JERNSTOFFSKIFTET... 9 Jernets funksjon... 9 Proteinbundet jern... 9 Jernavhengige prosesser... 9 OPPTAK OG TRANSPORT... 9 Ikke-hem-jern... 9 Hem-jern... 10 KOSTHOLDSRELATERTE FAKTORER... 10 ANEMIER... 10 Klassiske symptomer... 10 Årsaker... 10 Inndeling... 10 Anemiutredning... 11 Kostråd ved jernmangel... 11 Jernmangelanemi... 11 Hemolytisk anemi... 12 Blødningsanemi... 12 Megaloblastanemi... 12 Lang horisont... 12 Kort horisont... 12 Syrehemmende gir anemi... 12 Befolkningsgrupper utsatt for jernmangelanemi... 12 JERNOVERSKUDD... 12 Behandling... 12 Komplikasjoner... 12 BLODGLUKOSE... 13 INSULINSEKRESJON... 13 Bifasisk respons... 13 Sekresjonsstimulering... 14 Effekter... 14 Insulinmangel... 14 Måle insulinsekresjonskapasitet... 14 STABILISERING AV BLODGLUKOSE... 14 Første time etter et karbohydratrik måltid... 14 Mellom 3 og 10 timer etter et karbohydratrik måltid... 14 12 til 24 timer etter siste måltid... 14 NORMAL REGULERING MELLOM MÅLTIDER... 14 NORMALT NIVÅ UTEN KARBOHYDRATER... 14 GLUKAGON OG INSULIN... 15 Lever... 15 Fettvev... 15 KROPPSVEKT, ALDER, DIABETES... 15 Økt fastende blodglukose... 15 KALSIUM OG VITAMIN D... 16 KALSIUM... 16 Kalsiumbalanse og bevegelse... 16 Viktigste kilder... 17 Kalsiumomsetningen... 17 Kalsium i blod... 17 Gjenopprette fall i blodkalsium... 17 PTH... 17 VITAMIN D... 18 Viktigste kilder i norsk kosthold... 18 Lagring... 18 Grunner til lav plasmaverdier av 25-hydroksi-cholecalciferol... 19 Sekundær hyperparathyroidisme ved vitamin D mangel... 19 Mekanostat... 19 1
KALSITONIN... 19 SYKDOMMER OG FORSTYRRELSER... 19 Bentetthet... 19 Osteomalasi... 19 Hyperparathyroidisme (og resulterende hyperkalsemi)... 19 FARMAKOLOGI... 20 Farmakodynamikk... 20 Farmakokinetikk... 20 Absorpsjon i GI (per os)... 20 ph-regulert diffusjon og fordeling over lipidbarriere... 20 Biologisk tilgjengelighet... 20 Distribusjonsvolum... 20 Førstepassasjemetabolisme... 21 Fase I-metabolisme... 21 Fase II-metabolisme... 21 Steady state-konsentrasjon... 21 Hovedprinsipp for eliminasjon av legemidler... 21 Halveringstid... 21 Nyreutskillelse av svak syre... 22 CYP (cytokrom P450)... 22 Paracetamols toksiske effekt... 22 ALKOHOL... 23 ABSORPSJON... 23 ALKOHOLOMSETNINGEN... 23 METABOLSKE EFFEKTER AV ALKOHOLINNTAK... 23 Karbohydratmetabolismen... 24 Lipidmetabolismen... 25 Proteinmetabolismen... 25 PROMILLE OG ALKOHOLINNHOLD... 26 Avgjørende faktorer for alkoholkonsentrasjonen i blod... 26 Livstruende forgiftning... 26 Alkoholinnhold... 26 Inntak av to pils... 26 Alkoholforbrenning... 26 ALKOHOLEKSEMPELET... 26 Informasjon... 26 Beregning... 27 LABORATORIEPRØVER VED SEMIKOMATØSE DRIKKERE... 27 RISIKOER OG KONSEKVENSER... 27 Føtalt alkoholsyndrom... 27 Leverskade ved kombinert paracetamolbruk... 27 Vitamin B-påvirkning... 27 ANATOMI... 28 AVGRENINGER FRA AORTA... 28 LIGAMENTUM TERES HEPATIS... 28 INNERVERING... 28 Nervi splanchnici... 28 INNERVERING OG SMERTE VED LAPAROSKOPI... 28 BLODFORSYNING... 28 Appendix... 28 Truncus coeliacus... 28 KJEVEN... 28 Kjevelukkemuskler... 28 GI-TRAKTUS... 28 Retroperitoneale... 28 Innervering... 29 Colon... 30 2
Meckels divertikkel... 30 Tenier... 30 Munnhule... 30 PERITONEUM... 30 BUKVEGGEN I REGIO LATERALIS/LUMBALIS... 30 STRUKTURER I BUKHULEN V/FOSSA ILIACA DEXTRA... 30 OMENTENE... 30 Det store oment omentum majus... 30 Foramen epiploicum foramen omentale... 31 Bursa omentalis... 31 ABDOMINAL-/BUKFEDME... 31 Lokalisasjon, venedrenasje og arteriell tilførsel... 31 HISTOLOGI... 32 Duodenum og jejunum (snitt fra duodenum)... 32 Tunica mucosa... 33 Tarmtotter... 33 Fettvev... 34 Oesophagus... 35 Levertriade... 35 Leversnitt, svin... 36 ORGANER... 37 Ventrikkel... 37 Pancreas... 38 Lever... 39 Tynntarmen... 40 Duodenum... 41 Colon... 41 EMBRYOLOGI... 42 Diafragma... 42 GI-traktus... 42 Fortarm, midttarm, baktarm... 42 Tarmrotasjon under fosterutvikling... 42 GI-traktus 3. og 4. uke... 42 GASTROFYSIOLOGI... 44 ENTEROHEPATISK SIRKULASJON... 44 ENZYMER... 44 Enterokinase... 44 Amylase... 44 Munnenzymer... 44 SPYTTKJERTLER... 44 Autonom regulering... 44 Økt serøs spyttsekresjon med samtidig vasodilatasjon... 44 Salivainnhold... 45 Salivas funksjoner... 45 Patologi... 45 SMAKSSANS... 45 INNERVERING... 45 Innervering av GI.traktus... 45 Nervøs og hormonell styring i forbindelse med måltid... 46 Defekasjonsproblemer... 47 MUNNHULEN... 47 Fullt tannsett... 47 Fluor... 47 Fordøyelsesenzymer... 48 VENTRIKKELEN... 48 Rolle i fordøyelsesprosessen... 48 Syresekresjon... 48 Bypassoperasjon... 48 Gastrin... 49 3
Pepsin... 49 PANKREAS... 49 Viktigste funksjoner... 49 Eksokrine pankreas produkter... 49 Viktigste enzymer... 50 Proenzymer og inaktivitet... 50 Trypsinogen... 50 Aktivering av proenzymer... 51 Eksokrine pankreas reagerer på n.vagus stimuli... 51 Regulering... 51 LEVER... 51 Bilirubin... 51 Viktigste funksjoner... 52 Galle... 52 NORMALFLORA... 53 ENTERISK NERVESYSTEM... 53 Lokal refleks... 53 Transmittersubstanser og reseptorer... 53 Sympatiske fibre gir relaksasjon... 53 Sfinktere... 53 SVELGING... 54 Tre faser... 54 MOTILITET... 54 Cajalceller og peristaltikk... 54 Slow waves... 55 Peristaltisk bevegelse fra slow wave... 55 Endre intracellulær kalsium i glatte muskelceller i tarm... 55 Kontraksjon i glatte muskelceller, enterisk kontroll... 55 Persitaltisk bevegelse og bolus... 56 Peristaltikk ved matforgiftning... 56 SENSORISK INFORMASJON FRA GI-TRAKTUS... 56 Serotoninproduserende enterochromaffine cellers formidlingsrolle... 56 PERITONEALSMERTER... 57 Ved Meckels divertikkel (evt appendicitt)... 57 VANNTRANSPORT I GI-TRAKTUS... 57 Generelle påvirkingsfaktorer... 57 TYNNTARMEN... 58 Sekretin... 58 Vannabsorpsjon og sekresjon... 58 Sekresjon... 58 Nervesregulering av sekresjon og absorpsjon... 58 Sekresjonsregulering... 58 Sekresjonsstimulering... 59 Autonom og enterisk nervestyring av vannsekresjon... 59 Absorpsjonsregulering... 59 Stimulering av absorpsjon... 59 Stående osmotiske gradienter... 60 Ionepumper og kanaler viktig for sekresjon... 60 Cholecystokinin CCK... 60 Løs avføring laktoseintoleranse... 60 Kompensatoriske blodtrykksmekanismers påvirkning på væsketransport... 61 TYKKTARMEN... 61 ERNÆRING... 62 KROPPSMASSEINDEKS KMI, BMI... 62 ÅRSAKER TIL FEDME... 62 FEDMERELATERTE SYKDOMMER... 62 GLYKEMISK INDEKS... 63 ENERGI... 63 Anbefalt energisammensetning... 63 4
