Tuberkulose hos barn Diagnostiske og kliniske utfordringer Astrid Rojahn Barnemedisinsk akuttavdeling Oslo universitetssykehus
Disposisjon Forekomst Smitte Utfall etter eksponering for smitte Klinikk Diagnostikk Kasuistikk Smitteoppsporing
TB forekomst i Norge
Nye TB tilfeller i Norge 2001-2010 Barn 5-6% av totale antall tilfeller i Norge 20-30 nye tilfeller/år 2011-341 tilfeller 221 smittet i utlandet 9 tilfeller < 9 år 54 tilfeller < 20 år
TB hos barn i Oslo 1998-2009 25 barn innlagt på Ullevål sykehus Insidens 2.7/100.000 Alder fra 1-14 år, median 8 år Alle hadde foreldre fra ikke vestlige land Somalia: 16 (64%)- Insidens 52.5/100.000 Pakistan: 2 (8%) Krogh, Brandtzæg et al Scand J Infect Dis 2010
TB hos barn i Oslo 1998-2009 17 barn født i Norge (68%) 15 sannsynlig smittet i Norge 10 sannsynlig smittet i utlandet, besøk i foreldrenes opprinnelsesland Mor smittekilde i 5 av tilfellene 23/25 barn var BCG vaksinert (92%) Krogh, Brandtzæg et al Scand J Infect Dis 2010
Barn og TB - smitte Barn er generelt lite smittsomme for andre og smittes selv ofte av en eldre person i husholdet med aktiv TB. Men barn kan smitte andre: En ni år gammel gutt med kavernøs tuberkulose smittet 56 (20%) av tilsammen 276 kontakter. NEJM 1999; 341: 1491-5.
Smitte Smitterisikoen avhenger av Bakteriekonsentrasjonen i luften Varighet og nærhet av eksposisjon Barnets immunforsvar Underernæring, immunsvikt, HIV+ >95% av barna smittes via lungene Dråper deponeres i alveolene og det utvikles et forkalket primærfokus (Ghons kompleks)
TB smitte Eksponert ikke smittet (70-90%) TB infeksjon (10-30%) Latent TB (90%) -ingen sykdom -ikke smittsom Aktiv TB, (10%) blir syk - 50% innen 2 år - 50% etter flere år 50% dør etter 2 år Ubehandlet Behandlet Kurert
Det spesielle med barn og Tb Barn har ett umodent immunforsvar Raskere og hyppigere progresjon fra latent TB til tuberkuløs sykdom Hyppigere ekstra-pulmonal TB (25-35%) 60% av tuberkulosetilfellene hos barn oppstår i aldersgruppen < 5 år. Inkubasjonstiden er kort: oftest 4-8 uker Stor gevinst ved behandling av latent sykdom
Risiko for utvikling av tuberkulose etter smitte Marais et al, Int J Tuberc Lung Dis 2004 Alder ved primærinfeksjon Risiko for pulmonal sykdom eller hilusadenitt % Risiko for meningitt eller disseminert tb % < 12 mnd 30-40 10-20 12-24 mnd 10-20 2-5 2-4 år 5 0.5 5-10 år 2 <0.5 >10 år 10-20 <0.5
TB hos barn i Oslo 1998-2009 Kliniske symptomer Hoste (13/25) Feber (9/25) Dårlig appetitt/vekttap (9/25) Forstørrede lymfeknuter (7/25) Redusert allmenntilstand (6/25) Krogh, Brandtzæg et al Scand J Infect Dis 2010
Organfordeling 25 Oslo pasienter Organ Antall Lunge 7 (28%) Hilus adenitt 7 (28%) Lymfeknute 6 (24%) Meningitt 1 (4%) Pleuritt 2 (8%) Coxitt/spondylitt 2 (8%) Krogh, Brandtzæg et al Scand J Infect Dis 2010
Diagnostikk/utredning Anamnese kontakt med kjent smittekilde? Opphold i foreldrenes opprinnelsesland? Klinikk Rtg thorax Mantoux InterferonGammaReleaseAssay-IGRA Direkte påvisning av mikroben: Direkte mikroskopi av gastrisk aspirat/indusert sputum/biopsimateriale/spinalvæske. PCR Dyrkning- gullstandard
Gastrisk aspirat Magesonde om morgenen. Mageinnholdet aspireres i en 50 ml sprøyte til steril beholder. 50-75 ml sterilt vann settes evt. ned før ny aspirasjon. Nøytralises med 10% NaHCO3 til ph 7.
