Turner syndrom Kai Fr. Rabben Overlege FRAMBU Stavanger 25.3.2006
Historikk og terminologi 1768 ble en pasient med gonadal dysgenesi beskrevet av anatomisten JB Morgandi 1930 beskrev barnelege Otto Ullrich i München de karakteristiske funn hos kvinnelige pasienter. Amerikansk lege, Henry Turner, beskrev i 1938 tilstanden hos 7 kvinner.
Historikk og terminologi forts. Turner trodde at en forandring i hypofysen var ansvarlig for manglende eggstokkfunksjon. I 1959 fant man ut at det manglet et X- kromosom ved Turner s syndrom. Senere fant man at et X-kromosom kunne mangle i noen av kroppens celler, eller at deler av X-kromosomet kunne mangle. Enkelte har Y-kromosom-materiale
Definisjon Vanligste kjønnskromosomavvik hos kvinner Syndromet forårsakes av totalt eller delvis fravær av en av de to X-kromosomer i noen/alle celler i kroppen Turner s syndrom kjennetegnes ved noen ytre trekk og forandringer i indre organer. Kortvoksthet og forandringer i eggstokker er to karakteristiske trekk.
Forekomst Turner syndrom forekommer hos ca 1/2500 pikefødsler. Hos spontanaborter er Turner syndrom overrepresentert (15%) Ca 1 % med kromosombildet 45,X overlever til termin. 2/3 av eksisterende X-kromosom kommer fra mor. 1/3 av eksisterende X-kromosom kommer fra far. Identifisering av mosaikker avhenger av metoden.
Fysiske trekk Mindre enn gjennomsnittet ved fødsel Øyeforandringer hos 20-39 % Øreproblemer hos 40-59 % Munn-og kjeveforandringer hos 60-79 % Hud, negl og hårforandringer hos 60-79 % Nakkeforandringer hos 60-79 % Brystkasseforandringer hos 60-79 % Skjelettavvik hos 40-59 %
Fysiske trekk forts. Hjerte/kar forandringer hos 40-59 % Nyreforandringer hos 40-59 % Eggstokkforandringer hos 80-100 % Vekstforandringer hos 80-100 % Hypothyreose hos 10-30 % Scoliose hos ca 10 %
Visospatial organisasjon visu=syn, spatial=rom Bilkjøring Matematikk Motorisk klønethet Oppmerksomhetssvikt
Andre med Y-materiale 3 De forskjellige kromosomavvik Karyotype Frekvens i % 45,X 47 45,X/46,XX 17 45,X/46,X,i(Xq);46,X,i(Xq);45,X/46,X,i (Xq)/47,X,i,(Xq) etc 12 45,X/46,X,del(X);46,X,del(X) 8 45,X/46,XX/47,XXX/48,XXXX 5 45,X/46,X,r(X) 6 45,X/46,XY 3
Genotype - fenotype 45, X: Gir mest alvorlige fenotype, høyest forekomst av hjerte- og nyreforandringer 46, Xi(Xq): økt risiko for a-i sykdommer og hørseltap 45, X/46, XX: mildeste form, mange går spontant i pubertet 46, Xr(X): 33% med spontan menstruasjon, få med medfødte misdannelser, kognetive vansker hos de med lite ringkromosom 45, X/46, XY: økt risiko for gonadoblastom
Meiose i gonade Mor 46,XX Far 46,XY 23,X 23,X 23,X 23,Y Befruktning Oocytter Spermatocytter 46,XX 1.postzygotiske deling Zygoter 46,XY 46,XX 46,XX 46,XY 46,XY Normal distribusjon av foreldrekromosomer til deres barn
Tap av helt kromosom 45,X, karyotype Vanligste funn (57 %) ved Turner s syndrom Komplett fravær av et X-kromosom Et X-kromosom har forsvunnet enten under dannelse av eggceller eller under første delingen etter dannelsen av det befruktede egg (zygote).
Mor 46,XX Far 46,XY 23,X 23,X 22,0 24,XY Befruktning Oocytter Spermatocytter 45,X Zygote 45,X 45,X Utvikling av 45,X karyotype. Non-disjunction før zygotedannelsen.
Mosaikker Dersom tapet av X-kromosomet skjer ved feilfordeling ved senere celledelinger, får man en blanding av cellelinjer med både normal og redusert kromosomantall, beskrevet som mosaikker. Dette resulterer i karyotyper som 46,XX/45,X.
Befruktning 23,X Oocytt 23,X Spermatocytt 1. mitose deling 46,XX Zygote X 45,X 46,XX Karyotype 45,X/46,XX (1:1) Utvikling av 45,X karyotype mosaikk. Tap i første postzygote deling
23,X 23,X Befruktning Oocytt Spermatocytt 1. postzygote deling 46,XX Zygote 46,XX 2. postzygote deling 46,XX 45,X 47,XXX 46,XX 46,XX Karyotype 45X/46,XX/47,XXX (1:2:1) Mosaikk. Non-disjunction i andre postzygote deling
Delvis X-kromosomtap Kromosomdeling på tvers leder til 2 isokromosomer bestående av enten to deler av den lange eller to deler av den korte kromosomsekvens. En kort arm på kromosomet beskrives som p og den lange armen som q. Isokromosom bestående av to korte seksjoner er betegnet som I(Xp) og isokromosomer med to lange seksjoner er beskrevet som I (Xq).