Forskjeller mellom protein og karbohydrat som energikilde... 63 FYSIOLOGISK REGULERING AV FØDEINNTAK... 63 GENERELLE KOSTHOLDSRÅD... 64 VEKTTAPSVURDERING... 64 OKSIDATIVT STRESS... 64 METABOLSK SYNDROM... 64 Kriterier... 65 Kjennetegn... 65 Sentrale risikofaktorer... 65 Medvirkende levevaner... 65 Medvirkende arvelige faktorer... 65 Råd for å gå ned i vekt og bedre fysiologien... 66 Sammenheng med diabetes type II... 66 Risiko for andre sykdommer... 66 UNDERERNÆRING... 67 Muskelatrofi og ødemer... 67 Generelle ernæringsmangler... 67 BIOLA... 67 Næringsinnhold... 67 FETT... 67 Viktigste kilder i norsk kosthold... 67 Fettstoffers funksjon... 67 Fosfolipider og triglyserider... 67 Fordøying... 68 Fetts rolle i kjøttbasert diett... 69 Essensielle fettsyrer... 69 Transfettsyrer... 69 Lipoproteiner... 69 LDL-proteiner... 70 Plasmalipider relatert sykdomsrisiko... 71 Kolesterol... 71 Faktorer i mat og drikke som påvirker plasmalipidene... 72 Ketogenese... 72 PROTEINER OG AMINOSYRER... 73 Fordøying... 73 PEST-proteiner... 74 Proteinfattig kost... 74 Aminosyrelager... 75 Aminosyrebruk... 75 Muskelfrisetting under faste... 75 Urinutskillelse... 75 Proteinomsetning ved betennelsestilstander... 75 Anabole hormoner for proteinomsetning... 75 Homocystein... 75 Proteintap... 76 Arvelig nedsatt aminosyreomsetning... 76 Kombinert nyre- og leversvikt... 76 KARBOHYDRATER... 76 Disakkaridaser... 76 Fordøying... 76 Enzymer... 76 Sukkeroverdose... 76 Laktose... 77 Laktosefordøyelse... 77 Laktoseintoleranse... 77 Måle laktoseintoleranse ved måling av H 2 i ekspirasjonsluft... 78 Fruktose... 78 Fruktoseomsetning... 79 Metabolske følger av høyt fruktoseinntak... 79 Fruktoseinntak og insulinsekresjon... 79 5
Ribose... 80 Anbefalt riboseopptak max 5 g/dag... 80 Sorbitol... 80 Muskels glukoseopptak ved fysisk arbeid med lavt insulinnivå... 80 Gressfordøying... 80 VITAMINER... 81 TYPER... 81 Fettløselige... 81 Vannløselige... 81 KILDER... 81 GENREGULERING... 81 Kjernereseptorfamilien... 81 Transkripsjonsfaktorer som reguleres av antioksidanter... 81 VITAMINAVHENGIGE POSTTRANSLASJONELLE PROTEINMODIFIKASJONER... 81 TOKSISKE EFFEKTER... 82 Fettløselige vitaminer... 82 ABSORPSJON... 82 Fettløselige vitaminer... 82 VITAMINMANGEL... 82 Fettløselige vitaminer... 82 VITAMIN A... 82 Metabolisering... 82 Viktigste funksjoner... 82 Synsfunksjon... 82 Regulering av gentranskripsjon... 83 B-VITAMINER... 83 Intrinsisk faktor... 83 Folat... 83 Vitamin B1 tiamin... 83 Vitamin B6... 84 Homocystein... 84 VITAMIN C... 84 Viktig faktor for kollagendannelse... 84 Kofaktor i enzymatiske prosesser... 84 VITAMIN E... 84 Samspill med vitamin C som antioksidant... 84 VITAMIN K... 84 Virkemåte... 84 Samspill med vitamin D for kalkavsetning til skjelett... 85 MINERALER... 85 Magnesium og sink... 85 Symptomer på sink- og magnesiummangel... 85 Tiltak for sink- og magnesiumstatus... 85 PATOLOGI... 86 VENTRIKKELCANCER... 86 Adenocarcinom... 86 CANCERMETASTASER... 86 IKTERUS... 86 Hovedårsaker til ikterus... 86 GALLESTEIN... 86 Bekreftende undersøkelser... 86 Kostholdets (disponerende) rolle... 87 Differensialdiagnose... 87 NYRESVIKT... 87 Påvirker aminosyreomsetningen... 87 LEVERSVIKT... 87 Påvirker aminosyreomsetningen... 87 6
UNORMAL AMINOSYRETRANSPORT OVER CELLEMEMBRAN... 87 FENYLKETONURI FØLLINGS SYKDOM... 87 PANKREATITT... 87 Diaré og avføring... 87 RAKITT... 88 Kliniske og laboratoriske funn... 88 Mangelfull mineralisering av benvev... 88 Innvandrerbarn utsatt... 88 MUNNHULE... 88 Periodontitt... 88 COLON... 88 Ulcerøs colitt... 88 Crohns sykdom... 88 Megacolon ved Chagas sykdom... 88 Hirschprung... 89 TYNNTARM... 89 Cøliaki... 89 DIABETES... 90 Økt hepatisk glukoneogenese... 90 Type II... 90 KLINISK UNDERSØKELSE OG ANAMNESE... 91 MR-UNDERSØKELSE... 91 Kontraindikasjoner... 91 GJENNOMLYSNINGSUNDERSØKELSER AV GI-TRAKTUS... 91 UNDERSØKELSER MED RØNTGENKONTRASTMIDDEL... 91 RØNTGENUNDERSØKELSER MED PERORALT KONTRASTMIDDEL... 91 KONTRASTUNDERSØKELSE AV VENTRIKKELEN... 91 Enkelkontrast vs dobbeltkontrast... 91 VITAMINSTATUS... 91 Fettløselige vitaminer... 91 FEDMEANAMNESE... 91 MISTANKE OM NYRESTEN... 92 SMERTER HØYRE KOSTALBUE, IKTERUS... 92 Smerte ved fettrike måltider... 92 PANCREAS... 92 Symptomer og funn... 92 LEVERDIAGNOSTIKK... 92 Blodprøver for leverfunksjon... 92 ALP... 93 Ikterus... 93 PANKREASDIAGNOSTIKK... 93 Laboratorieprøver... 93 Amylase... 93 FRUKTOSEOPPGAVEN... 94 OPPGAVETEKST... 94 UTSAGNSVURDERING... 94 Punkt a... 94 Punkt b... 94 Punkt c... 94 Punkt d... 94 KOSTHOLDSRÅD FRUKTOSE... 95 KOSTHOLDSVURDERING... 96 VEKTLØFTER HANSEN... 96 Inntakstabell... 96 Vurdering... 96 MAGESÅROPERERTE HANSEN... 97 Inntakstabell... 97 7
Vurdering... 98 AVMAGREDE ANNE, 82 ÅR...99 Inntakstabell... 99 Vurdering av kosthold... 100 Vurdering av næringsstoffmangel... 100 Vurdering av klinisk tilstand... 101 BLOODY PUKING PENSIONIST, 70 ÅR, 50KG, 178CM, 90/60, PULS 110... 102 Inntakstabell... 102 Kliniske prøver... 103 Vurdering av ernæringsmangler... 103 Årsak til blodig oppkast... 104 8
Lever, RES Jernstoffskiftet Totalt 3-4g jern i kroppen, hvorav 2,5g i hemoglobin. Jern lagres (0,5-1g) som Fe 3+ i RES og lever bundet til ferritin. Jern transporteres i plasma som Fe 3+ bundet til transferrin. Normalt jerntap er 1 mg/døgn, hovedsaklig avstøtt tarmepitel. Regulering skjer kun via opptak. I norsk kost kommer 30% fra korn, 20% kjøtt, 20% grønt og frukt, av kostjern er 10% hemejern, 90% ikke-heme. Kosten 10 mg/døgn Tarm 1 mg/døgn 500-1000 mg Ferritin 25 mg/døgn 5 mg Transferrin 3 mg/døgn 500 mg 25 mg/døgn Erytrocytter 2500 mg Hb Jernets funksjon Jern inngår i O 2 -transport, O 2 -lager i muskler og i katalytiske enzymer (f.eks. elektrontransport, peroksidnedbrytning). Proteinbundet jern Bundet i hemoglobin, myoglobin, cytokromer samt enkelte andre redoks-aktive enzymer (eks. jern-svovelproteiner). Transferrin og laktoferrin transporterer jern. Ferritin og hemosiderin lagrer jern. Jernavhengige prosesser Dannelse av hemo (Hb)- og myo (Mb)- globin, cytokromer (f.eks. P-450 i fase I-reaksjoner), enzymsystemer i elektrontransportkjeden og ved syntese av DNA, katalase, peroksidase. Opptak og transport Ikke-hem-jern 90% i norsk kosthold. Kommer fra kjøtt, fjærfe, fisk/skalldyr, som laktoferrin, ferritin/hemosiderin; i korn, grønnsaker og frukt som ferrikomplekser med eller uten organiske syrer. Bare 2-20% av spist ikke-hem-jern absorberes. Treverdig ikke-hem-jern må reduseres til toverdig (via HCl i ventrikkel) før opptak (i duodenum). Opptak av to-verdig jern til entrocyttene skjer via et spesifikt transport-protein (DMT1). Toverdig jern skilles ut på basolateral side av enterocytten hvor det oksideres til tre-verdig, for deretter å bindes til transferrin i blodbanen. Jern-transferrin komplekset bindes til transferrin reseptorer på overflaten av celler av for eksempel umodne erytrocytter i benmargen, komplekset endocyteres og jern frigjøres fra transferrin når endosomene surgjøres. Enzymer, myoglobin Fordi toverdig tas bedre opp enn treverdig, vil reduktanter som vitamin C og diverse aminosyrer fra fisk og kjøtt øke absorpsjon. Likeledes hemmes absorpsjonen av fytinsyre fra kornprodukter og garvesyre fra kaffe, samt kalsium fra melk. 9
