Bruk av platehemmere i hjertemedisinen Jan Eritsland Hjertemedisinsk avdeling Ullevål universitetssykehus
Aterotrombose
Gjensidig avhengighet, interaktive prosesser
Antitrombotisk behandling Platehemmere Acetylsalicylsyre ADP reseptorhemmere GPIIb/IIIahemmere Antikoagulasjonsbehandling UFH / LMWH Fondaparinux Vit. K antagonister Direkte trombinhemmere Faktor Xa-hemmere
Trombin Kollagen ADP Serotonin Tromboxan A2 Adrenalin Plateaktiverende faktor Mekaniske stimuli
Antitrombotisk behandling Platehemmere Acetylsalicylsyre ADP reseptorhemmere GPIIb/IIIahemmere Dipyridamol (Persantin): Ingen plass i rutinebehandling i hjertemedisinen
Antitrombotisk behandling Platehemmere Acetylsalicylsyre ADP reseptorhemmere GPIIb/IIIahemmere Indikasjoner Behandlingsvarighet Kommende prinsipper Behandlingssvikt
EFFEKT SIKKERHET Trombose Blødning
EFFEKT SIKKERHET Trombose Bivirkninger
Platelet Inhibitors: Principles Ticlopidine Clopidogrel ADP ADP GP IIb/IIIa IIIa (Fibrinogen receptor) COX Activation Collagen Thrombin TxA 2 ASA TxA 2 COX=cyclooxygenase cyclooxygenase,, ADP=adenosine diphosphate,, TxA 2 =thromboxane A 2 Schafer AI Am J Med 1996;101:199 209
Akutt koronarsyndrom (ACS) STEMI (~30%) NSTE-ACS (~70%)
ISIS-2 (1988) Cumulative number of vascular deaths Lancet 1988;ii:349
RISC (1990) Lancet 1990;336:827
Proportional effect on vascular events in high risk patients BMJ 2002;324:78
Acetylsalicylsyre Førstelinjebehandling ved akutt koronarsyndrom Andre antitrombotiske prinsipper kommer i tillegg
ASA: Sekundærprofylakse Etter hjerteinfarkt Etter koronar intervensjon -PCI -CABG I prinsippet: Livslang behandling
ASA: Primærprofylakse? For å hindre koronare hendelser hos høyrisikoindivider Risikovurdering ved langtidsbehandling Ikke entydig gevinst i kliniske langtidsstudier Absolutt risiko for koronar hendelse vil være avgjørende (beregnet risiko-score) Profylakse mot cerebrovaskulære hendelser ved atrieflimmer, lav intermediær risiko
EFFEKT SIKKERHET Trombose Bivirkninger
ASA: Primærprofylakse? Risikoøkning ved ASA-bruk: Risiko for større GI-blødning: 1 av 250 pasienter / år Risiko for hemorrhagisk slag: 1 av 2.500 pasienter / år Mindre alvorlige blødninger Ikke-blødningsrelaterte bivirkninger
BMJ 2000;321:1170
Alder 61,5 år, BT 170/105, 1,5% tidligere MI, 6% annen CHD Hansson L et al. Lancet 1998;351:1755
Hansson L et al. Lancet 1998;351:1755
n=1.276, age >40, diabetes, ankle-brachial pressure index <1, no symptomatic cardiovascular disease Observed risk for major cardiovascular event: 2,9% per year Belch J et al. BMJ 2008;online 21.Oct.
Composite: Death from CHD or stroke, non-fatal MI or stroke, amputation for critical limb ischaemia Death from any cause compared with age and sex specific population rates Belch J et al. BMJ 2008;online 21.Oct.
