MRA: indikasjon, dosering og kontroll Stein Ørn Overlege kardiologisk avdeling Stavanger Universitetssykehus Professor Universitetet i Stavanger
Spironolacton og eplerenon anbefalinger (ESC guidelines 2016) to reduce mortality and HF hospitalization all symptomatic patients despite treatment with an ACEI and a beta-blocker with LVEF 35% caution when impaired renal function serum potassium > 5.0 mmol/l
Bruk av MRA (NHSR 2016) 35% EF < 40% NYHA klasse 2 Betablokker ACEi/ARB MRA
Frykt for hyperkalemi? Juurlink et al. N Engl J Med 2004;351:543-51.
Motivasjon? Stein Ørn 2011 5
Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systemet Weber, K. T. N Engl J Med 2001;345:1689-1697
Klassisk oppfating av aldosteron
Aldosterons fysiologiske effekter: Mineral homeostase Væske homeostase Sjokk/stress respons
Aldosteron har effekter i en rekke organ: Multiple Regulatorer av Aldosteron produksjon ACTH Angiotensin II K + Noradrenalin Endothelin Serotonin NO Aldosteron produksjon Binyrene Tidligere kjente Lokalisering av Aldosteron reseptorer RENAL COLLECTING DUCT Hjernen Hjertet Delyani, Exp Opin Invest Drug 1998. Arterier Nyre barken
Mission Onset of action Volume Vascular tone Blood pressure Coordinated Action of Adrenal Steroids in Stress Response Clotting activation Glucose availability Collagen (long-term) Cortisol Fight or Flight Minutes - Hours + Expand Increase Increase + PAI-1 Increases Reduces Aldosterone Repair and Restore Hours Expand Increase Increase PAI-1 No Effect Enhances
Virkningsmekanisme: Na+ Luminal mrna Proteiner + MR K+ Na+ Aldosteron Basolateral
Aldosteron reseptorer i myocytter: (humane): Bonvalet et al. Eur Heart J 1995;16:suppl N, 92-97
Aldosteron og ACE mrna (rotte modell) Harada E et al Circulation 2001;104:137
Spironolaktone og ACE mrna (rotte modell) Harada E et al Circulation 2001;104:137
Dipyridamole/g/ wet tissue weight Aldosterone Inhibits Myocardial Uptake of Norepinephrine Myocardial Uptake of [ 3 H] Norepinephrine in Rats 40,000 P <0.05 30,000 20,000 n = 7 n = 7 10,000 0 Control Aldosterone 16 ng/kg/min Barr et al. Am J Cardiol. 1995;76:1259.
Sprionolaktone (50-100mg) og hjertefrekvens variabilitet (alle: ACEi (17mg) + diuretika (92)) MacFadyen et al Cardiovasc Research 1997;30-34
Percentage Change in FBF Percentage Change in FBF Forearm Vascular Response to Acetylcholine and L-NMMA after Spironolactone Therapy 250 200 150 100 50 Økt vasodilatasjon * * * ** 10 0-10 -20-30 -40 Placebo Spironolactone Økt vasokontraksjon * * 0 Baseline 25 50 100 Acetylcholine (nmol/min) -50 Baseline 25 50 100 L NMMA (nmol/min) FBF responses to acetylcholine and L-NMMA after placebo or spironolactone therapy. Values are mean +/- SEM. *P < 0.05, ** P < 0.001 for differences between treatments. Farquharson CAJ, Struthers AD. Circulation. 2000;101:594.597.
Aldosteron og ekstracellullær matrix
Aldosteron er viktig for regulering av fibrose perivaskulær fibrose (rotte modell) Weber, K. T. N Engl J Med 2001;345:1689-1697
Aldosteron gir Myokardial Fibrose (rotte modell) Plasma HBP LVH Fibrosis Unilateral renal artery stenosis Angiotensin II Aldosterone Yes Yes Yes Fibrosis Aldosterone infusion in uninephric rat Angiotensin II Aldosterone Yes Yes Yes Fibrosis Infrarenal aortic banding Angiotensin II Aldosterone Yes Yes No HBP = high blood pressure, LVH = left ventricular hypertrophy No fibrosis Brilla et al, Circ Res 1990.
Spironolacton hindrer myokardiell fibrose Treatment Control (aldosterone active) Low-dose spironolactone HBP LVH Fibrosis Yes Yes Yes Yes Yes No Fibrosis High-dose spironolactone No No No No fibrosis HBP = high blood pressure; LVH = left ventricular hypertrophy Adapted from Weber KT, Brilla CG. Circulation. 1991;83:1849-1865.
Aldosteron og inflammasjon (perivaskulært, myocard, rotter)
Sprionolaktone reduserer kollagenomsetning hos hjertesviktpasienter (RALES)
Myokardial fibrose Trombotiske fenomen Vaskulær fibrose Tap av Mg2+ og K+ Uheldige Aldosteron effekter Sentral pressor effekt Potensierer katekolaminer Na retensjon Ventrikulære arrytmier Endothelial Dysfunction Hypertensjon, hjertesvikt, iskemi, fibrose, ventrikulær dysfunksjon, arrytmi, ødem, hjerneslag, terminal nyresykdom Delyani, Exp Opin Invest Drug 1998. Zannad, Eur Heart J 1995. Brown et al, Hypertension 1998. * In the absence of aldosterone-receptor blockade, aldosterone may cause cardiac and vascular damage.
