Faglige anbefalinger for preoperativ strålebehandling ved rektumcancer

Faglige anbefalinger for preoperativ strålebehandling ved rektumcancer Utarbeidet av Norsk GastroIntestinal Cancer Gruppe, NGICG og KValitetssikring I Stråleterapi, KVIST NGICG Arbeidsdokument/nettversjon 1 08.11.06 Planlagt revisjon og publisering i 2006 etter oppdatering av ICRU definisjonene. 1

Forord Gjennom Omsorg og kunnskap: Norsk kreftplan, Norges offentlige utredninger, NOU 1997:20 er det bevilget midler til et nasjonalt kvalitetssikringsprogram for både fysiske og medisinske aspekter av stråleterapi. Dette arbeidet ledes av Statens strålevern som i 2000 opprettet en egen gruppe, KVIST (KValitetssikring I STråleterapi), for dette formålet. KVIST-gruppen har knyttet til seg en referansegruppe med representanter fra alle stråleterapisentrene og alle relevante faggrupper (onkologer, medisinske fysikere, stråleterapeuter). Mye av arbeidet gjøres i arbeidsgrupper bestående av fagpersoner fra sykehusene og representanter fra KVIST-gruppen. Diskusjoner i fagmiljøet står sentralt i KVIST-arbeidet og anbefalinger og forslag til kvalitetssikringstiltak bygges på nasjonal konsensus. I Nasjonal strategi for arbeid innenfor kreftomsorgen (Sosial- og Helsedirektoratet, 2004) pekes det på nødvendigheten av kvalitetssikringsarbeid i stråleterapi i tiden fremover. I slikt arbeid vil kliniske revisjoner være et nyttig verktøy. KVIST-gruppens arbeid på dette området har vist behovet for gode retningslinjer og handlingsprogrammer i stråleterapi. I tildelingsbrevet fra Helse og Omsorgsdepartementet til Strålevernet for 2005 er det beskrevet at KVIST arbeidet skal videreutvikles, bl.a. ved å koordinere utvikling av behandlingsprotokoller eller handlingsprogrammer for ulike kreftdiagnoser innenfor stråleterapi. Det forventes at arbeidet med å utvikle nasjonale handlingsprogrammer i stråleterapi blir utført i de nasjonale faggruppene. KVIST-gruppen ved Strålevernet ønsker å støtte de nasjonale faggruppene i dette arbeidet. Moderne stråleterapi er en kompleks prosess. Det er viktig at handlingsprogrammene inneholder den informasjon som kreves for å gjennomføre og dokumentere behandlingen tilfredsstillende. Handlingsprogrammene skal være kunnskapsbaserte med angivelse av viktige referanser og grad av evidens. Det vil være hensiktsmessig at de ulike programmene har en ensartet struktur. Med utgangspunkt i tidligere utarbeidede definisjoner (Strålevern rapport 2003:12 Volum og doser ved strålebehandling ) og med bakgrunn i Sosial- og Helsedirektoratets Retningslinjer for retningslinjer har KVIST-gruppen utarbeidet en mal for handlingsprogram som kan appliseres og modifiseres for ulike diagnosegrupper. Dette er gjort i nært samarbeid med fagmiljøet innen stråleterapi. Handlingsprogram for preoperativ strålebehandling av rektumcancer er det første handlingsprogrammet som er laget i dette prosjektet og utarbeidet etter Mal for handlingsprogrammer i stråleterapi. Handlingsprogrammer for stråleterapi ved andre diagnoser/indikasjoner er under utarbeidelse. 2

Nasjonalt Handlingsprogram for preoperativ strålebehandling av rektumcancer.1 Forord... 2 1 Innledning... 4 2 Innledning og forberedelser... 4 2.1 Diagnose som dokumentet gjelder for... 4 2.2 Bakgrunn... 4 2.3 Indikasjoner... 5 2.4 Pågående studier/registrering... 6 2.5 Supplerende utredning før strålebehandling... 6 2.6 Kjemoterapi/hormonbehandling.... 6 2.7 Kirurgi.... 6 2.8 Pasientinformasjon... 6 2.9 Rekvirering av strålebehandling... 7 3 Planleggingsprosessen... 7 3.1 Fiksering/pasientleie... 7 3.2 Billedopptak for 3-D plan og virtuell simulering... 7 3.3 Målvolumsdefinisjon...7 3.4 Marginer... 9 3.5 Risiko- og interessevolumer... 10 3.6 Doser og doserelaterte volumer... 10 3.6.1 Beregningsalgoritmer... 11 3.6.2 Energi... 11 3.6.3 Feltoppsett... 11 3.7 Behandlingstid og fraksjonering... 11 3.8 Simulering... 12 4 Gjennomføring av behandlingen... 12 4.1 Behandlingsteknikk...12 4.2 Kvalitetskontroll... 12 4.3 Pasientkontroll i løpet av behandlingen... 12 4.4 Dokumentasjon og rapportering... 12 5 Oppfølging/kontroller... 12 6 Bruk og implementering... 13 7 Referanser... 14 3