Patrono C et al. Eur Heart J 2004;25:166
Absolute benefit Absolute harm (increase in major bleeds) Sanmuganathan PS et al. Heart 2001;85:265
ASA: IA Patrono C et al. Eur Heart J 2004;25:166 (modified)
Platelet Inhibitors: Principles Ticlopidine Clopidogrel ADP ADP GP IIb/IIIa IIIa (Fibrinogen receptor) COX Activation Collagen Thrombin TxA 2 ASA TxA 2 COX=cyclooxygenase cyclooxygenase,, ADP=adenosine diphosphate,, TxA 2 =thromboxane A 2 Schafer AI Am J Med 1996;101:199 209
Cumulative Hazard Rate 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0,00 * In combination with standard therapy CURE NSTE-ACS: Clopidogrel (300/75) vs Placebo Stroke/CV Death Primary End Point - MI/ Placebo + ASA* Clopidogrel + ASA* 0 3 6 9 12 Months of Follow-Up The CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502. 11.4% 9.3% 20% RRR P < 0.001 N = 12,562
Klopidogrel: Fester grepet ved ACS STEMI: -Primær PCI -Trombolyse (CLARITY-TIMI 28) - Alle (COMMIT-CCS-2) NSTE-ACS: Upfront Loading dose Behandlingsvarighet: (9) - 12 mndr. (STEMI uten PCI: (2) - 4 uker)
Klopidogrel: Sekundærprofylakse Alternativ, der ASA ikke kan brukes I tillegg til ASA: STEMI/PCI: (9) - 12 mndr. NSTE-ACS: (9) - 12 mndr. PCI med DES: (6) - 12 mndr. Elektiv PCI (BMS): 4 uker
CHARISMA: Inclusion Criteria Patients aged 45 years with at least one of the following: 1A) Documented coronary disease and/or 1B) Documented cerebrovascular disease and/or 1C) Documented symptomatic PAD and/or 2) Two major or one major and two minor or three minor risk factors With written informed consent Without exclusion criteria
Cumulative event rate (%) Overall Population: Primary Efficacy Outcome (MI, Stroke, or CV Death) 8 6 4 2 Placebo + ASA* 7.3% Clopidogrel + ASA* 6.8% RRR: 7.1% [95% CI: -4.5%, 17.5%] p=0.22 0 0 6 12 18 24 30 Months since randomization First Occurrence of MI (fatal or non-fatal), stroke (fatal or non-fatal), or cardiovascular death *All patients received ASA 75-162 mg/day The number of patients followed beyond 30 months decreases rapidly to zero and there are only 21 primary efficacy events that occurred beyond this time (13 clopidogrel and 8 placebo) Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006.
ASA ASA + klopidogrel Patrono C et al. Eur Heart J 2004;25:166 (modified)
Klopidogrel: Høy vs. standard ladningsdose Død / hjerteinfarkt innen 1 mnd. OR=0.54 (0.32-0.90), p=0.02 Lotrionte M et al. Am J Cardiol 2007;100:1199
Konklusjoner Blodplateundersøkelser viser større og raskere inntredende effekter når metningsdose av klopidogrel gis Disse effekter er større når 600 mg gis, sammenlignet med 300 mg Det ser ikke ut til å være mer blødningsproblemer når 600 mg er gitt, sammenlignet med 300 mg (OBS: Pasientpopulasjoner som er undersøkt)
CURRENT/OASIS 7 Clopidogrel optimal loading dose Usage to Reduce Recurrent EveNTs/Optimal Antiplatelet Strategy for InterventionS Patients with UA/NSTEMI planned for early invasive Strategy; ie, intend for PCI as early as possible within 24 hrs RANDOMIZE Clopidogrel High-Dose Group Clopidogrel 600 mg loading dose day 1 followed by 150 mg from days 2 to 7; 75 mg from days 8 to 30 Clopidogrel Standard-Dose Group Clopidogrel 300 mg (+ placebo) day 1 followed by 75 mg (+ placebo) from days 2 to 7; 75 mg from days 8 to 30 RANDOMIZE RANDOMIZE ASA low-dose group At least 300 mg day 1; 75 100 mg from days 2 to 30 ASA high-dose group At least 300 mg day1; 300 325 mg from days 2 to 30 ASA low-dose group At least 300 mg day 1; 75 100 mg from days 2 to 30 ASA high-dose group At least 300 mg day 1; 300 325 mg from days 2 to 30 PCI: Percutaneous coronary intervention UA/NSTEMI: Unstable angina/non-st-segment elevation myocardial infarction
