Blodsukkersenkende behandling ved type 2 diabetes 2015

Blodsukkersenkende behandling ved type 2 diabetes 2015 Kåre I. Birkeland Avdelingsleder Avdeling for endokrinologi, sykelig overvekt og forebyggende medisin Professor dr.med. Universitetet i Oslo

Hva skal vi bruke etter metformin Hvorfor behandle blodsukkeret? Evidens, behandlingsmål, individualisering Hvilken plass har DPP4-hemmmere, GLP1-analoger, SGLT2-hemmerne Hva når 1 dose NPH-insulin ikke er nok? Hvilken plass har bariatrisk kirurgi? Hva er viktigst ved behandling av pasienter med type 2 diabetes?

Hvorfor behandle hyperglykemi ved diabetes? For å unngå symptomer og plager av hyperglykemi Målblodsukker: < ~12 mmol/l, HbA1c <8.5-9% For å unngå ukontrollert hyperglykemi/coma For å unngå senkomplikasjoner (mikrovaskulære,makrovaskulære,andre) Målblodsukker: Preprandialt 4-7 mmol/l, postprandialt <10 mmol/l, HbA1c <7%

Hvilke utfall (endepunkter) er viktige for å bedømme effekt av antidiabetika? Død Terminal nyresvikt Hjerteinfarkt/hjerneslag Synstruende retinopati Amputasjon Livskvalitet (Alvorlig) hypoglykemi Ketoacidose/annen alvorlig hyperglykemi HbA1c Bivirkninger Vektendring KRITISK (9) KRITISK (8) KRITISK (8) KRITISK (7) KRITISK (7) KRITISK (7) KRITISK (7) VIKTIG (6) VIKTIG (4) VIKTIG (4) MINDRE VIKTIG (3)

Effekt av intensiv vs mindre intensiv blodsukkersenkende behandling ved T2D: Hva viser de viktigste studiene? Studie Mikrovask. CVD Mortalitet UKPDS ACCORD ADVANCE VADT Kendall DM, Bergenstal RM. International Diabetes Center 2009 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329;977. Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545. Patel A et al. N Engl J Med 2008;358:2560. Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129. (erratum: Moritz T. N Engl J Med 2009;361:1024) Initiale studie Langtidsoppfølging

Behandlingsmål for blodsukker ved T2D: Danske diabetesretningslinjer 2014 Klinisk situasjon HbA1c (%) Nyoppdaget T2D de første årene <6,5 Vanlig mål for forebygging av senkomplikasjoner Ved reguleringsproblemer svingende blodsukker og tendens til hypoglykemi <7,0 <7,5 Når målet er symptomfrihet 7,5-9,0

Behandlingsmål for blodsukker ved T2D: Et norsk forslag 2015 Klinisk situasjon HbA1c (%) Mål ved forebygging av senkomplikasjoner uten spesielle reguleringsproblemer Ved reguleringsproblemer svingende blodsukker og tendens til hypoglykemi, hjerte-/karsykd. Når målet er symptomfrihet <7,0 7,0-8,5 Blodsukker <12-14 mmol/l gjennom døgnet

ADA/EASD Position statement Diabetes Care Jan 2015

Relativ funksjon Glukose Insulinresistens og redusert insulinproduksjon ved T2DM 17.5 15 12.5 10 7.5 5 Postprandial glukose Fastende glukose 250 200 150 100 50 0 Insulin resistens Insulinproduksjon Insulinnivå -10-5 0 5 10 15 20 25 30 År med diabetes

Opplæring Motivasjon Sundt kosthold Fysisk aktivitet Vektreduksjon - Røykeslutt Metformin - metformin - glucophage Sulfonylurea glimepirid, glipizid, glibenklamid, (gliclazid) Glitazoner pioglitazon DPP4- hemmer sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin linagliptin SGLT2- hemmer dapa-, empa-, (cana)- gliflozin GLP1- agonist eksenatid, liraglutid, lixisenatid dulaglutid Basal insulin NPH-, (glargin, detemir, degludec) Glinider (repaglinid) a-glukosidase hemmere (akarbose)

Inkretineffekten: Glukose gitt per os gir kraftigere insulinsekresjon enn gitt i.v. 70% av postglukose insulinsekresjon skyldes inkretineffekten GLP-1 =glucagon-like peptide 1 fra K-celler i ileum/colon GIP = glucose-dependent insulinotropic polypeptide fra L-celler i duodenum Effekten skyldes Virkning av tarmhormonene GLP-1 og GIP Kase & Birkeland Tidsskr Nor Lægeforen 2008

Hvordan virker GLP-1 analoger og DPP-4-hemmere? GLP=glucagon-like peptide GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide Kase & Birkeland Tidsskr Nor Lægeforen 2008; 128: 440-2