1 Innledning I mange av faggruppene knyttet opp mot Onkologisk Forum, er det utviklet nasjonale handlingsprogrammer som omfatter både medisinsk, kirurgisk og onkologisk kreftbehandling. Dette arbeidet har til nå stort sett vært finansiert av Den norske Kreftforening med en del tilskudd fra det offentlige. Arbeidet har vært basert på frivillighet fra de spesialistene som har deltatt og initiativet har kommet fra de enkelte faggruppene alene. Det har vært en oppfatning i miljøet at disse handlingsprogrammene har vært et nyttig arbeidsredskap både for onkologer som arbeider innen faget, og også for samarbeidende leger og andre faggrupper. Diagnosespesifikke nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling er nå under utarbeidelse gjennom et samarbeid mellom Sosial- og Helsedirektoratet og de tidligere nevnte faggruppene. I disse handlingsprogrammene vil strålebehandling få en generell og kortfattet beskrivelse, men vil inneholde henvisninger til spesielle og detaljerte anbefalinger for planlegging og gjennomføring av stråleterapi som på sikt vil utarbeides for de fleste kreftdiagnoser. Handlingsprogram for preoperativ strålebehandling av rektumcancer er utarbeidet etter Mal for handlingsprogram i stråleterapi og bygger på tidligere nasjonale konsensus i Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (NGICG) med bakgrunn i nasjonale og internasjonale studier og retningslinjer (1). Omfattende litteratursøk ble gjort i september 2005 og i februar 2006 i databasene Pubmed, INIS, Ovid, Embase og Medline med søkestrategi rectal cancer and recommendations and radiotherapy and technique fra 1997 til søkedatoen. SBUrapportene fra 1996 resp. 2003, kap. om rektumcancer, er også brukt som basal informasjon (4). Nyere publikasjoner er tilføyet ved tilleggssøk i løpet av 2006. Konklusjonen fra litteraturgjennomgangen er at det foreligger sterke evidens for strålebehandling ved aktuell indikasjon. Anbefalte stråledoser og kombinasjon med cytostatika er likeså vel dokumenterte i randomiserte studier. 2 Innledning og forberedelser 2.1 Diagnose som dokumentet gjelder for Preoperativ strålebehandling ved lokalavansert rektumcancer og ved lokalt residiv. 2.2 Bakgrunn Ved lokalavansert rektumcancer som opereres er frekvensen av lokale residiv høy, ofte over 20 %. Preoperativ strålebehandling har i lang tid vært standard ved primære svulster i stadium T4, spesielt fikserte svulster som vanligvis ikke er primært resektable (2-5). Preoperativ strålebehandling eventuelt kombinert med cytostatika, har vist å kunne gi en resektabilitet på 64-83 %, komplett respons på cirka 20 %, total langtidsoverlevelse (5 år) på 20-30 % og cirka 50 % blant dem som ble resesert (6,7). Nyere, randomiserte studier har vist at cytostatika gitt konkomitant med preoperativ strålebehandling etterfulgt av kirurgi med total mesorektal eksisjon (TME), gir en bedre lokal kontroll enn preoperativ strålebehandling og kirurgi alene (8-10). I en studie er det også vist bedre overlevelse (8). Ved primært operabel cancer er preoperativ strålebehandling vist i randomiserte studier og metaanalyser å redusere forekomsten av lokale residiv med cirka 50 %, også ved bruk av TME kirurgi (4b,11). En studie har også vist bedret overlevelse (12). Preoperativ stråle- og cytostatikabehandling har vist seg å ha bedre effekt enn postoperativ behandling og 4