Hem-jern 10% i norsk kosthold. Kommer fra kjøtt, fjærfe og fisk/skalldyr, som myo- og hemoglobin. Degraderes ikke i tarmen, absorberes med jernet sittende i porfyrinringen. Spaltes i tarmcellene til toverdig jern og porfyrin, og det toverdige jernet følger så ruten ovenfor. 15-35% av spist hemejern tas opp. Kostholdsrelaterte faktorer Opptak av jern er avhengig av i hvilken form jernet foreligger. Mesteparten av ikke-hem jern i kosten foreligger som Fe 3+ og må reduseres til Fe 2+. Faktorer i kosten som påvirker denne reduksjonen vil også påvirke opptaket. Vitamin C reduserer jern og øker opptaket. Kjøtt-faktoren fremmer også opptaket. Garvesyre i kaffe og fytinsyre i kornprodukter binder jern og hemmer opptaket. NB! Magesyremangel gir også nedsatt Fereduksjon, og dermed redusert opptak. Anemier Klassiske symptomer Blek, slapp, økt trettbarhet, forverring av andre sykdommer. Årsaker Blødninger, malabsorpsjon, jernmangel, vitamin B 12 -mangel (f.eks. mangel på intrinsisk faktor), folatmangel, økt hemolyse, nedsatt aktivitet i beinmarg, feil i hemoglobinsyntesen, parasitter (hakeorm). Inndeling Basert på endringer i Mean Corpuscular Volume MCV og Mean Corpuscular Hemoglobin MCH. Tar også hensyn til patogenesen; produksjon, hemolyse, blødning. Ery MCV MCH RDW M/H ratio % Hypo Retic MCVr IRF Jernmangel Lav Lav Lav Høy <0.9 Høy N Lav Høy Thalassemi Høy Lav Lav N/Høy >0.9 N N Lav Høy VitB12/ N Høy N/Høy N Høy Høy Folat mangel Funksjonell N N Høy N N Høy jernmangel Blødning/ hemolyse N N Høy Høy Høy Ery #erytrocytter, RDW - Red cell distribution width, IRF - Immature reticulocyte fraction Ser gjerne også på TIBC Total Iron-Binding Capacity (svinger sammen med s-trf). 10
Anemiutredning Vanlig anemiutredning (B-Hb, S-B 12, S-folsyre, S-TIBC, MCV) samt serum-jern og serumferritin. Dette siste er det viktigste kriterium på kroppens jernlager. Viktigste er 1. Hemoglobin (Hb anemi/ikke anemi); 2. Serumjern (fastende) + TIBC eller transferrin (metning <15% jernmangel, >50% jernoverskudd); 3. Serum-ferritin (jernlager). Kostråd ved jernmangel Informere om næringsmidler som er gode jernkilder, som kjøtt, lever og blodmat, presisere at kjøtt også stimulerer opptak av jern. Informere om betydningen av askorbinsyre (vitamin C) for opptak av jern. Fysisk aktivitet gir økt energiinntak og derved økt jerninntak. Vær forsiktig med fett og sukker. Jernmangelanemi P-Ferritin er lav (<15ug/L er patognomonisk for små/tomme jernlagre og jernmangelanemi). P-Transferrin er høy, jern lav og transferrinmetning er lav (<15%) ved jernmangel. S-Transferrin reseptor er høy. Hematologiske parametere ved jernmangel: MCV(mean corpuscular volume) og MCH (mean corpuscular hemoglobin) er lave. RDW (spredning av erytrocyttvolum) er høy, og øker ytterligere initialt ved vellykket behandling. Innvirkning av aktiv prosess Aktiv prosess vil medføre at ferritin øker og transferrin reduseres, hvilket vanskeliggjør tolkningen av disse parametrene. Det bør rekvireres CRP/evt SR for å få et inntrykk av graden av aktiv prosess. En tommelfinger regel er at hvis ferritin er >120 ug/l med samtidig høy CRP forårsaket av for eksempel en banal infeksjon er det lite sannsynlig at pasienten har jernmangel. Grensen på 200 diskuteres. Det hevdes at transferrinreseptor har sin styrke i at den ikke er påvirket av aktiv prosess. Nytten av Trf (transferrin) er usikker, da jernmangelanemi vil høyne den, mens aktiv prosess senker den. 11
Hemolytisk anemi Erytrocyttenes levetid kortere enn normale 120 dager; mindre enn 20 dager (erytrocyttdannelsen økt til sin maksimale 6-8x). Blødningsanemi Anemi ved akutt stor blødning; inntrer først når normalt plasmavolum er gjenopprettet. Megaloblastanemi Preges av makrocytose (MCV >120fL) og megaloblaster i beinmarg. Skyldes mangel på vitamin B 12 og/eller folsyre, som begge er nødvendige for DNA-syntese. Vitamin B 12 -mangel kan skyldes underliggende defekt/mangel av intrinsisk faktor (malabsorpsjon). Lang horisont Det kan være snakk om de fleste former for anemi, men sannsynligvis dreier det seg om jernmangelanemi (feilernæring), anemi ved kronisk sykdom (malignitet, malabsorpsjon) eller megalocytær anemi (Vit B12 mangel/folsyremangel, intrinsic faktor mangel). Hvis tidsaspektet reelt sett er 2-3 mnd, er større blødning og hemolyse mindre aktuelt. Små blødninger (GI) vil over tid gi en jernmangelanemi. Kort horisont Større blødning og hemolyse blir da også aktuelt. Syrehemmende gir anemi Medikamenter som virker syrehemmende kan gi anemier fordi sekresjon av HCl og intrinsic factor stimuleres samtidig. Syre er nødvendig for å frigjøre vitamin B12 og tre-verdig jern fra proteiner, og intrinsic factor er nødvendig for absorbsjon av B12 som igjen er nødvendig for produksjon av erytrocytter. Befolkningsgrupper utsatt for jernmangelanemi a) Grupper med lavt energiinntak: spedbarn/ småbarn, eldre og slankere. b) Grupper med høyt jernbehov (eventuelt i kombinasjon med a): kvinner i fertil alder (særlig gravide), ungdom i vekst, blodgivere. c) Grupper med stort inntak av jernbindende stoffer: Folk som drikker mye kaffe, te, og ugjæret brød Jernoverskudd 1) Økt jernabsorpsjon, som ved primær hemokromatose (og ved thalassemia); 2) parenteralt jern, som ved blodtransfusjoner (f. eks. ved ß-thalassemia major) eller terapeutiske injeksjoner; 3) langvarig overforbruk av jernpreparater. Punktene 2 og 3 omtales som sekundær hemokromatose. Behandling Med kjelator og/eller årelating. Komplikasjoner Kan gi diabetes mellitus. Triaden hepatomegali (levercirrhose), diabetes mellitus (fibrose i pancreas) og brun hudfarge (økt antall melanocytter). Bronsediabetes. 12