16 492 pas. Med T2D og høy risiko for hjerte-/karsykdom Randomisering: Saxa 5 mg vs placebo Oppfølging: 2,1 år. Endepunkter: Sikkerhet og effekt HbA1c ~0,3%-poeng lavere i Saxa-gruppe

Saxa Placebo P-verdi

5 380 pas. T2D og nylig gj.gått hjerteinfarkt Randomisering: Alo 25 mg vs placebo. Oppfølging: 1,5 år. Endepunkter: Sikkerhet og effekt HbA1c ~0,3%-poeng lavere i Saxa-gruppe

EXAMINE - endepunkter

5 380 pas. T2D og nylig gj.gått hjerteinfarkt Randomisering: Alo 25 mg vs placebo. Oppfølging: 1,5 år. Endepunkter: Sikkerhet og effekt HbA1c ~0,3%-poeng lavere i Saxa-gruppe

SAVOR-TIMI og EXAMINE Ingen økning i forekomsten av Hjerte-/kar-dødelighet, hjerteinfarkt, slag Betennelse i bukspyttkjertelen (jfr. epidemiologiske studier) Svulster i bukspyttkjertelen (jfr. Butler et al.) Men heller ingen tegn til reduksjon av hjerte- /kar-dødelighet, hjerteinfarkt, slag Liten reduksjon i blodsukkeret og kort tid SAVOR-TIMI Liten økning i hospitalisering for hjertesvikt Økning i forekomsten av lavt blodsukker (i komb. med SU)

DPP4-hemmer Januvia, Onglyza, Galvus, Trajenta Evidens utover bls.red. Fordeler 2 langtidsstudier: Ingen økt risiko* Effekt HbA1c 0,7% Ulemper Ingen dok. for effekt på «harde endepunkt» Bivirkninger Få Pankreatitt? Andre sjeldne? Vekt Hypoglykemi Pris Nøytral Lav risiko Moderat: ~kr.14/d Annet Dosering x 1 Dosered. ved nyresvikt (noen) * NEJM 2013;369:1317-26 * NEJM 2013; 369:1327-1335 - Ved risiko for hypoglykemi - Ved frykt for vektøkning

45 studier mot placebo Dapa (21), cana (12), ipra (8), empa (3), luseo (2), tofo, ertu, remo 13 studier mot annet antidiabtikum Met (6), Sita (5), SU (2) Bivirkninger Genitale (sopp)infeksjoner UTI OR 5,06 (3,44-7,45) OR 1,42 (1,06-1,90) Hypoglykemi Ikke sign. økt CVD, mortalitet, harde endepkt. Ikke konklusivt

A1c vs placebo: - 0,66% (-0,73 til -0,58) vs antidiab.:-0,06% (-0,18 til 0,05) Vekt SBT -1,8 kg (-3,5 til 0,11) -4,45 mmhg (-5,73 til -3,18) Lett økning i leverens glukoseproduksjon Lett økt natriurese og diurese (2-600 ml/d Vektstabilisering etter 4-6 ~mnd Deaktivering av RAS PTH? LDL-kol.?

Canagliflozin vs Glimeperide til pas. med T2D behandlet med metformin

Canagliflozin vs Glimeperide

Canagliflozin vs Glimeperide

Canagliflozin vs Glimeperide

Canagliflozin vs Glimeperide

SGLT2-hemmer Forxiga, Jardiance Evidens utover bls.red. Fordeler Effekt HbA1c 0,7% Bivirkninger Vekt Hypoglykemi Ulemper - Ingen studier viser effekt på «harde endepkt» Lett reduksjon Lav risiko Genitale inf. og UVI. Chol. PTH Pris Høy: ~kr. 15/d Annet Dosering x 1 OBS dehydr.? Ikke ved nyresvikt Inntil videre i spesielle tilfeller

Psykologisk insulinresistens Legens barrierer Pasientmotvilje Pasient etterlevelse Vanskelig å starte Frykt for hypoglykemi Vektøkning For lite tid/ressurser Henvisning nødvendig Antatt lite viktig Frykt for bivirkninger Sykdomsforverrelse 1. Elgrably et al. Diabet Med 1991; 8:773-7 2. Peyrot et al. Diabetes Care 2005; 28:2673-9. 3. Stehouwer. Diabetologia 1998; 41(suppl 1):A250. Pasientens barrierer Personlig nederlag Sykdomsforverrelse Vanskelig Følingsangst Vektøkning Frykt for restriksjoner I livsførsel Injeksjoner er smertefull, pinlige, tungvint 4. Wallace, Matthews. QJM 2000; 93:369-74. 5. Kunt, Snoek. Int J Clin Pract. 2009; 164(suppl):6-10. 6. Polonsky et al. Diabetes Care 2005; 28: 2543-5. 7. Hunt L, et al. Diabetes Care 1997;20:292 8.