erfaringsmessig også mindre bivirkninger (13,14). Intraoperativ strålebehandling og også hypertermi i tillegg til ekstern radioterapi er forsøkt, men er foreløpig ikke vist i randomiserte studier å gi noen gevinst (6). Ved lokalavansert, men primært operabel cancer, for eksempel ved tumorstadium T3N0-1, har positiv circumferential margin (det vil si histologisk påvist tumor i eller nær den mesorektale fascien) vist seg å være en prediktiv faktor for residiv (15). NGICG s anbefaling er at det er indikasjon for strålebehandling hvis svulsten påvises å vokse i dette område (5). Med MR er den preoperative diagnostikken forbedret og det er større muligheter å identifisere pasienter som har behov for stråling før operasjon (5,16-19). Det er vedtatt av NGICG og Colorektalcancerregisteret (CCR) at alle pasienter med rektumcancer skal undersøkes med preoperativ MR og at vurdering av behandling og evt. indikasjon for strålebehandling skal gjøres i et tverrfaglig team bestående av radiolog, kirurg, onkolog og evt. patolog (5,18-20). Pasienter med lokalavansert rektumcancer eller lokalt residiv uten påviste fjernmetastaser eller andre medisinske inoperabilitetstegn, bør vurderes for multimodal behandling med preoperativ stråleterapi kombinert med kjemoterapi, og deretter forsøk på radikal kirurgi (5). Det samme behandlingstilbudet kan også være aktuelt ved samtidige operable lever- eller lungemetastaser og i enkelte tilfeller ved begrensede metastaser som primært cytostatikabehandles og senere kan bli resektable. Ved medisinske inoperabilitetskriterier vil lokalbehandling av primærtumor kunne gi en god palliasjon og avhengig av tumorstadium får 35-70 % av pasientene lokal kontroll (21). Preoperativ strålebehandling er også standard ved påvist lokalt residiv (2,3,5). Flertallet av lokale residiv av rektumcancer sitter utenfor tarmveggen, affiserer bekkenveggen og er fikserte når de blir oppdaget. Pasienter med lokalt residiv bør i prinsippet vurderes og behandles på samme måte som pasienter med primært lokalavansert rektumcancer hvis strålebehandling mot bekkenet ikke er utført tidligere. I noen tilfeller er det indikasjon for rebestråling ved residiv hos pasienter som tidligere har fått neoadjuvant eller adjuvant strålebehandling. Det er i fase to-studier beskrevet at rebestråling kan ha god effekt på tumor med akseptabel risiko for bivirkninger, enten med hyperfraksjonering eller med konvensjonell fraksjonering kombinert med cytostatika. Målvolumet er da begrenset til tumor med marginer. Vanligvis er intensjonen palliativ, men det er også beskrevet rebestråling i preoperativ setting med intensjon langvarig lokal kontroll/kurativ (22-24). Det beregnes å være aktuelt med rebestråling for et fåtall pasienter pr år i Norge og slik behandling bør sentraliseres og registreres. 2.3 Indikasjoner Preoperativ strålebehandling som beskrevet er indisert ved lokalavansert svulst eller/og lokalt residiv. Selv ved fikserte cancere er kurasjon mulig å oppnå. En kombinert behandling kan også gi god palliasjon hos dem som ikke kureres. Indikasjoner for preoperativ strålebehandling: T4-svulster og/eller fiksert svulst bedømt ved palpasjon/skopi/mr, svulster uavhengig av T-stadium som synes å true den mesorektale fascien, dvs at avstanden fra den mesorektale fascie til tumor eller patologiske lymfeknuter er < 3 mm på MR-undersøkelse. Pasientens totale situasjon, som alder, allmenntilstand og andre sykdommer må vurderes og pasientens egen holdning til en omfattende behandling som kan ha store følger for livskvaliteten (f.eks. ved bekken-eksenterasjon) må tas i betraktning. Der er ingen øvre aldersgrense for stråleterapi, men individuell vurdering må foretas ved alder over 75-80 år. 5

