2006. Bolger fremhever at anemi ved hjertesvikt er en uavhengig risikofaktor for sykehusinnleggelse og død. En av de beste måtene å redusere risiko på, er ved å tilføre jern intravenøst (s. 1227). Også i protokollen finnes det utsagn som underbygger at randomiseringen til saltvannsinjeksjoner kan være tvilsom. På s. 17 slås det fast at selv mild anemi kan medføre forverring av tilstanden hos pasienter med kronisk hjertesvikt, mens det av s. 20 framgår at pasienter kun skal tas ut av studien dersom alvorlig (severe) anemi oppstår. Sett fra et forskningsetisk ståsted ser dette ut til å innebære at personer i placebogruppen Side 4 av 6
med jernmangelanemi utsettes for en høyere risiko enn det som er nødvendig, og at de utsettes for denne risikoen inntil anemien er klassifisert som alvorlig. I pasientinfonnasjonen legges det vekt på at pasienter "kan få bedret livskvalitet og hjertefunlcsjon av intravenøs behandling" (s. 4), men det vil kun gjelde dem som kommer i behandlingsgruppen. Ved spørsmål om risiko, trygges pasienter gjennom utsagn om at "jernimiholdet i blodet ditt" skal overvåkes, og at vi skal "passe på at det verken blir for høyt eller for lavt" (s. 4). Denne informasjonen må anses som misvisende for dem som kommer i placebogruppen, da det framgår av protokollen at deres jenmivå ikke skal justeres før det eventuelt kan påvises "severe anemia". Selv om Bolger anbefaler videre forskning med placebokontrollerte studier, mener NEM, i likhet med REK Sør-Øst D, at inklusjon av pasienter med jernmangel i en placebogruppe utsetter pasienter for en unødvendig risiko. At pasientene som skal inkluderes, lider av en alvorlig sykdom, og at placebo er planlagt brukt over et forholdsvis langt tidsrom (6 måneder), forsterker dette argumentet. 2. Alternativt design REK Sør-Øst D anbefalte at prosjektet burde designes som en sammenligning mellom peroral og intravenøs jernbehandling. Klager har avvist at peroralt jerntilskudd har effekt for den aktuelle gruppen, og har derfor indirekte også avvist berettigelsen av en vitenskapelig designet sammenligningsstudie. NEM tar ikke stilling til det foreslåtte alternative designet, men vil gjøre prosjektleder oppmerksom på at det fmnes mange alternativer til en placebokontrollert studie når etiske grunner taler for det EMEA har anbefalt at vitenskapelige design bør modifiseres for å imøtekomme etiske innvendinger, se særlig EMEAs ICH Topic E 10: Choice of control group in a clinical trial. 3. Prinsippet om at like saker skal behandles likt Klager viser til at et "helt identisk" prosjekt ble godkjent av REK Nord Norge i 2007, med prosjekttittel: "En randomisert dobbelblindet.placebokontrollert multisenterstudie for å vurdere sikkerhet og effekt ved i.v. behandling med ferrokarboksymaltose hos personer med kronisk hjertesvikt og jernmangel (fair-hf)" (REK Nord 59/2007). NEM er enig med klager i at like saker skal behandles likt, noe som også må anses som et sentralt forvaltningsrettslig prinsipp. Dette må også gjelde for REK systemet som helhet. Som REK Sør-Øst D påpeker, må en imidlertid "erkjenne at det kan være forhold ved søknader som kan være oversett eller for lite vektlagt i REK-systemet tidligere, som kommer til syne i ny saksbehandling." REK Sør-Øst D har begrunnet hvorfor de mener saken bør behandles annerledes. Denne forskjellsbehandlingen ligger til grunn for at saken er blitt påldaget. I dette tilfellet gir NEM REK Sør-Ost D rett i at det var berettiget å behandle saken annerledes enn det REK Nord tidligere har gjort, fordi REK Sør-Øst D har basert sin konklusjon på viktige forskninsgetiske prinsipper om bruk av placebo, et forhold som ikke er omtalt ved tidligere saksbehandling i annen komite.. På denne bakgrunn må REK Sør-Øst ha anledning til å fatte et vedtak som de mener ivaretar gjeldende forskningsetiske krav. Side 5 av 6
Vedtak Den nasjonale forskningsetiske komitø for medisin og helsefag opprettholder REK Sør- Øst D sitt vedtak av 20.10.2008. Klager gis ikke medhold. Oslo, 15. januar 2009 ka, 4 PeCAL_ Beate Indrebø Hovlknd komitøleder i NEM /2, ) (-7 Knut W. Ruyter sekretariatslederinem Nils J. L vedt jur.seniorrådgiver Kopi til: REK Ser-Øst D, Postboks 1130 Blindern, 0318 Oslo REK Nord Øvrige REK Socar Research vi Dr. Bridget Kirwan Ch. De Chantemerle 18 PO Box 2564 1260 INyon 2 Switzerland Side 6 av 6