Sak: Dokumentasjonsgrunnlag i refusjonssøknaden for FORXIGA (dapagliflozin)

REFERAT FRA MØTE I BLÅRESEPTNEMNDA Sak: Dokumentasjonsgrunnlag i refusjonssøknaden for FORXIGA (dapagliflozin) Dato: 20.mars 2013 Sted: Statens legemiddelverk Til stede: Fra Blåreseptnemnda: Marianne Klemp, Bernhard Lorentzen, Petter Brelin, Ståle Onsgård Sagabråten, Maria Knoph Kvamme, Jan Erik Askildsen, Anne Helen Ognøy, Jelena Zugic Suares Forfall: Elena Kvan, Stine Jacobsson Strømsø Øvrige møtedeltagere: Fra Legemiddelverket: Elizabeth Bryn, Kristin Svanqvist, Bjørg Nitteberg Sørensen, Krystyna Hviding, Helle Endresen Saksbehandlere: Pilar Martin Vivaldi, Fredrik Holmboe, Marianne Rolstad Eksterne eksperter: spesialist i indremedisin og endokrinologi: professor dr.med. (em) Kristian F. Hanssen. (Oslo Universitetssykehus, Aker) Dokumentasjon til møtet Alle medlemmene hadde på forhånd fått tilsendt et bakgrunnsnotat sammen med deler av søknadsdokumentasjonen med relevante artikler, kort beskrivelse av modellen, og preparatomtale for Forxiga. I tillegg ble det lagt ved en liste med spørsmål og problemstillinger som saksbehandlere ved Legemiddelverket ønsket at Nemnda skulle diskutere nærmere på møtet. Jan Erik Askildsen hadde på forhånd deltatt på et møte med representanter fra BMS/Astra Zeneca og saksbehandlere fra Legemiddelverket for å avklare enkelte problemstillinger knyttet til utviklingen av modellen og resultater. 2013/ sak 1. Godkjenning av innkalling og dagsorden Godkjent uten anmerkninger. 1.1 Habilitetserklæring av medlemmene med hensyn til saken: Forxiga BMS/Astra Zeneca Alle medlemmene erklærte seg som habile i forhold til saken. 1.2 Habilitet av kliniske eksperter innkalt til møte Habiliteten av eksperten var på forhånd vurdert på bakgrunn av innleverte opplysninger av Sekretariatet og ledelsen i nemnda. Det var ingen kommentarer til habiliteten av eksperten fra medlemmene i nemnda. 2013/sak 2 Vurdering av dokumentasjonsgrunnlag for Forxiga Brev stiles til Statens legemiddelverk. Vennligst oppgi vår referanse. Statens legemiddelverk Tlf.: 22 89 77 00 www.legemiddelverket.no Kto. 7694 05 00903 Postboks 63, Kalbakken, 0901 Oslo Fax: 22 89 77 99 post@legemiddelverket.no Org.nr. 974 761 122 Besøksadresse: Sven Oftedals vei 8, 0950 Oslo

side 2 av 6 2.1 Innledning til saken Det ble gitt en kort innledning ved Kristin Svanqvist. Legemiddelverket anser Forxiga som et nytt behandlingsprinsipp i behandling av diabetes type 2 og anser det derfor som et innovativt legemiddel. Virkemekanisme: Dapagliflozin hemmer natrium-glukose-kotransporter-2 i nyrene. Dette fører til redusert reabsorpsjon og dermed økt utskillelse av glukose i urinen. Virkningen er uavhengig av insulin. Godkjent indikasjon: Forxiga er indisert til voksne ( 18 år) med diabetes mellitus type 2 for å bedre glykemisk kontroll som: Monoterapi: Hos pasienter hvor diett og fysisk aktivitet alene ikke gir adekvat glykemisk kontroll, og hvor metformin er uhensiktsmessig på grunn av intoleranse. Kombinert tilleggsbehandling: I kombinasjon med andre glukosereduserende legemidler inkludert insulin når disse sammen med diett og fysisk aktivitet ikke gir adekvat glykemisk kontroll. Sikkerhet: De vanligste bivirkningene er hypoglykemi i kombinasjon med SU eller insulin, urogenitale infeksjoner, polyuri, dyslipidemi og ryggsmerter. Bruk frarådes hos pasienter med moderat og alvorlig redusert nyrefunksjon. 