2.4 Pågående studier/registrering 1. Oppfølging av sene bivirkninger etter strålebehandling av rektumcancer. Nasjonal studie, studiesenter Kreftsenteret Ullevål sykehus, Oslo. 2. Studie av reproduserbarhet og akutte bivirkninger ved strålebehandling av rektumcancer. Lokal studie ved kreftavd St Olavs Hospital, Trondheim. 3. Studie med neoadjuvant og konkomitant oxaliplatin, capecitabine og strålebehandling. Lokal studie ved Radium-Rikshospitalet, Oslo. 4. Registrering av livskvalitet, overlevelse og smerter ved behandling av lokalt residiv av rektumcancer. Lokal studie ved Radium-Rikshospitalet, Oslo. 5. Studie med stråle-, cytostatikabehandling og hypertermi ved store bekkencancere. Lokal studie ved Haukeland sykehus, Bergen. 2.5 Supplerende utredning før strålebehandling TNM staging. MR bekken inkl lysker skal gjøres etter standard norsk protokoll (16-19) for oversikt over lokal tumorutbredelse og lokoregional lymfknutemetastaser (25). Palpasjon, rektoskopi, coloskopi gjøres rutinemessig. Anorektal ultralyd kan gi gode tilleggsopplysninger om lokal utbredelse spesielt ved de lave svulstene der MR ikke er så god (25). Ved strikturerende svulster bør avlastende stomi eller stent vurderes før oppstart av strålebehandlingen. Utredning av evt. metastaser skal omfatte rtg/ct thorax og MR/CT/UL av lever. 2.6 Kjemoterapi/hormonbehandling. Cytostatika samtidlig med strålebehandlingen gis fremfor alt for å øke effekten av strålebehandlingen. Capecitabine (Xeloda ) 825 mg/m 2 x 2 peroralt 5 dager i uken, gis alle strålebehandlingsdager gjennom hele behandlingen (26,27). Første dosen xeloda gis kvelden før første strålebehandlingsfraksjon, deretter to ganger daglig. Første ukedose gis søndag kveld og siste ukedose gis fredag morgen. Alternativt gis Nordisk FLv: 5FU i.v. som bolusinfusjon (400 mg/m 2 ) og etter 30 min kalsiumfolinat (100mg) eller kalsiumlevofolinat (50mg) i.v. fraksjonsdag 1, 2, 11, 12, 21 og 22. Strålefraksjonen bør avgis innen 30 min etter kalsiumfolinaten. Kjemoterapi som strålesensibiliserende behandling bør gis til pasienter under 75 år og individuelt vurderes hos pasienter mellom 75-80 år. 2.7 Kirurgi. Alle med en primært lokalavansert rektumcancer skal vurderes av gastrokirurg for kirurgisk fjerning av tumor forutsatt at medisinske inoperabilitetstegn ikke foreligger (5). En ny preoperativ utredning gjøres som beskrevet over. Kirurgi bør utføres 4-8 uker etter avsluttet strålebehandling. 2.8 Pasientinformasjon Pasienten skal gis aktuell informasjon, helst både muntlig og skriftlig om forberedelser for CT-undersøkelse, simulering og behandling f.eks faste før intravenøs kontrast, blærefylning. 6

Pasienten skal også gis informasjon, helst både muntlig og skriftlig, om vanlige akutte og sene strålereaksjoner. Under strålebehandling ses ofte hudrødme og sårhet i stråleområdet, diaré, cystitt-symptomer, slapphet og hos enkelte forekommer kvalme og buksmerter (8,14,26-28). Tiltak som kan være aktuelle er lufting, saltvannsomslag, medikamenter mot diaré, kvalme eller smerter. Informasjon om sene effekter av strålebehandling (og operasjon) omfatter informasjon om endret endetarmsfunksjon, for eksempel hyppig avføring, urge og inkontinens, samt informasjon om menopause og sterilitet for fertile kvinner og risiko for impotens og sterilitet for menn. Mulighet for sædbanking skal tilbys yngre menn før oppstart av strålebehandlingen. Seksuelt samliv bør gjenopptaes så snart som mulig. Ved store strålereaksjoner i vagina kan mekaniske hjelpemidler f.eks. glasstav være aktuelle. Kvinner bør da få informasjon om bruk av dette etter endt strålebehandling for å forhindre sammenvoksninger. Østrogenbehandling for premenopausale kvinner vurderes. Kvinnene bør oppfordres til regelmessig gynekologisk undersøkelse. Mål eventuelt hormonstatus også hos menn. Informasjon om en viss risiko