Medikamenter påvirker aldosteronnivåene Diuretika ACE hemmere/at2 reseptor blokkere
Loop diuretika og nevrohormoner (1 mnd. behandling med loop diuretika) Bayliss et al. Br. Heart J 1987; 57:17-22
The RESOLVD Pilot Study Endringer i Aldosteron fra Baseline pg/ml 60 40 20 0 Candesartan 4 mg Candesartan 8 mg Candesartan 16 mg Candesartan 4 mg + enalapril 20 mg Candesartan 8 mg + enalapril 20 mg Enalapril 20 mg -20-40 17 weeks 43 weeks The Resolvd Pilot Study Investigators. 1998.
Aldosteron må hemmes direkte Na + K + Adrenal Other Aldosterone ACTH Vascular Angiotensin II Myocardial Renal CNS
RALES (1999) Placebo Spironolactone NYHA III-IV EF < 35 % Behandling: ACE hemmere Loop diuretika Digoxin K <5,0 Kreatinin <220
Cumulative Incidence (%) 22 20 18 16 14 12 10 Eplerenon e 8 6 4 2 0 0 EPHESUS (2003) Relative Risk of Total Mortality 3 6 Months Since Randomization Placebo 3313 3064 2983 2830 24181801 1213 709 9 12 3319 3125 3044 289624631857 1260 728 RR = 0.85 (95% CI, 0.75-0.96) P = 0.008 15 18 21 24 323 336 27 99 110 30 2 0 33 0 0 Post MI EF < 40% Kreat <220 sk <5,0 Placebo Eplerenone 36 0 0
EMPHASIS-HF (2011) N Engl J Med 2011; 364:11-21 Inklusjonskriterier: NYHA II, EF < 35% Primary outcome: CV death or hospitalization for HF
J-EMPHASIS (2017) Circ J. 2017 Aug 19. doi: 10.1253/circj.CJ-17-0323 Total hospitaliseringer Total mortalitet
HFpEF: TOPCAT N Engl J Med 2014; 370:1383-1392 3445 pasienter > NYHA II EF > 45% BNP 100 pg/ml eller NTproBNP 360 pg/ml Hjertesvikt hospitalisering 12 mnd
TOPCAT Regionale forskjeller Primary outcome: CV death, aborted cardiac arrest, or hospitalization for heart failure Marc A. Pfeffer et al. Circulation. 2015;131:34-42
366 patients in the TOPCAT trial (206 patients from the United States and Canada and 160 patients from Russia N Engl J Med 2017; 376:1690-1692
Spironolaktone versus eplerenone
Spironolactone - 1959 Mineralocorticoid receptor antagonist (IC50 = 24 nm) Androgen receptor antagonist (IC50 = 77 nm) Progesterone receptor agonist (EC50 = 740 nm) Glucocorticoid receptor antagonist (IC50 = 2,410 nm) Steroid 11β-hydroxylase, aldosterone synthase (18- hydroxylase), 17α-hydroxylase, and 17,20-lyase inhibitor Indirect CYP3A4 and P-glycoprotein inducer Evidence that it blocks voltage-dependent Ca2+ channels.
Antiandrogene bivirkninger i RALES Gynekomasti: 9%
Spironolactone O Eplerenone O O SCOCH 3 O COOCH 3 liver (t½ 1.5 hrs) liver (t½ 6 hrs) active metabolites Canrenone (t ½16.5h) 7-a thiometyl spironolactone (t ½13.8h) Kidneys inactive metabolites Kidneys
Selected Adverse Events EPHESUS* No. of Patients (%) Eplerenone n = 3307 Placebo n = 3301 P value GI disorder 659 (19.9) 583 (17.7) 0.02 Menstrual disorder 0.4% 0.4% 1.0 Gynecomastia 12 (0.5) 14 (0.6) 0.70 Impotence 21 (0.9) 20 (0.9) 1.0 Respiratory disorders 729 (22.0) 803 (24.3) 0.03 Metabolic disorders 568 (17.2) 635 (19.2) 0.03 * All patients who received at least one dose of study drug were included in the safety analysis Statistically significant
Hvordan bruke MRA Kreatinin <220 mmol/l, K + <5,0 Start med (12,5mg) 25 mg x 1 øk til 50 mg x 1 (Spironolaktone og Eplerenone) OBS: kontraindikasjon Eplerenone: sterke CYP3A4 inhibitorer: ketoconazol, clarithromycin, itraconazole, nefazodone, telithromycin, ritonavir og nelfinavir Vurder økning etter 4 8 uker Kontrollintervaller: 1-4 uker etter dosejusteringer 2, 3, 6, 9, og 12 måneder deretter hver 4 måned
Ved hyperkalemi: K + > 5.5 mmol/l, kreatinine > 221 µmol/l, egfr <30 ml/min/1.73 m2 halver dose og kontroller blodprøver - 50% K + > 6.0 mmol/l, kreatinine to >310 µmol, egfr <20 ml/min/1.73 m2 stopp MRA og kontroller blodprøver Stoppe MRA Identifiser årsak til hyperkalemi start igjen så snart som mulig (dersom mulig)!
Unngå hyperkalemi K + -sparende diuretika feks. Amilorid Unngå: Trimethoprim/trimethoprimsulfamethoxazole Noen bordsalt erstatninger inneholder Kalium Matvarer NSAID Ikke!
Informasjon til pasienten Motivasjon: Behandlingen reduserer symptomer forhindrer forverrelse av hjertesvikt, hospitaliseringer forlenger livet Symptomforbedring: tar uker til måneder Unngå : NSAIDs Trimetoprin salterstatninger med K+ Kontakt lege/hjertesviktsykepleier dersom: Diare Oppkast Intens svette (inkludert feber) som kan gi dehydrering Ved gynekomasti/impotens: skift fra spironolaktone til eplerenone
Neste års bruk av MRA:? %