Bakteriologi Dyrkning tar lang tid (3-6 uker) Vanskelig å få gode prøver Gastrisk aspirat Indusert sputum fra 10-12 års alder Få bakterier i blod, spinalvæske, pleuravæske, urin og lymfeknuteaspirat Biopsi dersom glandel Tb Dersom smittekilden er kjent kan resistensdata fra denne evt brukes
Direkte mikroskopi og PCR Mikroskopi Lav sensitivitet Krever > 5000 staver/ml for påvisning Positivt funn: betydelig smittefare sputum positiv PCR Spesifikk Lav sensitivitet
Diagnostikk av 25 Oslopasienter 79% dyrkningspositive 26% syrefaste staver ved direkte mikroskopi 54% positiv PCR M.tuberculosis komplekset 7 barn med lunge tbc: alle hadde positiv kultur 3 positive ved direkte mikroskopi 7 barn med hilus tbc: 4 hadde positiv kultur 1 positiv ved direkte mikroskopi 6 barn med lymfeknute tbc 5 cervikal, 1 axillær 5 hadde positiv kultur 2 positive ved direkte mikroskopi Krogh, Brandtzæg et al Scand J Infect Dis 2010
Tuberkulin hudtest- Mantoux Forsinket hypersensitivitets reaksjon Et verktøy med store begrensninger Intradermal injeksjon av mycobakterie antigener Tuberkulin Purified Protein Derivate: PPD RT 23 SSI med styrke 2 tuberkulinenheter Lav spesifisitet Kryssreagerer med atypiske mykobakterier og BCG Lav sensitivitet Hos små barn, ved avansert sykdom og immunsvikt
Resultatet av Mantoux-testen avhenger av den epidemiologiske situasjonen 10 mm Kjent eksposisjon: 70% risiko for å være infisert Ukjent eksposisjon: 10% risiko for å være infisert Rust P, Thomas J. A method for estimating the prevalence of tuberculous infection. Am J Epidemiol 1975;311-22
Interferon Gamma release assay-igra Spesifikke M. tuberculosis antigener ESAT-6 CFP-10 TB 7.7 Testene kan differensiere mellom reell TB smitte og BCG
IGRA, sensitivitet/spesifisitet hos barn Review/metaanalyse Mandalakas AM et al. Int J Tuberc Lung Dis 2011 31 studier, 4122 barn inkludert Median alder 7.6 (range 1.9-14.6) 19 studier fra industrialiserte land Sensitivitet 83-84% Spesifisitet 91-94%
IGRA og latent Tb (LTBI) hos barn Latent Tb: positiv Mantoux og/eller IGRA, normalt rtg. thorax og ingen symptomer Nyttig verktøy i smitteoppsporing Predikerer ikke risiko for utvikling av aktiv sykdom Diagnostisere/ekskludere LTBI hos barn. Reduserer overbehandling av latent Tb hos barn med opp til 85% Taylor et al Arch Dis Child 2008, Detjen et al Clin Inf Dis 2007, Lighter et al, Pediatrics 2009, Mandalakas et al, Int J Tuberc Lung Dis 2011
IGRA og aktiv Tb hos barn Ikke bedre enn Mantoux i diagnostikk av aktiv tbc En negativ IGRA utelukker ikke aktiv Tb Ingen forskjell i IFN gamma konsentrasjoner ved latent og aktiv sykdom Bianchi et al PIDJ 2009 Kapmann et al, E Respir J 2009 Bamford et al, Arch Dis Child 2009 Mandalakas et al, Int J Tuberc Lung Dis 2011
Boostrer Mantoux resultatet av IGRA? Hva er det optimale tidsintervallet mellom testene? Begrensede data Mantoux kan teoretisk boostre IGRA Spesielt hos individer som tidligere har hatt positiv IGRA Uvanlig å gå fra negativ til positiv IGRA Gjentatte IGRA nødvendig i smitteoppsporing Ingen sensibilisering eller boosting Mantoux påvirker IGRA respons først etter 3 dager og det er uklart når effekten forsvinner (ca 3 mnd?) IGRA anbefales tatt innen 3 dager etter Mantoux Zyl-Smit et al Plos one 2009, Leyten et al Eur Respir J 2007
Behandling og oppfølging av lunge og ekstrapulmonal sykdom Innleggelse og evt luftsmitteisolasjon DOT Behandlingsmøte: hjemmesykepleien, Tb koordinator Sjeldnere kontroller enn hos voksne Standardregime 6 måneder INH+RIF+ETB+PZA i 2 mnd Hvis fullt følsom stamme seponeres ETB og PZA INH+RIF i 4 mnd hvis bakterien er følsom for begge Obs steroider Miliær, bein, CNS: 9-12 mnd behandling
Behandling av latent tuberkulose Alle barn tilbys behandling INH+RIF i 3 mnd DOT
Tb- Kasuistikk 4 år gammel gutt, tidligere frisk, født i Norge, foreldre fra Sri Lanka. Innlagt etter 14 dagers sykehistorie med oppkast, feber, irritabilitet, magesmerter og hodepine. Vekttap ca. 2 kg. Hele tiden i relativt god allmenntilstand. Hos lege gjentatte ganger: oppfattet som gastroenteritt
Tb- Kasuistikk Innlagt 21.08. - slapp, lett dehydrert, afebril. Ikke nakkestiv. Oppfattet som gastroenteritt, fortsatt ingen diare, men oppkast. Gitt væske enteralt og i.v. Hb 12.6, Hv 17, Nø 13, CRP 13, ph 7.48, pco2 4.8, HCO3 36, BE 3.3, Na 132, K 3.8 Sendt hjem, retur 22.08.