Thienopyridines O N Cl H N C C-OCH 3 Cl S S.H 2 SO 4 Ticlopidine Clopidogrel O CH 3 O N O S F Prasugrel
TRITON-TIMI TIMI 38 ACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCI ASA Double-blind N= 13,000 CLOPIDOGREL 300 mg LD/ 75 mg MD PRASUGREL 60 mg LD/ 10 mg MD Median duration of therapy - 12 months 1 o endpoint: 2 o endpoints: CV death, MI, Stroke CV death, MI, Stroke, Rehosp-Rec Rec Isch CV death, MI, UTVR Wiviott et al, AHJ 2006
15 Primary Endpoint CV Death,MI,Stroke Primary Endpoint (%) 10 5 HR 0.77 P=0.0001 HR 0.80 P=0.0003 Clopidogrel Prasugrel 12.1 (781) 9.9 (643) HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 NNT= 46 0 ITT= 13,608 LTFU = 14 (0.1%) 0 30 60 90 180 270 360 450 Days
Endpoint (%) 15 10 Balance of Efficacy and Safety Clopidogrel CV Death / MI / Stroke Prasugrel 12.1 9.9 138 events HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 NNT = 46 5 0 TIMI Major NonCABG Bleeds Prasugrel Clopidogrel 0 30 60 90 180 270 360 450 Days 2.4 1.8 35 events HR 1.32 (1.03-1.68) P=0.03 NNH = 167
Net Clinical Benefit Death, MI, Stroke, Major Bleed (non CABG) 15 ITT= 13,608 Clopidogrel 13.9 Endpoint (%) 10 5 0 10 Events per 1000 pts 5 0-5 -10-15 -20-25 -23MI Prasugrel 0 30 60 90 180 270 360 450 Days + 6 Major Bleed (non CABG) 12.2 HR 0.87 P=0.004 All Cause Mortality Clop 3.2% Pras 3.0 % P=0.64
Chemical Structure and Compound Class F HN F HO O N N N N N S HO OH AZD6140 CTPT (Cyclo( Cyclo-Pentyl-Triazolo-Pyrimidine) NH 2 HN SMe - O O O O O O O P P P - O O - O - 4Na + HO O N N OH N N ATP - O Cl O O O O O P P P - Cl O O - O - 4Na + HO O N N OH N CF N S 3 Cangrelor (IV) ATP analog
AZD6140 Characteristics Class: CPTP* (non-thienopyridine) Reversible platelet P2Y 12 receptor antagonist Orally active Rapid onset of action (2 h) with or without a loading dose Acts directly (no metabolic activation required) HN Plasma t ½ ~12 h (BID Drug) HO O N N N N N S F F *cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine HO OH AZD6140
Moderate- to high-risk ACS patients (UA/NSTEMI/STEMI, PCI, medically managed, or CABG) (N=18,000) ASA + Clopidogrel 300 mg ld/75 mg qd 600 mg ld allowed in PCI ASA + AZD6140 180 mg ld/90 mg bid Primary endpoint: Secondary endpoint: 12-month maximum exposure (Min = 6 mo, Max = 12 mo, Mean = 11 mo) CVD/MI/stroke CVD/MI/stroke/revascularization with PCI; CVD/MI/stroke, severe recurrent ischemia ASA = acetylsalicylic acid; bid = twice daily; CVD = cardiovascular disease; ld = loading dose; MI = myocardial infarction; NSTEMI = non-st-segment elevation MI; qd = once daily; STEMI = ST-segment elevation MI; UA = unstable angina. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00391872
CHAMPION PCI (Phase III) UA, MI, or ACS Double-blind blind n=9,000 CLOPIDOGREL CANGRELOR Primary Objective: Superiority or noninferiority of cangrelor versus clopidogrel for PCI 1 o endpoint: All-cause mortality, MI, and IDR in the 48 hours after randomization 2 o endpoints: All-cause mortality and MI at 48 hours Accessed September25, 2006, at http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/nct00305162?order=1.