Blodglukose Insulinsekresjon Insulinsekresjon reguleres av blodglukosenivået. Grenseverdi for økt sekresjon er mellom 4.6 mmol/l og 5.5 mmol/l. Insulinfrigjøring fra ß-cellene styres av en membranpotensialregulert Ca ++ kanal. Membranpotensialet bestemmes hovedsakelig av ß-cellens [K + ]. Hovedregulator av dette er K + effluks gjennom den K-ATP kanalen som reguleres av cellens ATP nivå. ß-cellens ATP-syntese er sterkt koplet til glykolysen og derfor glukoseopptaket. Glukoseomsetning i pankreatiske ß-celler initieres av opptak gjennom glukosetransportprotein 2 (GLUT2) med en lav affinitet for glukose (K m ca.15 mm) og glukosefosforylering katalysert av glukokinase (GK) med en K m på ca. 5 mm. Samkjøring av GLUT2 og GK fører til variasjoner i ATP konsentrasjon og membranpotensial i det fysiologiske glukosekonsentrasjonområdet, dvs. mellom 4.5-5.5 mmol/l. Et fall i membranpotensial fra ca -60 mv til -40 mv er nok til å øke insulinsekresjonen. Aktiviteten til glukokinase (GK) følger blodets glukosenivå fordi K m til dette enzymet (5,5 mmol/l) ligger litt over hvilende blodglukosekonsentrasjon. Blodklukose under ca. 5 mmol/l gir liten GK-aktivitet, mens blodglukose over ca. 5 mmol/l fører til økt GK-aktivitet. ATPnivået er tett koplet til glukoseomsetning i ß-cellene, og forholdet ATP/ADP vil derfor variere med GK-aktivitet. Dette styrer det intracellulære K + -nivået, membranpotensialet og Ca 2+ - influks. Det siste regulerer insulinsekresjonen. Mekanismen er altså som følger: P-Glukose [glukose] β-celler glukoseoksidering ATP K-ATP kanal stenges depolarisering Ca 2+ -kanal åpnes Ca 2+ eksocytose av insulin (og C-peptid) Bifasisk respons Insulinresponsen etter et karbohydratmåltid er bifasisk, først en rask topp etterfulgt av et platå med en ny topp etter ca. 60 minutter. Ferdigdannet insulin foreligger i ß-celler i granula og blir hurtig frisatt etter en glukosestigning i blodet (fase1). Deretter syntetisers mer insulin som frigjøres over en periode med maksimum utskillelse etter ca. 60 minutter (fase 2). 13
Sekresjonsstimulering Insulinsekresjon stimuleres av glukose og aminosyrer (spesielt arginin). Veksthormonsekresjon stimuleres av hypoglykemi og aminosyrer, spesielt av forgrenede aminosyrer og arginin. Effekter I skjelettmuskel og fettvev stimulerer insulin membranlokalisering av GLUT4. Stimuleres: Glukoseopptak i muskel og fettvev, glykolyse, glykogensyntese, fettsyntese, proteinsyntes. Hemmes: glukoneogenese, proteolyse, glykogenolyse, lipolyse, ketogenese. Insulinmangel Insulinmangel: Vekttap som er et akutt symptom på type I diabetes. Veksthormonmangel: Dvergvekst hos barn. Mangel på IGF-I og IGF-II syntese i lever hos voksne, noe som kan gi redusert muskelmasse og bindevevsstyrke. Måle insulinsekresjonskapasitet Vi måler serum C-peptid for å bestemme insulinsekresjonskapasiteten. C-peptid frigjøres fra β-cellen sammen med insulin. Insulin har en t 0.5 på ca. 5 minutter mens C-peptid har en t 0.5 på ca. 30 minutter. C-peptid er derfor mye lettere å kvantitere. Stabilisering av blodglukose Første time etter et karbohydratrik måltid Inntatt karbohydrat. Mellom 3 og 10 timer etter et karbohydratrik måltid Glykogenolyse 12 til 24 timer etter siste måltid Glukoneogenese fra aminosyrer. Normal regulering mellom måltider Hepatisk glykogenolyse etterfulgt av glukoneogenese fra for eksempel laktat fra røde blodceller og muskler og aminosyrer (særlig alanin) fra muskler stabiliserer blodglukosen. Glycerol fra lipolyse i fettvev spiller en mindre rolle. Lavt insulin stimulerer frigjøring av aminosyrer fra muskler. Lavt insulin og forhøyet glukagon stimulerer hepatisk glykogenolyse og glukoneogenese, reduserer glykolysen, samt øker lipolysen. Normalt nivå uten karbohydrater Karbohydrater i dietten er kilde for blodglukose hos personer som inntar en balansert kost. Denne glukosen som kommer direkte fra maten blir meget rask oksydert eller lagret som glykogen. Etter et måltid øker konsentrasjonen av glukose i blod. Etter ca. 90 minutter er blodglukosekonsentrasjonen normalisert. Deretter er det leverens produksjon av glukose som støtter blodglukosenivået mellom måltidene. To prosesser er direkte involvert i dette: glykogenolyse og glukoneogenese. Glykogenolyse bruker glykogen som substrat; glykogenet blir spaltet og senere defosforylert og fraktet ut av 14
leveren som glukose. Glukoneogenese er den metabolske prosess som bygger opp glukose fra mindre/enklere stoffer. Pyruvat, laktat, glyserol og aminosyrer er substrater for glukoneogenese. Det er ikke nødvendig å innta karbohydrater for å kunne opprettholde et normalt blodglukosenivå. Inntak av protein som gir aminosyrer under fordøyelsen kan gi adekvat substrat for glukoneogenese og stabilisering av blodglukose hvis det finnes fett i dietten. Fettet tjener som et energisubstrat for de fleste av kroppens organer, bortsett fra hjernen og blodceller. Disse vil kunne fungere ved bruk av glukose dannet fra aminosyrer, mens muskelvev, leveren, m.v. vil bruke fettsyrer som energikilde. Det siste er nødvendig da leveren har en begrenset kapasitet for omsetning av aminosyrer til glukose. Denne prosessen krever samkjøring av glukoneogenese og ureogenese. Til sammen kreves det 10 ATP for hvert glukosemolekyl som dannes fra to aminosyrer. Dette ATP må komme fra oksydativ fosforylering i mitokondriene, en O2-krevende reaksjonsvei. Leverens oksygentilførsel er begrenset, og dette setter et tak på hepatisk energiproduksjon. En kan regne seg fram til et tall, ca. 400 g glukose/døgn, som representer leverens glukoneogenetiske kapasitet når aminosyrer utgjør substratet. Dette tilsvarer ca. 1500 kcal/døgn, som er for lite for et aktiv menneske. Mennene til Lewis og Clark sultet nesten i hjel av såkalt Rabbit Starvation eller sult under en mager proteindiett. Glukagon og insulin Lever Glykogenolyse hemmes av insulin og stimuleres av glukagon. Glykogensyntese, glykolysen og lipidsyntese stimuleres av insulin. Glukoneogenese stimuleres av glukagon og hemmes av insulin. Fettvev Insulin hemmer hormonsensitiv lipase og derved lipolyse, og stimulerer syntese av triacylglycerol. Glukagon stimulerer lipolyse. Kroppsvekt, alder, diabetes Vektøkning (særlig sentralfedme; forholdet mellom midje- og hofteomkrets), økt LDL og triglycerider i blodet er assosierte med tap av følsomhet for insulin (insulinresistens). Økt fastende blodglukose Insulinresistens gjelder også for leveren slik at en mister kontroll over glukoneogenesen over tid. Dette kan skyldes en ubalanse mellom glukagons stimulerende og insulinets hemmende effekt på glukoneogenesen. 15
