REGULERING AV KARBOHYDRATSTOFFSKIFTET DEL 2 Stadium IA Egil Lien, Inst. For Kreftforskn og Mol Med: Endokrint vev i pancreas

Transkript

1 REGULERING AV KARBOHYDRATSTOFFSKIFTET DEL 2 Stadium IA Egil Lien, Inst. For Kreftforskn og Mol Med: egil.lien@umassmed.edu Innhold: Viktige hormoner som regulerer karbohydratstoffskiftet: insulin, glukagon, adrenalin og kortisol Opptak av glukose i muskler og fettvev (GLUT4) Stimulering av insulinproduksjonen Hormonell regulering av glykolysen, glukoneogenesen og nedbrytning/lagring i av glykogen Regulering av blodglukosenivået etter et måltid og ved faste Metabolske effekter av insulin, glukagon og adrenalin Endokrint vev i pancreas (20%) (75%) (<5%) Snitt av øyvev farget med heatoxylin-eosin (a), antistoffer mot insulin (b), antistoffer mot glukagon (c). -cellene som skiller ut glukagon g finnes i periferien av øyvevet. 1

2 Insulin: produksjon og modifisering Insulin gjennomgår omfattende modifiseringer etter translasjonen. Insulin lagres i sekresjonsvesikler. 2

3 Mekanismer for glukose - stimulert insulinsekresjon i B-celler [K i+ ] 140 mm [K e+ ] 5 mm Fra: TEXTBOOK OF DIABETES, PICKUP AND WILLIAMS, 1997 Glukokinase virker som glukosesensor Glukose må metaboliseres ATP ATP avhengig K + kanal må lukkes depolarisering Spenningsavhengig Ca 2+ - kanal åpnes Ca 2+ fører til eksocytose av granula med insulin Sulfonylurea er en insulinsekretagog og virker ved å lukke K + kanalen Insulin reseptor signalmekanismene er svært komplekse! Hvorfor så komplekst? Forsterking av insulin signalet Integrering med signalveier fra andre reseptorer Insulinreseptoren kan gi MANGE forskjellige effekter 3

4 Insulin regulerer mange trinn i energi metabolismen Mer detaljer om hvordan insulinreseptoren virker kommer i ID. Det mest potente anabole hormonet som er kjent Stimulerer syntese og lagring av karbohydrater, lipider og proteiner og hemmer frigjøring av disse ut i sirkulasjonen Stimulerer opptak av glukose, aminosyrer og fettsyrer i celler Øker ekspresjon eller aktiviteten av enzymer som katalyserer glykogen, lipid og proteinsyntese, og hemmer enzymer som bryter disse ned Before Insulin JL on 12/15/22 and 2 mo later Before insulin was discovered in 1921, everyone with type 1 diabetes died within weeks to years of its onset 4

5 Nobel Prize in 1923: Banting, Macleod, Best, Collip Normal Langerhansk øy Langerhansk øy ved type 1 diabetes Karakteristisk patologi ved type 1 diabetes: glutamic acid decarboxylase Autoantistoffer mot forskjellige celle antigener (insulin, GAD65, GAD67, ICA512, IA-2) Insulitis (T-celler, B-celler, makrofager og NK-celler) Triggeren for den autoimmune reaksjonen er kompleks og involverer både genetisk predisponering og miljøfaktorer Fra: TEXTBOOK OF DIABETES, PICKUP AND WILLIAMS,

6 Glukagon øker blodglukosen Glukagon er en polypeptidkjede som består av 29 aminosyrer. Oppdaget i 1923 av Kimball and Murlin Catecholamin hormonene catechol (nevrotransmitter) (noradrenalin) (nevrotransmitter) (adrenalin) (skilles ut fra binyremargen) 6

7 Cortisol Cortisol virker på muskler, lever og fettvev Hovedeffekt: opprettholde glukosenivået ved stress og sult Virker langsomt Induseres av stressorer (frykt, smerte, blødninger, infeksjoner, hypoglykemi, sult) Produseres av binyrebarken (zona fasciculata) (mer om cortisol kommer i ID) GLUT proteinene EC IC 6 isoformer av GLUT er kjent Lengde: ca 500 aminosyrer Høy grad av sekvens homologi 12 hydrofobe helix domener 7

8 Effekt av insulin på opptak av glukose i fett- og muskelceller PI(3)kinase Oversikt over karbohydratmetabolismen Totalbehov: ca 160 g glukose/dag, CNS bruker 75% av dette nyrene kg i en 70 kg mann ca 2mg/min/kg v/ faste Glykogenlager: g. 75% lagres i skjelettmusklatur, resten i lever. Fra: TEXTBOOK OF DIABETES, PICKUP AND WILLIAMS, 1997 NIMGU: Ikke-insulinavhengig glukoseopptak (hovedsakelig GLUT-1 and GLUT-3) cats: catecholaminer, cort: kortisol, glcg: glukagon, ins: insulin, NEFA: non-esterified fatty acid +: stimulerer, -: hemmer 8