2.2 Innledning ved kliniske eksperter og felles diskusjon Legemiddelverket har innkalt Kristian F. Hanssen, indremedisiner og spesialist i endokrinologi i forbindelse med vurdering av Forxiga. Spesialisten gav en kort innføring i sykdommen diabetes og alvorlighetsgraden knyttet til sykdommen, samt hyppighet og behandling av diabetes 2 med hovedfokus fra norske behandlingsretningslinjer og gjeldende klinisk praksis. Videre har to allmennleger fra nemnda (P. Brelin og S.Onsgård Sagabråten) kort redegjort for sine erfaringer fra allmennpraksis med diabetespasienter. 2.3 Klinisk effektdokumentasjon - vurdering Nemnda fikk på forhånd tilsendt effektdata fra en head to head studie (Nauck et al) og fra en nettverksmetaanalyse (Oxford outcomes). I disse studiene sammenlignes effekten av Forxiga og metformin med sulfonylurea og metformin eller med DPP4 og metformin. Endepunktene brukt som inputdata i den helseøkonomiske analysen er HbA1c og vekt. Vurdering av den kliniske dokumentasjonen som er vedlagt refusjonssøknaden ble presentert på møtet ved P. Martin og M. Klemp. Systematisk oversikt som ligger til grunn for den presenterte metaanalysen ble ikke oversendt til nemnda. I presentasjonene ble det lagt vekt på metodisk kvalitet av studiene og hvorvidt resultatene er representative for norske forhold. Følgende ble vurdert: Pasientpopulasjon - er studiepasientene representative for norsk pasientpopulasjon? Intervensjon - er doseringen i studiene i henhold til norsk praksis/ godkjent anbefaling? Komparator- er valg av sammenligningsgrunnlag i studiene riktig med tanke på norske terapianbefalinger/ klinisk praksis? Utfallsmål- er resultater målt med relevante utfallsmål? Kan vi stole på resultatene?

side 3 av 6 Oppsummering av diskusjon: Pasientpopulasjon er sannsynligvis ikke helt representativ for norske forhold fordi mange av studiepasientene hadde for lave HBA1c verdier i forhold til gjeldende norsk klinisk praksis. Dette svekker noe av overførbarheten av resultatene til norsk praksis. Doseringen av sulfonylurea i studien til Nauck et al var noe høy mente Nemnda, mens resten var generelt sett i tråd med gjeldende anbefalinger. Valg av sammenligningsgrunnlag synes korrekt i forhold til gjeldende retningslinjer. Mulig at også GPL-1 bør være inkludert som komparator. Det er ikke sendt inn dokumentasjon for å sammenligne Forxiga mot insulin. Nemnda etterlyste data på harde endepunkter og ikke bare på surrogatendepunkter som HbA1c, vekt og blodtrykk. Søker har ikke vist effekt av Forxiga på dødelighet eller mikroog makrovaskulære hendelser. Nemnda var av den oppfatning at dokumentasjonsgrunnlaget for monoterapi med Forxiga er utilstrekkelig. Dokumentasjonen for effekt av Forxiga sammenliknet med DPP-4 synes usikker (ikke signifikant forskjell i HbA1c senkning og forskjellig bivirkningsrate). Dokumentasjonen for effekt av Forxiga sammenliknet med sulfonylurea er dokumentert i studier med direkte sammenligning og viser vektreduksjon, men studiepopulasjonen gjenspeiler bare delvis relevant norsk pasientpopulasjon. Nemnda har gitt utrykk for bekymring knyttet til vesentlig økning av risiko for genitale infeksjoner. Vedvarende infeksjoner som krever antibiotika behandling kan bidra til utvikling av antibiotika resistens og i tillegg er dette ubehagelig for pasienten. Hyppige og vedvarende infeksjoner vil også legge beslag på ressurser hos allmennlegen. Presentasjon av helseøkonomisk analyse Jan Erik Askildsen innledet med en kort innføring til helseøkonomi og deretter gikk gjennom modellen som er brukt i søknaden. Tre viktige faktorer påvirker modell resultater: endinger i vekt, HbA1c nivåer og valg av tidshorisont i modellen. I tillegg er valg av nytteverdier viktig for sluttresultat. Nemnda påpekte at enkelte av nyttevektverdiene kan ligge noe høyt. Nemnda diskuterte også om det kunne være dobbeltelling av vekteffekten i modellen og om en framskriving av vekteffekten i 40 år kunne være urealistisk. Diskusjonen gjenspeiles også i spørsmålsrunden. PØRSMÅL TIL BLÅRESEPTNEMNDA 1. Er Forxiga en terapeutisk nyvinning? Nemnda støttet Legemiddelverkets vurdering at Forxiga inneholder nytt virkestoff med ny virkningsmekanisme og dermed representerer en terapeutisk nyvinning. 