for andre sene strålereaksjoner spesielt tynntarmskade med subileus/ileus symptomer og mikrofrakturer i sakrum eller bekkenskjelett, bør gis. 2.9 Rekvirering av strålebehandling Målvolum er primærtumor i rektum og lokoregionale lymfeknuter i mesorektum, presakralt, og iliakalt med marginer. Lysker inkluderes i risikovolumet dersom svulsten er lokalisert helt distalt i anus/perinealt, ved innvekst i distale vagina el ved tegn til patologiske lymfknuter i lyskene. Dose: 2 Gy/fraksjon til totalt 46 Gy for risikoområdet, deretter boost til makroskopisk tumor med margin til 50(-54) Gy. Boost til 60 Gy kan vurderes hvis kirurgi ikke er mulig. Kritisk ventetid: Strålebehandlingen bør startes innen 2-3 uker fra rekvirering. 3 Planleggingsprosessen 3.1 Fiksering/pasientleie Behandling kan gies i buk- eller ryggleie. Bukleie har størst betydning ved gjennombestråling (tofeltsteknikk) og andre tilfeller der mye tarm er med i feltet. Fiksering av bena er av betydning for å få god reproduserbarhet gjennom behandlingen. Behandlingen gjennomføres uten madrass ved ryggleie og benholdere eller med pute under knær. Ved behandling i bukleie kan så kalt belly board brukes for å få tynntarmen mest mulig ut av strålefeltene. Fiksering av bekkenet med f.eks såkalt vac fix er ikke vist å gi bedre reproduserbarhet (29,30). 3.2 Billedopptak for 3-D plan og virtuell simulering Doseplanleggingen skal baseres på CT (alternativt MR) undersøkelse og helst intravenøs kontrast, f.eks 100 ml Omnipaque. Det bør brukes en CT snitt tykkelse på maks 5 mm. Rektum bør være tømt og 30-50 ml fortynnet kontrast rektalt anbefales for bedre å kunne avgrense tumor men kan også gi et bilde av rektums volumvariasjon. Pasienten bør ha moderat fylt urinblære før CT og før hver strålebehandling for å skyve tynntarmen opp og ut av feltet. Markør (blyhagl) settes i fremre kant av analåpningen. Man benytter et eksternt referansepunkt på symfysen ved ryggleie. 3.3 Målvolumsdefinisjon Volumdefinisjonene i dette dokumentet bygger på retningslinjer gitt i StrålevernRapport 2003:12 (31) 7

GTV-N GTV Gross Tumor Volume Klinisk målvolum CTV Clinical Target Volume Målvolum ITV Internal Target Volume Planleggingskontur PTV Planning Target Volume Skjematisk framstilling av volumer og marginer for definering av feltgrense i BEV. Lege foretar inntegning av GTV, CTV og ITV, samråd med radiolog kan anbefales. Volumet ITV defineres for dosering. Volumet PTV inkluderer intern og ekstern innstillingsusikkerhet (se nedenfor). Lokal prosedyre angir om lege eller doseplanlegger bestemmer PTV/feltgrenser. GTV: Primærsvulst/lokalt residiv og patologiske lymfeknuter i bekken/lysker inntegnes uten margin. Flere GTV angis med anatomisk indeks, eks GTV tumor, GTV hø lyske. Primærsvulsten er iblant vanskelig å avgrense på den terapeutiske CT-undersøkelsen. Den diagnostiske MRundersøkelsen og fusjon av MR (evt. PET) og CT-bilder er til hjelp ved målvolumdefinisjonen i tillegg til rektalt kontrastmiddel. For praktiske formål er det enklest å tegne inn GTV først og deretter lage boostvolumene (CTV boost og ITV boost ) før man starter med de volumer som inkluderer risikoområdet for spredning, da CTV boost skal være inkludert i CTV hovedvolum. Boost: opprinnelig makroskopisk tumor (GTV) med følgende marginer. CTV boost = GTV + 1 cm ITV boost = CTV boost + 0,5 cm (1,0 cm ventralt mot bevegelige strukturer, dvs blære, prostata, vagina, uterus). PTV boost = CTV boost + 0,8 cm (1.1 cm ventralt) CTV hovedvolum : CTV boost og risikoområdet med mesorektalt fettvev og den mesorektale fascien, presakrale lymfeglandler via rektalis superiorkarene til mesenterica inferiorområdet og glandler langs iliaca interna og dess forgreninger. Området ved iliaca communis bør inkluderes men iliaca externa som går i ventral retning dekkes som regel ikke. Det kan bemerkes at de presakrale lymfeglandlene ligger tett an mot sakrum, og en vanlig lokalisasjon for residiv er presakralt. Lymfedrenasjen går også lateralt ved rektalis media- og obturatoriekarene (32-34). 8