Tb-Kasuistikk Gastroenteritt? 14 dagers sykehistorie Kun oppkast
Tb- Kasuistikk 23.08 tiltagende sløv og nakkestiv Spinalpunksjon: 710 celler, 55% nøytrofile, 38% lymfocytter, protein 3301, glukose 1.5 Cerebral CT- Hydrocephalus, effusjoner basalt Overflyttet intensiv, startet behandling med Kloramfenikol og Penicillin i.v. Meningitt?
Pasient Tb meningitt
Tb- Kasuistikk 24.08. Bevisstløs, svært urolig, nakkestiv Anamnese: Mors bror hadde flyttet fra Sri Lanka til Norge i okt 08, han bodde sammen med familien. Onkelen hadde vært innlagt med sputum positiv TB mai 09 Mor, far, pasienten og en yngre søster hadde alle hatt positiv Mantoux i juni-09 Ingen hadde tatt rtg. thorax Søsteren hadde vært undersøkt på poliklinikken uken før pga. forstørrede lymfeknuter
Tb- Kasuistikk På mistanke om TB meningitt ble det startet behandling med 4 medikamenter + prednisolon Hydrocephalus- drenert En syrefast stav i spinalvæsken ved mikroskopi Oppvekst av syrefaste staver i spinalvæsken Mantoux negativ
Symptomer- Tb meningitt Diffuse symptomer og anamnese på dager til uker Hodepine Feber Oppkast Anorexi, failure to thrive, vekttap Irritabilitet Magesmerter Søvnproblemer
Tuberkuløs meningitt Hematogen spredning av M. tuberculosis fra primær lungeinfeksjon Subependymale foci- ruptur- frigjøring av bakterier inn i det subarachnoidale rom og utvikling av meningitt. Kompliseres ofte av hjernenerve-utfall, basal oppladning, hydro-cephalus og infarkter. Prognosen avhengig av når i sykdomsforløpet diagnosen stilles Ved tidlig behandling- god prognose
Tb- Kasuistikk Han våknet opp og kom seg gradvis. Utskrevet 29.09. I god allmenntilstand, nevrologisk upåfallende
Smitteoppsporing Når barn har vært eksponert for smitte Miljøundersøkelse når barn utvikler tbc Hvem var smittekilden? Screening av barn fra land med høy forekomst av smitte Tuberculosis contact investigation in low prevalence countries: a european consensus Erkens et al Eur Respir J 2010; 36: 925-929
Barn < 5 år eksponert for TB (sputum positiv indekskasus) Skiller ikke mellom vaksinerte og uvaksinerte Helst nullprøve innen 1-2 uker etter siste eksponering: Fortrinnsvis IGRA (ikke Mantoux) og Rtg. thorax Snarlig vurdering hos pediater (avtal om kommunehelsetjenesten eller pediater organiserer IGRA og rtg.thorax) Ved mistanke om tuberkuløs sykdom: Innleggelse med utredning og behandling Ingen kliniske symptomer: start forebyggende behandling uavhengig av resultat av IGRA, dvs før det er avklart om pasienten er smittet Ny undersøkelse (IGRA+Mantoux) 8 uker etter siste eksponering: Ved negativ IGRA og Mantoux (<6mm) avsluttes forebyggende behandling
Konklusjoner Tenk tuberkulose hos barn fra høyendemiske land! Barn smittes nesten alltid av en voksen og smitter sjelden andre- obs foreldre som smittekilde Anamnesen er viktig Barn har hyppigere ekstrapulmonal TB enn voksne Forløpet kan være raskt og gi alvorlige systemiske manifestasjoner, særlig hos de minste IGRA-tester nyttige ved spørsmål om latent tuberkulose