Kalsium og vitamin D Kalsium Kalsiumbalanse og bevegelse Ca 2+ tas opp fra tarm, men mesteparten skilles ut i faeces. Ekstracellulær væske, inklusive blod, avgir Ca 2+ til mange typer vev som for eksempel ben og nyrer. Fritt intracellulært Ca 2+ er meget lavt. Faktorer som virker inn er: a. PTH via 1,25-(OH) 2 -D på tarm som gir økt absorpsjon. b. PTH via nyrer som gir økt reabsorpsjon. c. Prostaglandiner, PTH og 1,25-(OH) 2 -D på ben som gir resorpsjon. d. GH, insulin, kjønnshormoner på ben som gir matriks syntese og mineralisering. e. Kortikosteroider og generalisert acidose virker på ben og gir resorpsjon f. Immobilitet kan gi resorpsjon. g. Calcitonin virker på ben som gir hemming av osteoklast-aktivitet og dermed hindrer resorpsjon. De viktigste er 1,25-dihydroksyvitamin D3 (1,25(OH)2D3) og paratyroideahormon (PTH). Calcitonin har antagelig relativt mindre betydning hos mennesket. 1,25(OH)2D3 stimulerer oppsugningen av kalsium fra tarm, øker frigjøring av kalsium fra benvev og øker i noen grad reabsorpsjon av kalsium i nyretubuli. PTH øker frigjøring av kalsium fra benvev, øker reabsorpsjon av kalsium i nyretubuli og stimulerer enzymet som er ansvarlig for omdannelsen av 25(OH)D3 til 1,25(OH)2D3 i nyene. (PTH øker også i noen grad utskillelsen av fosfat i nyrene). Kalsitonin hemmer i noen grad frigjøring av kalsium fra benvev. 16
Viktigste kilder Ost og melk. Kalsiumomsetningen Med kosten tilføres i størrelsesorden 500-1000 mg kalsium pr. dag av hvilket 20-50% suges opp i tarmen. Nettoabsorpsjonen, d.v.s. differensen mellom inntatt mengde og utskilt med feces er av størrelsesorden 200 mg. Absorpsjonsgraden reguleres i forhold til fysiologisk behov og mengde i kosten. Når organismen er i kalsiumbalanse skilles kalsium ut gjennom nyrene med en mengde omtrent svarende til netto absorpsjon. Konsentrasjonen av kalsium i serum er meget nøye regulert. Ved overskudd reduseres absorpsjonen i tarmen og utskillelsen i nyrene øker. Ved underskudd økes absorpsjonsgraden i tarm, utskillelsen gjennom nyrene reduseres og mobilisering av kalsium fra benvev aktiveres. Viktige hormoner i kalsiumhomeostasen er 1,25-dihydroxyvitamin D 3 (calcitriol), PTH og CT. D-vitamin fra kost eller hud aktiveres i lever til 25-hydroksyvitamin D 3 (av enzymet vitamin D 3 25-hydroksylase) som i nyre omdannes videre til 1,25-dihydroxyvitamin D 3 (25- hydroksyvitamin D 3 1-hydroksylase). 1,25-dihydroxyvitamin D 3 øker opptak av kalsium fra tarmen (via økt syntese av transportproteiner), samt mobiliserer kalsium fra benvev (økt rekruttering/aktivitet av osteoklaster). PTH stimulerer bennedbrytning og frigjøring av kalsium, samt reopptak av kalsium fra nyrenes nefroner. PTH stimulerer også 1-hydroxylering i nyrene. CT hemmer osteoklastaktiviteten i benvev og dermed mobolisering av kalsium til blodbanen. PTH-sekresjonen fra parathyroidea hemmes av calsitriol og høyt serum kalsium. Kalsium i blod Cirka halvparten av Ca 2+ i blodet er fritt (ionisert), 40% er proteinbundet (albumin) og 10% kompleksert med anioner (fosfat, bikarbonat, sitrat etc.). Gjenopprette fall i blodkalsium Ved fall i kalsiumkonsentrasjonen stimuleres parathyroideakjertelen til øket sekresjon av PTH. Dette hormon øker frigjøring av kalsium fra skjelettet samtidig som det stimulerer til øket omdannelse av 25-hydroksyvitamin D til 1,25-dihydroksyvitamin D. Dette hormon forsterker PTHs effekt på kalsiumfrigjøringen fra ben, øker opptaket av kalsium fra tarm og reduserer noe utskillelsen av kalsium i nyretubuli. Samlet fører dette til øket konsentrasjon av kalsium i blod. Ved øket fysiologisk behov f.eks. under vekst og graviditet vil hormoner som har anabol virkning - som veksthormon, insulin og østrogen - stimulere til økt dannelse av 1,25(OH)2D3, som så fører til økt opptak av kalsium i tarm. PTH PTH øker frigjøring av kalsium fra skjelett, øker reabsorpsjon av kalsium i nyretubuli og stimulerer enzymet som er ansvarlig for omdannelsen av 25(OH)D i nyrene til 1,25(OH)2D. (PTH øker også reabsorpsjon av fosfat i nyrene). 17
Vitamin D Vitamin D forsterker PTHs effekt på kalsiumfrigjøring fra ben, øker opptaket av kalsium fra tarm og reduserer utskillelsen av kalsium i nyretubuli. Vitamin D3 dannes i huden fra provitaminet 7-dehydrokolesterol under innvirkning av ultrafiolett lys (eventuelt tas det opp fra kosten via kylomikroner). Vitaminet bindes til et transportprotein, vitamin D bindende protein (DBP), og transporteres i plasma til lever. I lever blir vitaminet hydroksylert til 25- hydroksyvitamin D (25(OH)D) som utskilles fra lever og bindes til DBP i plasma. Konsentrasjonen av 25-hydroksyvitamin D3 i plasma er et mål på vitamin D-status. 25(OH)D tas opp i nyre hvor det hydroksyleres videre til 1,25-dihydroksyvitamin D (1,25(OH) 2 D), som er det aktivt kalsiumregulerende hormonet. 1,25-dihydroksyvitamin D binder seg til vitamin D reseptor som er en transkripsjonsfaktor og binder seg til DNA i promoter regioner av spesifikke gener. Yngre mennesker har mer av forstadiet 7-dehydrokolesterol i huden enn eldre mennesker og har dermed også en høyere omdannelse av forstadiet til vitamin D3. Det antas at hudens evne til å produsere vitamin D avtar til det halve i eldre år. Det dannede vitamin D kan nedbrytes ved sterk solbestråling og det dannes biprodukter. Dette er antakelig en del av forklaringen på at mennesker ikke blir vitamin D forgiftet ved mye soling. Viktigste kilder i norsk kosthold Margarin og fisk. Lagring Vitamin D lagres i kroppen, men i mindre mengder enn vitamin A. Størstedelen er lagret i fettvevet. 18