Dersom svulsten er lokalisert mer enn 5-7 cm kranialt for analåpning, tas analkanalen ikke med i risikovolumet. Grensen for CTV blir da 3 cm ovenfor blykulen i anus, da mesorectum ikke finnes i dette området. CTV lysker Dersom svulsten sitter helt distalt, f.eks ved vekst ut i anus/perinealt eller ved innvekst i distale vagina, vurderes risikoen å være stor for metastasering til lyskene, da lymfedrenasjen fra dette området også er inguinal (31). Mediale lymfeknuter i lyskene, det vil si karstammen og fettvevet medialt for denne, fremfor alt medialt for arterien, skal da inkluderes i risikoområde CTV. Målvolumet skal også dekke området for lymfedrenasjen langs proksimale del av femoraliskarene (proksimalt for avgangen av A/V Femoralis profunda) og følge karene inn i bekkenet til iliaca eksterna og fossa isciorektalis. Hvis det påvises patologisk forstørrede lymfeglandler i lyskene ved MR eller klinisk, skal disse inntegnes som GTV. Til dette legges 1 cm margin til et CTV boost og dette inkluderes i CTV lysker. Metastaser til lymfeknuter i lysker er sjeldne ved distal rektumcancer. Ved påviste lymfeknutemetastaser til lyskene ved rektumcancer er prognosen dårlig og risikoen er stor for fjernmetastasering (2,35) Som en veiledning kan CTV hovedvolum begrenses slik: (se også vedlegg med illustrasjoner) Kranielt: 1,5 cm kaudalt for øvre fremre kant av S1. Kaudalt: Ved markøren i analåpning, alternativt 3 cm ovenfor blykulen. Lateralt: CTV bestemmes ofte naturlig ut fra ligament/muskel og beinbegrensninger. Relatert til skjelett ca 0,5 cm medialt for linea terminalis. Dorsalt: inn til, ev inn i sakrum, den presakrale fascien skal inkluderes. Ventralt: 0,5-1 cm foran fremre kant av S1, obs karvariasjoner. Kaudalt kan en ventral grense som ikke ligger lengre fram enn midt på caput femoris brukes som holdepunkt. ITV hovedvolum : CTV hovedvolum + 0,5 cm (1,0 cm ventralt mot bevegelige strukturer, dvs blære, prostata, vagina, uterus). Endringer i rektums form pga. luft og tarminnhold er vanligvis mindre etter stomioperasjon. En høytsittende cancer på overgangen til sigmoideum kan bevege seg mer enn en lavtsittende cancer pga krøs. Individuelle vurderinger kan gjøres i henhold til den kliniske situasjonen. ITV lysker = CTV lysker. Ettersom lyskene er rimelig fiksert, legges det ikke på indre margin. PTV hovedvolum = CTV 1 + 0,8 cm, ventralt 1.1 cm. Dette er definert ut fra CTV og totalmargin etter formel nedenfor. PTV lysker = CTV lysker + 0,5 cm. Ved rebestråling av residiv foreslås som målvolum GTV med en totalmargin til PTV (22-24). 3.4 Marginer Definisjonene av disse volumene er hentet fra Strålevern Rapport 2003:12 (31). IM Indre margin i bekkenet er definert til 5 mm unntatt ventralt der det legges 10 mm margin (36,37). I en studie av blærecancer er det funnet stor indre bevegelse av urinblæren og en tydelig variasjon (20 %) av rektums kontur i løpet av en strålebehandlingsperiode, fremfor alt i retning anteriort og til venstre (36). SM Set up margin (36,37). 9