Plasma insulin nivå Insuliner tilgjengelige i Norge 2015 Aspart, Lispro, Glulisine, 3-4h Human insulin, 6-8 h NPH 12-14 h Detemir, 16-24 h Glargine, 22-30 h Degludec, ~48h 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Timer (h)

Insulinbehandling ved T2D: Kombinasjion av metformin and NPH insulin Bestem behandlingsmål Hvis HbA1c<7% FPG 4-6 mmol/l Start med 10 E ved sengetid Høyere dose hvis FPG>12 mmol/l eller fedme Be pas. Måle fastende morgenbls. daglig Juster dosen 1-2 ggr/uke etter tabellen

Mean HbA 1c (%) Treat To Target studien Gj.sn. HbA 1c gjennom studien 9 8.61 8.56 NPH Glargine 8 7.47 7.40 7 7.10 7.11 6.91 6.95 6.94 6.94 58.0% 7% 57.3% 7% 6 0 4 8 12 16 20 24 Weeks of treatment Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Total daily dosage ± SE (IU/d) TTT: Doseøkning av NPH/glargine begge grupper 50 40 30 20 10 206 175 16 10 33 31 28 25 153 142 135 135 36 128 37 125 39 121 43 44 41 Insulin dosage FPG 118 117 116 200 150 Mean FPG ± SE (mg/dl) 0 0 * 2 4 6 8 10 12 14 16 18 100 Preliminary data. *Week 0 based on a starting dosage of 10 IU/d. FPG=fasting plasma glucose. Data from Rosenstock J et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):A129-A130. Weeks in study N = 401

Når én dose langsomtvirkende insulin ikke er nok Hva er årsaken? Når på døgnet er blodsukkeret høyest? Målrettede egenmålinger, CGMS? Opplæring, motivasjon, sundt kosthold, fysisk aktivitet, vektreduksjon? Vurdere bariatrisk kirurgi?

Når én dose langsomtvirkende insulin ikke er nok Noen alternativer Legg til GLP1-analog DPP4-hemmer SGLT2-hemmer Bytt til NPH x 2 eller premix x 2 Legg til hurtigvirkende insulin til ett eller flere måltid

Insulin lispro: Farmakokinetiske forskjeller mellom overvektige og slanke 50 U obese T2D 30 U obese 2D 10 U healthy subjects 10 U obt2d Gagnon-Auger et al. Diabetes Care 2010;33:2502

Insulin lispro: Farmakodynamiske forskjeller mellom overvektige og slanke 10 U healthy 30 U obt2d 50 U obt2d 10 U obt2d 1h 2h 3h 4h 8h Gagnon-Auger et al. Diabetes Care 2010;33:2502

T2DM: Hvilket insulinregime? NEJM 2009;361:1736

GLP1- agonist Byetta, Bydureon, Victoza, Lyxumia, Trulicity Evidens utover bls.red. Fordeler Endpunktstudie rapporterer i år Effekt HbA1c 1-1,5% Bivirkninger Vekt Hypoglykemi Pris Annet Reduksjon 2-4 kg Lav risiko Dosering varierer x 2/d x 1/uke Ulemper Ingen studier viser effekt på harde endepunkt Kvalme (GI) Pankreatitt? Andre sjeldne? Høy:~ kr. 30-50/d Flere endepkt. studier kommer - Ved overvekt/behov for vektred. og enkle regimer

The study showed that lixisenatide was non-inferior, although not superior, to placebo for cardiovascular safety.

Bariatrisk kirurgi ved T2DM Søvik, Irandoust,Birkeland et al. Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130:1347-50

Mange nye medikamenter til diabetesbehandling, fremskritt eller. Større valgfrihet Tilpasset behandling Vanskelig å velge for den enkelte lege og pasient Effekt og sikkerhet må dokumenteres Ofte kostbare medikamenter med marginal bedret virkeprofil Kan ta fokus bort fra hjørnesteinene i behandlingen Opplæring, motivasjon, sunt kosthold og fysisk aktivitet

Endepunktsstudier med «nye» antidiabetika som er i gang Press release 19/3/2015: The results from the study, which enrolled more than 6,000 patients, showed that lixisenatide was noninferior, although not superior, to placebo for cardiovascular safety. Johansen OE. World J Diabetes 2015; in press

Behandling av type 2 diabetes take home message Kost, fysisk aktivitet & opplæring er grunnmuren Blodsukkermål & medikamentvalg må individualiseres Metformin er førstevalg hvis ikke kontraindikasjoner Etter metformin er evidensen begrenset for hva man skal velge. Kombinasjonsbehandling med 1-2 perorale midler foretrekkes oftest, minimer bivirkninger og ta hensyn til kostnader Mange pas. vil etter hvert trenge insulin alene eller i kombinasjon med andre midler for å nå blodsukkermålene Alle beslutninger om behandlingsvalg tas sammen med pasienten, med fokus på preferanser, behov, pris og mål Statiner, blodtrykksbehandling og evt. ASA ved behov