Delvis X-kromosomtap forts.. Siden disse kromosomseksjonene bærer forskjellig genetisk informasjon vil pasientenes ytre variere. Som regel vil det komplette bildet ved Turner s syndrom bli sett hos pas. med 46,X,I(Xq), mens gonadal dysgenesi er mindre uttalt og veksten mer normal hos de med 46,X,I (Xp).
p p q q p + Isokromosom i (Xp) q Transvers deling Isokromosom i (Xq)
Større delesjoner Deler eller alt av enten den lange eller korte armen til et kromosom kan savnes. Fravær av en del av et kromosom skrives del eller -. Kromosomoppsettet 46,X,Xp- vil si tap av den korte armen til et av X- kromosomene.
+ Xq- Delesjon
Mindre delesjoner Sannsynligvis kan det foreligge småfragmenter som tap fra X- kromosomene som bare kan spores ved hjelp av nyere teknikker.
Ringkromosomer Et X-kromosom feiler i utviklingen til en stavform, blir i stedet lukket for å forme en ring. Tap av kromosommaterialet skjer i endene hvor kromosomet smelter sammen. Ringkromosom skrives med r og kromosomoppsettet blir 46,X,r (X). Dette kan forekomme sammen med normale cellelinjer (46,XX) og det totale bildet blir en mosaikk.
Y-kromosommaterialet I tillegg kan det forekomme cellelinjer som inneholder material fra Y-kromosom (45,X/46,XY). Tilstanden betegnes mixed gonadal dysgenesi syndrom
Hva er forventet slutthøyde ved riktig oppstart av VH? Bør foreldre overstyre pikene mht når de sier at de er mette? (Fare for for lite næring?) usikkerhet rundt østrogenbehandling Mangel/for mye kontroll fra helseog sosialvesenets side
Kliniske trekk i % Symptomer Forekomst i % Kortvoksthet 98 Gonadesvikt 95 Liten underkjeve 60 Cubitus valgus 47 Lav bakre hårlinje 42 Høybuet gane 38 Mange fødselsmerker 25 Nakkefold/webbed neck 25 Lymfeødem 22 Negleforandringer 13
Oppfølging Hjerteutredning og oppfølging Bicuspide aortaklaffer, coarctatio aortae, høyt blodtrykk Blodtrykksmåling armer og ben Ekkokardiografi og EKG hvert 5. År Evt forbyggende antibiotikabehandling ved kirurgi inkl. tanntrekking
Oppfølging fortsatt Nyre og urinveisutredning Ultralyd nyrer på alle Andre undersøkelser ved behov Hørselutredning og oppfølging Dren ved gjentatte ørebetennelser, evt. Operasjon Audiogram med luft- og benledning hvert 3. 5. År Logoped Nedsatt tonus i kinn og lepper Dysfuksjonelle tungebevegelser
Oppfølging fortsatt Synsutredning skjeling, langsynthet, ptose Tannhelse tidligere tannfrembrudd Tenner med endret kronemorfologi og kort røtter mindre tenner, tynnere emalje underkjeven liten og ganen ofte høy kan medføre bittfeil Undersøkelse av kjeveortoped før oppstart veksthormonbehandling
Oppfølging fortsatt Psykososiale aspekter Utfordringene med reduserte ferdigheter ift romforståelse og tallbegrep meddeles lærer Motoriske vansker kan meddeles gymlærer Kontakt med PPT ift støttetimer Evt. psykologkontakt ift tilbaketrekking, mindreverdighetsfølelse, sosial isolasjon og depresjon
Oppfølging fortsatt Osteoporose og benbrudd mindre problem etter at østrogenbehandling ble vanlig Bentetthetsmåling anbefales i Sverige hvert 3. til 5. År Scoliose regelmessig undersøkelse og eventuell henvisning til ortoped Plastisk kirurgi ved uttalt pterygium colli og ptose av øyelokk
Oppfølging fortsatt Andre sykdommer overhyppighet av: Thyroideasykdom (struma) Leddgikt Type 2 diabetes Høye leververdier Blodprøver tas samtidig med oppfølging av den hormonelle behandlingen
Behandling med veksthormon Hvorfor? Ingen klassisk VH-mangel, men spontan utskillelse subnormal nedsatt svar på stimulasjonstester empirisk god effekt på økt veksthastighet og sluttlengde Starttidspunkt: < 2,5-4 cm per år 4 6 års alder
Veksthormon fortsatt Slutte VH når lang nok (<1 cm på ett år) Ved benkjernealder 14-15 år Doser: startdose 0,2 IE/kg/d sc, senere mer Bivirkning VH: lav frekvens; ca. 0,5 % ryggsmerter, hodepine, kramper, hjertefeil, hodepine, diabetes, høyt cholesterol, alopeci residiv ondartet sykdom lokal kløe og rødhet
Behandling med androgener Hvorfor? Redusert produksjon i egne eggstokker Gir økt lengdevekst sammen med VH Starttidspunkt avhengig av når man starter VH, ofte fra 8-9 års benkjernealder Gis ikke alltid Bivirkning: maskulinisering
Østrogener Hvorfor: feminisering, holde tritt med jevnårige, øke selvtillit Starttidspunkt: når ferdigvokst, i praksis oftest mellom 13 og 15 år, man slutter da med evt. Androgener Man bør ha behandlet 3 år med VH Man vokser i inntil 30 mnd etter at beh. med østrogener starter Østrogener prøves ut i ulike former
Voksenalder Østrogenbehandling fortsettes i voksen alder til overgangsalder og evt. lengre. Hørsel u.s. regelmessig, høreapparat kan bli aktuelt. Eggdonasjon er i dag tillatt i flere land.