Grunner til lav plasmaverdier av 25-hydroksi-cholecalciferol Lite fet fisk og tran i kosten. Lav soleksponering av huden. Malabsorpsjon (kort tarm, kronisk pankreatitt, tarminflammasjoner som ulcerøs kolitt, og Crohns sykdom, cøliaki). Stort alkoholkonsum Sekundær hyperparathyroidisme ved vitamin D mangel Sekundær hyperparathyroidisme ved vitamin D mangel kan forklares ved at kalsiumabsorpsjonen er redusert. Serumkalsium reduseres og derved stimuleres parathyroideakjertelen til frigørelse av øket mengde parathormon Mekanostat Mekanostat-prinsippet innebærer at fysisk påvirkning der osteoblasten endrer form, stimulerer denne til å danne mer beinmasse som mineraliseres. Kalsitonin Utskilles fra parafollikulære C-celler i gl. thyreoidea, og inhiberer benresorpsjon forårsaket av osteoklaster i skjelettet slik at Ca 2+ i ekstracellulærvæsken avtar. Sykdommer og forstyrrelser Bentetthet Bentettheten øker under vekst og når sitt maksimum (peak bone mass) få år etter avsluttet vekst (20-25 års alder). Økningen er spesielt stor under pubertetsveksten. Menn har gjennom hele livet høyere bentetthet enn kvinner. Fra 30-40 års alder skjer der en gradvis reduksjon av bentettheten. Bentapet er spesielt raskt hos kvinner de første årene etter menopausen. I høyere alder er skjer bentapet med omtrent samme hastighet hos begge kjønn. Osteomalasi Osteomalasi innebærer manglende mineralisering av benmatriks (osteoid) som vesentlig består av kollagen, type I. Hyperparathyroidisme (og resulterende hyperkalsemi) PTH sekreres fra en tumor og er forhøyet fordi tumorcellene ikke svarer på feedback systemer slik som normale parathyroideaceller gjør. Økt PTH vil gi økt omdannelse av 25-OH vitamin D til 1,25 di-oh vitamin D i nyrene. 1,25 di-oh vitamin D vil etter hvert hemme sin egen syntese. Økt 1,25-di-OH vitamin D gir økt Ca 2+ absorpsjon i tarmen og økt resorpsjon fra ben ved at PTH og 1,25 di-oh vitamin D sammen stimulerer osteoklastene. 19
Farmakologi Farmakodynamikk Uttrykket farmakodynamikk omfatter læren om legemidlers virkningsmekanismer og effekter ( hvordan legemidler påvirker kroppen ). Farmakokinetikk Uttrykket farmakokinetikk omfatter læren om legemidlers omsetning i kroppen ( hvordan kroppen påvirker (behandler) legemidlene ). Hovedprosessene er 1) absorpsjon (overføring/transport av legemiddel fra deponeringssted til blod), 2) distribusjon (fordeling av legemiddel i blod og fra blod til vev/virkningssted), 3) metabolisme/ biotransformasjon (omdannelse av legemiddel ved ulike enzymatiske reaksjoner til ulike metabolitter) og 4) ekskresjon (utskillelse av legemiddel og/eller metabolitter). Alternativt kan man omtale prosessene 3) og 4) som eliminasjon som da vil innebære inaktiverende metabolisme og ekskresjon. Absorpsjon i GI (per os) De aller fleste legemidler absorberes i tarmen ved passiv diffusjon gjennom cellemembranen. De må derfor ha en viss lipidløselighet. Samtidig må de til en viss grad være vannløselige, fordi de må foreligge i oppløsning for å kunne diffundere frem til cellemembranen. For legemidler som er svake syrer eller baser, vil ph kunne spille en rolle, fordi disse vil foreligge i likevekt mellom ionisert og ikke-ionsert form. Den ikke-ioniserte formen er lipidløselig og vil absorberes, mens den ioniserte formen er vannløselig. Likevekten vil stadig forskyves i retning ikke-ionisert form etter hvert som den absorberes. Molekylstørrelsen vil også spille en rolle. Svært store molekyler diffunderer langsomt gjennom cellemembranen. ph-regulert diffusjon og fordeling over lipidbarriere Legemidler må være svake syrer eller svake baser for å kunne foreligge både som dissosiert og udissosiert form ved fysiologisk ph. Avhengig av ph vil de være mer eller mindre dissosierte, dvs. større eller mindre del vil være ionisert (ladet). Den uladede formen er mest fettløselig og vil diffundere raskest gjennom en lipidbarriere. Ved ulik ph på de to sidene av lipidbarrieren vil det bli ulik dissosiasjon av legemiddelet og dermed ulik totalkonsentrasjon fordi det er den uladede formen som er i likevekt over lipidbarrieren. Biologisk tilgjengelighet Med biologisk tilgjengelighet forstås den delen av dosen som når det systemiske kretsløp. Når biotilgjengeligheten er mindre enn 100 % skyldes det at legemidlet absorberes ufullstendig og/eller at deler av dosen metabolisere før legemidlet når det systemiske kretsløp (såkalt første passasje-metabolisme). Distribusjonsvolum Med distribusjonsvolum forstår vi forholdet mellom totalmengde av legemiddel i kroppen og plasmakonsentrasjon. Distribusjonsvolumet er en teoretisk hjelpestørrelse som forteller oss noe om hvordan legemidlet fordeles i kroppen: Et lite distribusjonsvolum betyr at legemidlet hovedsakelig finnes i blod og ekstracellulærvæske (er hydrofilt), mens et stort distribusjonsvolum betyr at en stor andel av legemidlet er bundet i vev, og er fettløselig (hydrofobt). 20
Førstepassasjemetabolisme Metabolisme som foregår i tarm og lever før legemidlet når systemkretsløpet. Reduserer systemisk biotilgjengelighet. Fase I-metabolisme Reaksjoner, hovedsakelig oksidasjoner, som øker polariteten og tilfører eller avdekker funksjonelle grupper som i neste omgang kan fungere som håndtak for konjugering med vannløselige molekyler. Oftest katalysert ac cytokrom P450. Fase II-metabolisme Konjugering med hydrofile grupper, f.eks.glukuronsyre, sulfat. Dermed økes vannløseligheten sterkt. Steady state-konsentrasjon En tilnærmet konstant konsentrasjon som oppnås når et legemiddel tilføres med konstant hastighet (konstant dose og doseringsintervall). Når steady state er oppnådd er tilførselshastighet lik eliminasjonshastighet. Halveringstiden bestemmer hvor fort steady state-konsentrasjonen oppnås. Det tar 3-4 halveringstider før steady state oppnås. Hovedprinsipp for eliminasjon av legemidler Prisippet for metabolisme er å gjøre stoffene mer vannløselige (polare). Dermed begrenses passiv diffusjon over cellemembraner og stoffer skilles lettere ut. Metabolisme foregår som regel i to trinn. I fase I består reaksjonene for det meste av oksydasjoner, som oftest katalysert av cytokrom P450-systemet. I fase II konjugeres molekylet med ulike grupper (f. eks. sulfat, glukuronid), noe som øker vannløseligheten sterkt. Paracetamol metaboliseres i hovedsak ved konjugering med glukuronsyre og sulfat. En liten andel av dosen (ca. 4%) metaboliseres via cytokrom P450 til en reaktiv metabolitt. Ved vanlige doser blir denne metabolitten konjugert med glutation. Ved overdosering brukes cellenes lager av glutation opp, og metabolitten vil da reagere med cellulære makromolekyler. Dette forårsaker celleskade. Metabolismen av paracetamol skjer hovedsaklig i lever, og det er derfor leveren som i første rekke skades, men nyreskade kan også forekomme. Dersom en person som jevnlig drikker 3 enheter alkohol om dagen tar en overdose paracetamol, vil aktiviteten av cytokrom P450 være økt (pga økt syntese av enzym), og risikoen for å utløse en toksisk leverskade er dermed økt. Behandling med enzyminduserende legemidler vil ha samme effekt. 1) Metabolisme/biotransformasjon (omdannelse av legemidler ved ulike enzymatiske reaksjoner til ulike metabolitter) og 2) ekskresjon (utskillelse av legemiddel og/eller metabolitter). Halveringstid Halveringstiden er den tiden det tar før plasmakonsentrasjonen er halvert. Et legemiddel med første ordens eliminasjonskinetikk har en konstant halveringstid. 21