9 Glykolyse og glukoneogenese Fosfatase: fjerning av fosfat Glucose-6- phosphatase Hexo kinase Glycogen synthase Glycogen phosphorylase Kinase: tilsats av fosfat Fruktose Biphosphatase-1 Fosfofruktokinase-1 Glycerol fra triacylglycerol omdannes til Glyceraldehyd-3 fosfat Pyruvate kinase Alanine Fosforylering (kinaser) og defosforylering (fosfataser) er sentrale reguleringsmekanismer for mange signalveier. Det 2. bypass (omvei) trinnet i glukoneogenesen katalyseres av Fruktose-bifosfatase-1 (FBPase-1), og det tilsvarende trinnet i glykolysen katalyseres av Fosfo-fruktokinase-1 (PFK-1) Produseres i glykolysen Øker aktiviteten av PFK-1 Senker aktiviteten av FBPase-1 9

10 Hormonell regulering av glykolyse og Glukoneogenese i lever utføres av fruktose-2,6-bifosfat Regulerer enzym aktiviteten ved å feste seg til enzymet utenfor det katalytiske området En allosterisk regulator av PFK-1 og FBPase-1...oppsummering Stimuleres av insulin Glycogen synthase Glycogen phosphorylase a Glucose-6- fosfatase (i lever) Hexokinase Stimuleres av glukagon og adrenalin Glukagon senker produksjonen av fruktose 2,6-bifosfat Insulin øker produksjonen av fruktose 2,6-bifosfat 10

11 Hormonell regulering av glykogen fosforylase i muskel og lever Effektene av glukagon og adrenalin forsterkes gjennom en kaskade av enzymreaksjoner 11

12 Glykogen fosforylase a hemmes av glukose og fosfoprotein fosfatase 1, PP1 PP1 stimuleres av insulin Veien fra insulin til glykogen syntase kinase 3 (GSK3) og glykogensyntese PDK-1: Fosfoinositolavhenging kinase-1 PKB: Protein kinase B PP1: Fosfoprotein fosfatase 1 12

13 Regulering av blodglukosen Lavt blodsukker glukagon Høyt blodsukker insulin Motreguleringshormoner ved hypoglykemi: adrenalin, glukagon, cortisol og veksthormon Fra: TEXTBOOK OF DIABETES, PICKUP AND WILLIAMS,

14 Virkninger av insulin på metabolismen etter et måltid I: spor som stimuleres av insulin I I I I I I, gjennom økt fettsyresyntese I I TAG: triacylglycerol; glycerol med tre fettsyrer, også kalt triglycerid I Insulin stimulerer opptak av glukose i muskler og fettvev, og omdanning av glukoseoverskudd til glykogen og fett 14

15 Virkninger av glukagon ved faste G: spor som stimuleres av glukagon G G G G Glukagon stimulerer syntese og frigjøring av glukose fra levra, og nedbrytning av triacylglyserol fra fettvev 15

16 Sammendrag Insulin senker blodglukosen ved å øke opptak av glukose i muskler og fettvev (GLUT4) Glukose stimulerer insulinproduksjonen fra beta-celler via ATP-styrte K + og spenningsstyrte Ca 2+ ionekanaler Hormonell regulering av glykolysen og glukoneogenesen utføres av fruktose-2,6-bifosfat Aldrenalin og glukagon gir hurtig frigjøring av glukose ved å binde seg til GPCR og indusere intracellulære kaskadeeffekter som stimulerer glukoneogenese og nedbrytning av glykogen til glukose Insulin senker blodglukosen ved å øke glykolysen og glykogensyntesen Motreguleringshormoner for lavt blodsukker: glukagon, adrenalin, kortisol og veksthormon 16

17 Karbohydratmetabolismen reguleres forskjellig i lever og muskel Metabolsk samspill mellom muskel og lever Ved ekstremt muskelarbeid brukes hovedsakelig glykogen som ATP kilde og laktat produseres (anaerobe forhold). ATP kan også dannes fra fosfokreatin (via kreatin kinase). Muskel har ikke glukose-6-fosfatase og kan derfor ikke lage glukose. Cori syklus Laktat omdannes til glukose i levra (glukoneogenese) g som brukes for glykogenlagring i muskel. 17

18 Mekanismer for ketogenese ved IDDM Diabetisk ketoacidose er en tilstand som, spesielt før i tiden, var relativt vanlig hos insulinkrevende diabetikere. Det er en relativt sjelden tilstand hos IDDM nå. Prosessen starter med en alvorlig hypoinsulinemi (f.eks uoppdaget diabetes) og overskudd av katabolske hormoner; catecholaminer og kortisol pga høyt stressnivå for kroppen. Lipolyse utføres av en hormonfølsom lipase som hemmes av insulin og som stimuleres av cat. og kortisol. Dette fører til frigjøring av store mengder NEFA ( non estrified FA) inn i sirkulasjonen. NEFA omdannes til CoA derivater og transporteres aktivt inn i mitokondriene. Her vil fettsyre acyl CoA omdannes til acetyl CoA via beta oksidasjon som under normale omstendigheter oksideres i TCA. For at TCA skal gå, trengs oxaloacetat, som kommer fra glykolysen. Under ketoacidose er glykolysen hemmet kraftig, og TCA stopper. Fettsyre CoA oksideres da delvis til ketonlegemer som acetoacetat og 3-hydroksybutyrat. Disse to ketonlegemene produseres i store mengder og gir nedgang i ph : gir acidose. Fra: TEXTBOOK OF DIABETES, PICKUP AND WILLIAMS,

19 19