2. Hvor i behandlingsalgoritmen kommer Forxiga inn? Nemnda er av den oppfatning at Metformin bør brukes fortsatt som 1. linje oral behandling av diabetes type 2. Sulfonylurea brukes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og nemnda anså det som lite sannsynlig at Forxiga vil fortrenge SU ettersom Forxiga ikke er egnet til pasienter med nedsatt nyrefunksjon og det ikke foreligger dokumentasjon på langtidseffekter og makro-og mikrovaskulære komplikasjoner. Mest sannsynlig kan Forxiga brukes

side 4 av 6 istedenfor DPP-4 hemmere som 3. linjebehandling før insulin eller hos de som har høy BMI. Nemnda utrykte bekymring for en mulig fortrengning av GLP-1 analoger, men dette er vanskelig å forutsi pga. begrenset erfaring. Det kan ikke utelukkes at Forxiga vil kunne fortrenge Metformin til tross for at nemnda syntes at det ikke er dokumentasjonsgrunnlag for å erstatte metformin med Forxiga. 3. Om 5 år - hvor i behandlingsalgoritmen er Forxiga da? Nemnda syntes at mest sannsynlig vil Forxiga raskt kunne finne sin plass i behandlingen av pasienter med diabetes 2 som et 3. linje alternativ. Effekten på vektreduksjon kan virke motiverende for enkelte pasienter som sliter med overvekt. Forxiga kan potensielt utsette bruk av insulin hos pasienter med nåleskrekk. Hos pasienter med hyppige hypoglykemier kan Forxiga potensielt være et alternativ. Det er imidlertid ingen forskjell i forekomst av hypoglykemi episoder i forhold til TZD eller DPP-4, men en redusert risiko for hypoglykemi i forhold til sulfonylurea på 0.06 (0.02-0.17). Dette er en liten effekt, det vil derimot være mye viktigere å følge utviklingen av bivirkninger og hvordan langtidsdokumentasjonen vil bli på harde endepunkt. Det forventes ikke stor salg pga. bivirkninger som kan være plagsomme. Antall pasienter med soppinfeksjoner og urinveisinfeksjoner vil øke fordi pasienter med diabetes har økt baseline risiko for UVI. 4. Det søkes refusjon for hele indikasjon. Er innsendt dokumentasjon tilstrekkelig til å vurdere det? Nemnda oppfattet at den foreliggende kliniske dokumentasjon er utilstrekkelig for å anbefale Forxiga som monoterapi. Nemnda er av den oppfatning at dokumentasjonen for kombinasjonsterapi (som 2. linje) fortsatt er beheftet med usikkerhet. Samtidig bruk med insulin og Forxiga er ikke anbefalt. Det synes ikke naturlig å seponere insulin hos velregulerte pasienter til fordel for Forxiga. Nemnda anbefalte at Legemiddelverket vurderer å sette vilkår ved eventuell refusjon for å sikre at Forxiga bare brukes hos relevant pasientgruppe. 5. Er baseline demografiske faktorer fra studiene brukt på en riktig måte i modellen? Er disse overførbare til norsk populasjon? Nemnda var kritisk til en del baseline data brukt i modellen. Det er blant annet brukt i modellen gamle, engelske demografiske tall (UKPDS studien). Pasientpopulasjonen er derfor ikke helt representativ for norske pasienter fordi nesten 25 % av de inkluderte pasientene hadde HbA1c 7,0 %. Norske pasienter som kan være relevante for behandling med Forxiga har en høyere HbA1c, kanskje HbA1c 8,0 %. 6. I modellen er terskelverdien for å slutte med peroral behandling satt til 7,5 % HbA1c. Hva synes nemnda om dette ihht. norsk praksis? Kan dette påvirke antall hypoglykemier? Terskelverdi på 7,5 % HbA1c kan anses som litt for lavt i henhold til norsk praksis. Terskelen for å slutte med peroral behandling ligger rundt 8 % HbA1c.