Platelet Inhibitors: Principles Ticlopidine Clopidogrel ADP ADP GP IIb/IIIa IIIa (Fibrinogen receptor) COX Activation Collagen Thrombin TxA 2 ASA TxA 2 COX=cyclooxygenase cyclooxygenase,, ADP=adenosine diphosphate,, TxA 2 =thromboxane A 2 Schafer AI Am J Med 1996;101:199 209
GPIIb/IIIa Fibrinogen
GPIIb/IIIa Fibrinogen GP IIb/IIIa-hemmer ReoPro Aggrastat Integrilin
GP IIb/IIIa-hemming ved NSTE-ACS Boersma et al. Lancet 2002;359:189
GPIIb/IIIa-inhibition in ACS: Benefit according to treatment strategy ESC Guidelines 2007: High-risk NSTE-ACS to PCI: IA Roffi M et al. Eur Heart J 2002;23:1441
GP IIb/IIIa-hemming ved NSTE-ACS Fordel av GPI: Tidlig revaskularisering Troponin positive Diabetikere Akuttbehandling. Langtids GP-hemming (p.o.) øker risiko
STEMI behandlet med primær PCI: Effekt av abciximab OR=0.66 ESC Guidelines 2005: STEMI to PCI: IIa A Topol EJ et al. JACC 2003;42:1886-9
STEMI - GPI Behovsstyrt strategi: mye trombemasser perifer embolisering no reflow Redusert kostnad Færre blødninger
Kommer også.. Orale trombin reseptor-antagonister (TRA) (platehemmende effekt) - additivt til ASA og klopidogrel - fase-3 studie oppstartet Plate adhesjons-hemmere
ASA resistens: Definisjon Epidemiologi Klinisk betydning Konsekvenser for behandling PubMed: >1.200 referanser
ASA resistens, definisjoner: Manglende effekt av ASA på - hemming av platenes tromboksan A2-produksjon - suppresjon av plateaktivering eller aggregasjon in vivo eller in vitro - forebyggelse av aterotrombotiske vaskulære hendelser
ASA resistens, definisjoner: Mindre enn forventet hemming av platefunksjonen etter inntak av terapeutiske doser av ASA
ASA resistens, definisjoner: Mindre enn forventet hemming av platefunksjonen etter inntak av terapeutiske doser av ASA Aggregometri: Gullstandard Flowcytometri POC apparater: PFA-100 VerifyNow Tromboelastografi etc. Serum TxB2 etc.
ASA resistens, definisjoner: Mindre enn forventet hemming av platefunksjonen etter inntak av terapeutiske doser av ASA Aggregometri Flowcytometri POC apparater: PFA-100 VerifyNow Tromboelastografi etc. Serum TxB2 etc. Assosiasjon til kliniske hendelser?
ASA resistens: Definisjon Epidemiologi: 24% (0 57%) Klinisk betydning Konsekvenser for behandling
ASA resistens: Definisjon Epidemiologi: 24% (0 57%) Klinisk betydning (?, sannsynlig) Konsekvenser for behandling: Foreløpig ingen
ASA resistens, årsaker: Manglende compliance Interaksjoner (eks.: ibuprofen, naproksen) Dose? Alternativ produksjon av TxA2 Overvekt av andre aktiveringsveier
Klopidogrel resistens >230 referanser i PubMed 5-30%, in vitro lab.testing LTA med ADP som agonist gullstandard Flowcytometri (VASP) Absorbsjon Omdannelse til aktiv metabolitt (CYP 3A4) Genetiske polymorfismer (GPIIb/IIIa, P2Y12)
Klopidogrel resistens 5-30%, in vitro lab.testing Absorbsjon Omdannelse til aktiv metabolitt (CYP 3A4) Genetiske polymorfismer (GPIIb/IIIa, P2Y12) Dosespørsmål? Mer effektive P2Y12 reseptor-hemmere?