Nyreutskillelse av svak syre Utskillelse i nyrene av et legemiddel som er en svak syre (pka = 5-6) når urinen gjøres basisk (ph = 8): I urinen vil legemidler som er svake syrer eller baser foreligge i likevekt mellom ionisert og ikke-ionisert form. Denne likevekten bestemmes av ph. Dersom urinen er alkalisk vil en svak syre i hovedsak foreligge i ionisert form. Dermed hindres passiv diffusjon over cellemembranen. Mindre av legemidlet vil dermed reabsorberes inn i cellene, og legemidlet utskilles raskere. Legemidlet vil i hovedsak foreligge i ionisert form, og reabsorberes i liten grad i tubuli. Utskillelsen øker. CYP (cytokrom P450) En stor familie av gener som koder for enzymer lokalisert i det endoplasmatiske retikulum og mitokondrier. Katalyserer fase I-metabolisme, hovedsaklig oksidasjoner (og hydroksyleringer) av legemidler og andre hydrofobe kroppsfremmede stoffer. Cytokrom P450 er en enzymfamilie som består av heminneholdende membranproteiner lokalisert i det glatte endoplasmatiske retikulum i de fleste vev. Cytokrom P450 spiller en viktig rolle i syntesen av eikosanoider, og er det viktigste enzymsystemet for metabolisme av legemidler og andre kroppsfremmede substanser. Cytokrom P450 katalyserer ulike oksydasjoner. Det finnes omkring 100 isoenzymer med forskjellig substratspesifisitet. Blant isoenzymer kan nevnes CYP3A4, som er ansvarlig for presystemisk metabolisme av mange legemidler, og CYP2D6, som viser lav eller manglende aktivitet hos 5-10 % av kaukasiere. Med induksjon av legemiddelmetabolisme forstår vi økt enzymsyntese ved eksponering for legemidler eller andre kroppsfremmede substanser. Induksjon tar 2-3 uker før full effekt inntrer. Induserende stoffer er ofte spesifikke for bestemte isoenzymer. Ved induksjon av metabolisme får vi redusert effekt av et legemiddel dersom metabolittene er inaktive. Dersom det dannes en reaktiv metabolitt (som for paracetamol), øker risikoen for toksiske effekter. Eksempler på stoffer som induserer metabolisme er fenobarbital, rifampicin og jevnlig inntak av etanol. Hemming av legemiddelmetabolisme oppstår når to eller flere legemidler konkurrerer om det samme metaboliserende enzym. Derved kan effekten økes og forlenges for ett eller flere av stoffene. Akutt alkoholinntak er et eksempel. Paracetamols toksiske effekt Paracetamol metaboliseres i hovedsak i lever ved konjugering med glukuronsyre og sulfat. En liten andel av dosen (ca 4 %) metaboliseres via cytokrom P450 til en reaktiv metabolitt. Ved vanlige doser blir denne metabolitten konjugert med glutation. Ved overdosering brukes cellenes lager av glutation opp, og metabolitten vil da reagere med cellulære makromolekyler. Dette forårsaker celleskade. 22
Alkohol Absorpsjon Alkohol er lett løselig både i vann og fett. Derfor kan stoffet lett passere alle cellemembraner og fordele seg med jevn konsentrasjon i hele kroppens vannfase. Alkohol absorberes først og fremst i tynntarmen, men ved faste vil opp til 20 % av det som drikkes kunne absorberes i magesekken. Tykktarmen kan også absorbere noe alkohol. Absorpsjonen er rask, spesielt ved faste, og allerede noen minutter etter inntak er det målbare mengder av alkohol i blodet. Vanligvis vil absorpsjonen av alkohol være fullført i løpet av 2 3 timer, selv når den drikkes ved siden av et kraftig måltid. Alkoholen vil fordele seg jevnt i kroppsvannet som vanligvis utgjør 50 60 % av kroppsvekten hos slanke kvinner og 60 70 % hos slanke menn. Kroppens andel av vann er særlig avhengig av fettinnholdet i kroppen. Alkoholomsetningen Ca. 90 % av den alkohol som drikkes brytes ned i leveren til acetaldehyd og eddiksyre. Denne prosessen er avhengig av enzymer som er lokalisert i cytosol (alkohol dehydrogenase = ADH), mikrosomer (mikrosomalt etanol oksiderende system = MEOS, dette er det samme som cytokrom P450 systemet ) og i peroksisomene (katalase). 5 10 % av den alkohol som drikkes, kan oksideres i mage- og tarmslimhinnen, tilsvarende en first-pass effekt. Kvinner har meget lavere oksidasjon enn menn via denne mekanismen. En liten del av den absorberte alkoholen vil også skilles ut gjennom nyrene, pustes ut via lungene eller fordampe gjennom huden. Ved en alkoholkonsentrasjon i blodet på over 0,2 promille (g alkohol pr. kg blod) foregår omsetningen med maksimal og konstant hastighet på ca. 0,15 promille pr. time. Oksidasjonshastigheten kan variere fra 0,1 til 0,25 promille/time hos ulike personer. Ved å drikke alkohol jevnlig over flere uker eller måneder, vil oksidasjonshastigheten hos samme person kunne økes til ca. det dobbelte av det opprinnelige. Det betyr at det kan oksideres 60 175 mg alkohol pr. time og pr. kg kroppsvekt. I tillegg til at tidligere alkoholinntak vil påvirke omsetningshastigheten av alkohol, vil store personer med mye levervev og lite fettvev kunne oksidere større mengde alkohol enn små personer. Menn vil således kunne forbrenne forholdsvis mer alkohol enn kvinner. Metabolske effekter av alkoholinntak Alkohol blir preferensielt oksidert fremfor fettsyrer og karbohydrater. Derved oppstår det et overskudd av reduserte koenzymer (NADH ) som kan reoksideres, f. eks i mitokondriene etter at de reduserte koenzymene er overført via malat/aspartat syklus eller glyserofosfat syklus. Det blir redusert fluks gjennom Krebs syklus og det hoper seg opp acetyl-coa. Sammen med den økte mengden av reduserte koenzymer i hepatocyttene påvirkes både karbohydrat- og lipidmetabolismen. 23