side 5 av 6 7. Hva bør være riktig komparator til Forxiga? Hva synes nemnda om bruk av sulfonylurea (SU) og DPP-4 som komparator i den vedlagte CUA analysen? Nemnda synes at både sulfonylurea og DPP-4 er relevante komparatorer til Forxiga. Mulig at også behandling med GLP- 1 er relevant komparator. 8. Det brukes surrogatendepunkter for effekt både i de kliniske studiene og i modellen. Risikofaktorer brukes også som endepunkter. Hva er nemndas synspunkt på dette? Nemnda erkjenner at HbA1c er et godt validert og dokumentert surrogat endepunkt, men det hadde vært ønskelig med harde endepunkter som dødelighet og risiko for mikro-og makrovaskulære hendelser. Sammenhengen med HbA1c og forekomst av mikrovaskulære komplikasjoner er godt dokumentert. Sammenheng er derimot svakere for slag og makrovaskulære komplikasjoner. I modellen antas kausal sammenheng mellom HbA1C nivåer og slag og kardiovaskulære hendelser. Nemnda anbefalte at Legemiddelverket ser på dette nærmere. 9. Når det gjelder bivirkninger (gynekologiske og UVI) hva er nemndas syn på vektlegging av nyttetap og kostnadene? Er definisjonen av «severe» og «symptomatic» hypoglykemi i søknaden ihht. norsk definisjon? Nemnda hadde ingen innvendinger mot denne inndelingen. Er nyttetap og kostnader over/undervurdert i modellen? Nemnda vurderte at mest sannsynlig er det både over- og underestimering av nyttetap pga. komplikasjoner knyttet til diabetes samt en underestimering av kostnader i modellen. Legemiddelverket bør se nærmere på dette. Det er rimelig å anta at pasienter som får UVI eller soppinfeksjoner vil slutte med Forxiga, men økning i antall infeksjoner hos diabetikere som komplikasjon ved Forxiga vil øke antall legebesøk og dermed kostnader. DRG kostnadene brukt i modellen bør ses nærmere på da disse kan være feil. Vektreduksjon er viktig utfallsmål og bør verdsettes. Valg av nytteverdier for vekt er viktig for sluttresultatet. Nytteverdiene i modellen slik den er i dag basere seg ikke på norske data på tross av at norske data er tilgjengelige. Det er en dobbelttelling av vekteffekten i modellen i tillegg til at fremskrivning av vekteffekten i 40 år er meget usikker. De aller fleste pasienter foretrekker oral behandling fremfor injeksjon ved ellers lik effekt, men det er usikkert hvordan slike preferanser kan verdsettes. 10. Modellen antar at HbA1c øker uansett behandlingsalgoritme. Skjer dette også når man bruker insulin? Nei, med insulin er det ikke en økning i HbA1c (creep) ettersom tiden går, HbA1c vil være avhengig av insulindosering. 11. Bruk av Forxiga sett fra et pasientperspektiv Gitt nesten lik effekt på senkning av blodsukkeret som andre nye perorale antidiabetika vil pasienter sette pris på vektreduksjonen som Forxiga har. Pasienter ønsker tabletter, de har ofte vegring for å starte med injeksjoner.

side 6 av 6 2013/sak 3- Møteevaluering Nemnda hadde møteevaluering og konkluderte med at de var fornøyd med måten hvordan Legemiddelverket har gjennomført møtet. Nemnda satt pris på tidlig innkalling til møtet og at utsendelse av relevant dokumentasjon skjedde i god tid før møtet. 2013/ sak 4 Dato for neste møte og aktuelle saker Det ble ikke avtalt møtedato for neste møte i Blåreseptnemnda da det for tiden ikke er noen aktuelle saker Legemiddelverket ønsker vurdering av.