Symptomer Redusert vekst og slutthøyde Gonadal dysgenesi Endokrine forstyrrelser Fysiske symptomer Psykososiale problemer Annet
Vekstretardasjon Kortere ved fødsel Vekstretardasjon i barnealderen Slutthøyde 20 cm under det forventede
Gonadal dysgenesi Manglende pubertetsutvikling Infertilitet Kronisk østrogenmangel Androgenmangel
Endokrine forstyrrelser Glukose intoleranse Type 2 diabetes Type 1 diabetes Tyreoiditt Forhøyede leverenzymer
Fysiske forandringer Øyne Ører/hørsel Munnhule Nakke Thoraks Hud, negler og hår Skjelett Hjerte Nyrer
Øyne Epicanthus mongoloid-fold Nærsynthet Skjeling Ptose hengende øyelokk
Ører/hørsel Mellomørebetennelser Redusert hørsel Deformert ytre ører
Munnhule Mikrognati liten underkjeve Høybuet gom Avvikende tannutvikling
Nakke Lav bakre hårlinje Bred og kort nakke Pterygium colli (webbed neck) Overflødig løs hud i nakken på nyfødte
Lever Forandringer i lever beskrevet hos opptil 80% blant middelaldrende Turner-kvinner nodulær hyperplasi cirrhose obliterativ venopati portal fibrose inflammatoriske infiltrater ikke-alkoholisk fettlever Ingen kausal samenheng med kjønnshormonbehandling
Tarmsystem Cøliaki forekommer hyppigere og kan øke veksthemmingen i barndommen, samt minske effekten av veksthormonbehandling Inflammatorisk tarmsykdom forekommer hyppigere, hos ca 3% av alle Turnerpasienter Crohns sykdom forekommer dobbelt så hyppig som ulcerøs kolitt
Hjerte - kar Medfødte hjertemisdannelser er hyppige Bikuspid aortaklaff og coarctatio aortae er vanligst Forhøyet blodtrykk ses hos opp mot 50% av voksne kvinner Behandlingen med kjønnshormon fører til en mindre, men signifikant reduksjon i blodtrykket Iskjemisk hjertesykdom ses dobbelt så hyppig Hyperkolesterolemi er ikke mer forekommende enn ellers
Livslengde En rekke tilstander kompliserer tilstanden (glukosemetabolismen, thyroideasykdom, leversykdom, høyt blodtrykk, osteoporose) Økt dødelighet mest uttalt blant pasienter med de som har karyotypen 45, X Økt dødelighet skyldes Medfødte hjertemisdannelser som kan være medvirkende til utvikling av aortadisseksjon Osteoporose som følge av østrogenmangel Endokrin og metabolsk sykdom
Thoraks Bred brystkasse tønneformet Lang avstand mellom brystvortene Inverterte brystvorter
Hud, negler og hår Lymfeødem i hender og føtter ved fødsel (eller senere) Økt antall pigmentnevi føflekker Neglehypoplasi Vitiligo flekker med manglende pigment Alopeci - håravfall
Skjelett Redusert benkjernealder Redusert benmineraltetthet Cubitus valgus, feilstilling i albuen Kort 4. metacarpal Genu valgum X-ben Medfødt hofteluksasjon Skoliose Madelungs deformitet bajonettformet håndledd
Nyrer Hesteskonyre Uvanlig plasering eller duplikasjon av nyrebekken, urinledere eller kar Renal aplasi
Myxødem Utvikles hos 30% av voksne med Turner Er assosiert med thyroideaantistoffutvikling Vanligst hos de med kariotypen med isokromosom
Osteoporose Særlig forekommende hos eldre kvinner som kom sent i gang med kjønnskromosomsubstitusjon Både østrogen og veksthormon øker benmineraltettheten, men dette skjer ikke hos alle. Noen mener at man bør øke dose østrogen
Psykososiale problemer Emosjonell umodenhet Spesifike lærevansker Mentale problemer Nevrikognitiv svikt
Annet Mistrivsel første leveår
Utfordring i helsevesenet Overgangen fra god oppfølging i barnealderen til? oppfølging i voksen alder.