Karbohydratmetabolismen Den hurtige hepatiske omsetningen av etanol fører til en reduksjon i NAD/NADH; altså en forskyvning i det cytosolske reduksjon-oksydasjon(redox) potensial i retning av reduksjon. Dette skjer fordi oksidasjon av alkohol ikke fører til dannelse av et substratpar som er i likevekt med NAD og NADH og som vi finner i tilfelle glukose. NADH Pyruvat LDH NAD Laktat Mennesker som drikker større mengder alkohol er ofte noe underernært. Dette kan føre til et lavt nivå av leverglykogen som igjen betyr at glukoneogenese er nødvendig for å opprettholde blodglukosenivået. Problemet med dette er at forskyvningen av redox potensialet hemmer glukoneogenese. To metabolske reaksjoner i denne prosessen er avhengig av NAD: 1. Substrat for glukoneogenese er normalt laktat (som pyruvat) eller aminosyrer. Som vi ser ovenfor er omsetningen av laktat til pyruvat avhengig av NAD. Forskyvningen i NAD/NADH ratio resultater i hemming av laktatdehydrogenase reaksjonen. Dette er i noen grad årsak til den metabolske acidose som kan være et følge av alkoholintoksikasjon. 2. Glukoneogenese begynner i mitokondria ved at enten pyruvat eller aminosyrer omsettes til oxaloacetat og malat. Sistnevnte transporteres til cytosol hvor den oksideres tilbake til oxaloacetat som katalyseres av malatdehydrogenase. Den reaksjonen er avhengig av NAD og hemmes derfor av den alkoholinduserte forskyvning i NAD/NADH. NAD MDH NADH Malat Oxaloacetat Resultatet er at konsentrasjonen av blodglukose ikke kan opprettholdes og man kan få et markant fall i blodglukosenivået med tap av bevissthet og eventuelt død som følge. Den økte konsentrasjonen av NADH fører til økt omdannelse av pyruvat til laktat, og oksalacetat til malat. Dette kan føre til redusert glukoneogenese og metabolsk acidose ved jevnt høyt inntak av alkohol. Samtidig vil alkohol og acetaldehyd begge føre til en økning i utskillelsen av katekolaminer fra binyrene og en økt ratio mellom glukagon og insulin, som igjen vil føre til at glykogen frigjøres fra lever til plasma som glukose. Dersom det spises lite samtidig med at det drikkes alkohol jevnlig, vil karbohydrattilførselen være lav, og man kan få en hypoglykemisk, metabolsk acidose. Hos alkoholpåvirkede personer som er bevisstløse, bør man derfor måle glukosekonsentrasjonen i plasma og syre-base status, for å forebygge at pasientene dør av hypoglykemi kombinert med metabolsk acidose. Det er svært viktig å gi store doser av tiamin (vitamin B1) som injeksjon før det settes glukose i.v, fordi behovet for tiamin som regel er meget høyt i en slik situasjon. 24
Den høye konsentrasjonen av laktat i blodet ved jevnt og høyt inntak av alkohol, vil også konkurrere med urinsyre om sekresjonssteder i nyretubuli, og dette kan føre til høy konsentrasjon av urinsyre i f.eks. blod, ledd (urinsyregikt = kaptein Vom s sykdom) og nyrer. Pasienter med urinsyregikt bør derfor drikke minst mulig alkohol. Lipidmetabolismen Ved høyt inntak av alkohol (> 50 g/d) over mange dager vil det bli en betydelig økning av triacylglyserolkonsentrasjonen i lever. Dette skyldes antakelig særlig nedsatt fettsyre oksidasjon, men muligens også økt fettsyre syntese. Regelmessig alkoholinntak fører ofte til økt konsentrasjon av triacylglyserol (særlig i VLDL). Ved høy konsentrasjon av plasma triacylglyserol er det grunn til å kontrollere om høyt alkoholinntak kan være årsaken. Midlere inntak av alkohol vil også føre til økt konsentrasjon av HDL (særlig HDL3). Organiske løsemidler og visse medikamenter kan også føre til økt konsentrasjon av HDL. Proteinmetabolismen Dersom alkohol drikkes i lave eller moderate doser, vil det ikke skje noen markert endring i totalomsetningen av proteiner. Ved langvarig tilførsel av større doser alkohol (> 60 g/dag hos voksne mennesker) vil det skje en rekke endringer i proteinmetabolismen som kan være av klinisk betydning. Det er rapportert redusert syntese av albumin og transferrin og skader av endoplasmatisk retikulum og mitokondrier. Reseptoraktiviteten for komplement og fibrinogen syntesen er også redusert ved høyt alkoholkonsum. Argumentasjon (ved protein-katabole tilstander generelt er forelest): Ved inntak av større mengder alkohol over tid vil bidraget av kalorier fra proteiner til daglig energiinntak minke. Dermed vil proteiner som har aminosyrer med kort halveringstid (PEST-sekvenser) i den frie AA-poolen også minke, og tapes hurtigere enn andre. Netto tap av proteiner som eks. hemoglobin, muskelproteiner, fordøyelsesenzymer og mucin i GI-traktus vil da kunne forekomme. En mulig subkronisk betennelsestilstand indusert av langvarig alkohol- inntak vil også kunne forverre den katabole tilstanden (via sirkulerende interleukiner og økt cortisolnivå). 25
Promille og alkoholinnhold Avgjørende faktorer for alkoholkonsentrasjonen i blod Alkohol er lett løselig både i vann og fett, derfor kan stoffet lett passere alle cellemembraner og den fordeler seg med jevn konsentrasjon i hele kroppens vannfase. Alkohol tas opp først og fremst i tynntarmen, men ved faste vil opptil 20% av det som drikkes kunne tas opp i magesekken. Absorpsjonen er rask, spesielt ved faste, og allerede noen minutter etter inntak er det målbare mengder alkohol i blodet. Vanligvis vil absorpsjonen være fullført iløpet av 2-3 timer, selv når den drikkes ved siden av et kraftig måltid. Alkoholen vil deretter fordele seg jevnt i kroppsvannet, som vanligvis utgjør 50-60% av kroppsvekten hos kvinner og 60-70% hos menn. Kvinner vil derfor ved samme inntak og kroppsvekt få en høyere alkoholkonsentrasjon i kroppsvannet enn menn. 5-10% av den alkoholen som drikkes kan oksideres i mage og tarmslimhinnen tilsvarende en "first-pass-effekt". Kvinners oksidasjon via denne mekanisme er mye lavere enn menns. Dette bidrar også i samme retning. Oksidasjonshastigheten av alkohol varierer fra 0.1-0.25 per time hos ulike personer, og ved å drikke alkohol jevnlig over flere uker eller måneder kan oksidasjonshastigheten økes til ca det dobbelte hos samme person. Dette betyr at det kan oksideres 60-175 mg alkohol per time og per kg kroppsvekt. I tillegg til at tidligere alkoholinntak vil påvirke omsetningshastigheten vil store personer med mye levervev og lite fettvev kunne oksidere en større mengde enn små personer. Menn vil derfor kunne forbrenne forholdsvis mere alkohol enn kvinner. Livstruende forgiftning Oppstår ved ca 2,5 promille. Alkoholinnhold Mengde alkohol i en 1/2 flaske pils, 1 glass vin, 1 flaske vin og 1 flaske brennevin er hhv ca 15, 24, 90 og 300 g alkohol. (Basert på volumene 0,33, 0,2, 0,75 og 0,75 liter og alkoholprosentene 4,5, 12 og 40 %). Inntak av to pils 60 kg tung kvinne som drikker 2 pils (totalt 1 liter) i løpet av 10 minutter forutsatt at hun ikke metaboliserer noe av alkoholen og har et vanninnhold i kroppen på henholdsvis 40 og 50 % av kroppsvekten: 49 gram alkohol x 1000 (promille)/60 000 X 0.4 = 2.0 promille ved 40 % vann 49 gram alkohol x 1000 (promille)/60 000 X 0.5 = 1.6 promille ved 50 % vann Alkoholforbrenning 0.15 promille per time (60-175 mg alkohol/time/kg kroppsvekt) Alkoholeksempelet Informasjon Gutt, 75kg, muskuløs, 70% vann. Jente, 60kg, slank, 55% vann. Drukket ½ flaske brennevin hver i løpet av 1 time. En halv flaske brennevin inneholder 112 g alkohol, antar at alt absorberes i løpet av 2 timer. 26