I den samme studie som har sett på indre marginer ved blærecancer er det anbefalt set up marginer på cirka 5 mm (36). Lokal studie pågår vedr reproduserbarhet ved strålebehandling av rektumcancer (i Trondheim). PTV kan også defineres ut fra CTV og en totalmargin TM = (IM 2 +SM 2 ) 1/2 (38) Penumbra: Avstanden mellom 50-90 nivået adderes til PTV, vanligvis 5-6 mm. Lokal prosedyre brukes for den enkelte avdelningen. 3.5 Risiko- og interessevolumer Risikoorganer ved strålebehandling av rektumcancer kan være tynntarm, blære, ovarier, nerveplexa, caput femoris, analsphincter og evt. testes. Ved rutinebehandling inntegnes vanligvis ikke disse spesifikt. Det kan dog bemerkes at 50 Gy til et volum tynntarm (ikke punktdose) ofte angis som maksimal akseptabel dose (38). Tynntarmen har betydelige tidsavhengige variasjoner i volum og form (39), det antaes at det som avbildes i et enkelt CT-opptak ikke er langt fra middelverdien. Functional subunit av tynntarm kan tolkes å være hovedsakelig serielt arrangert. F.eks kan skade av et avsnitt medføre stenose/fistel og det kan bli nødvendig med kirurgi for å opprettholde organets funksjon. Volumet av tynntarm i strålefeltet (bestrålt volum) kan variere mye og er f.eks relativt lite ved preoperativ bestråling (ca 100-300 ml), mens det ved postoperativ bestråling er et større volum på grunn av at tarm faller ned i det lille bekken og at det kan være adheranser og fiksert tarm (40,41). 3.6 Doser og doserelaterte volumer Definisjoner av doser og doserelaterte volumer er beskrevet i Strålevern Rapport 2003:12 (31). Måldose: Dose som skal gis til ITV hovedfelt er 46 Gy. Det skal normaliseres til middeldose i ITV på 100 %, (95-107 %) og min 90 % dekning av PTV. Middeldosen i ITV bør beregnes på grunnlag av både ITV hovedfelt og ITV lysker når det er aktuelt. Dose som skal gis til ITV boost er 4-8 Gy, dette gir en totaldose til boostvolumet på 50-54 Gy. 54 Gy kan vurderes ved mer avanserte svulster. Dersom det foreligger patologisk forstørrede lymfeknuter (GTV) i lysker skal ITV for dette volumet gis 50 Gy. Totaldosen til risikoområde respektive boostvolum, er besluttet ved Nasjonal konsensus ut i fra internasjonal standard (1). 46 Gy til risikoområdet kombinert med cytostatikabehandling vurderes tilstrekkelig for ønsket effekt på eventuell mikroskopisk sykdom og akseptabelt i forhold til risiko for alvorlig tarmbivirkning. Bestråling ut over dette skal gis til minst mulig volum på grunn av risiko for økt toksisitet til tynntarm (42,43). Randomiserte studier mellom disse ulike totaldoser foreligger ikke så vidt kjent. Ved rebestråling av residiv er det ved hyperfraksjonering med 1.2 Gy to ganger daglig, gitt en totaldose på 30-40 Gy til GTV med margin. Alternativ dose er 2 Gy/fraksjon til totalt 30 Gy kombinert med 5-FU og kalsiumfolinat (22-24). Dosen til ICRU:s referansepunkt angis. Indre referansepunkt til simulatorkontroll defineres i doseplanen. Middeldose, mediandose, minimumsdose, maksimumsdose dokumenteres i doseplanen, rapporteres etter behov. De tre siste kan erstattes med punkter i DoseVolumHistogram. DoseVolumHistogram (DVH) skal lages for GTV, CTV, ITV, PTV og boostvolumer. 10

Behandlet volum: ITV skal dekkes av 95 % isodosen. Global maksdose dokumenteres i doseplanen og vurderes i relasjon til lokalisasjon. Bestrålt volum: Ved spesielle situasjoner ved for eksempel stort behandlingsvolum som medfører at et stort volum tarm får mer enn 50 Gy, bør dette dokumenteres og rapporteres. 3.6.1 Beregningsalgoritmer Lokale rutiner brukes. Det anatomiske området og volumene som bestråles er av en slik form og størrelse at enklere beregningsalgoritmer, som Pencil Beam, kan brukes. Ved hofteproteser kan modifisering av tettheten i vevet rundt protesen eventuelt vurderes før doseberegning. 3.6.2 Energi Fotonenergien velges for å oppfylle kriteriene ovenfor. Hovedregelen er at det bør benyttes høy fotonenergi (omkring 15 MV). På dorsalfeltet benyttes imidlertid ofte en fotonenergi på 6 MV. Dette er spesielt viktig i de tilfellene der målvolumet strekker seg ut mot huden. Også for lyskevolumet er det oftest hensiktsmessig å benytte 6 MV. 3.6.3 Feltoppsett Behandlingsplanen utarbeides med individualisert flerfeltsteknikk med optimalisering vedr. dosehomogenitet og dosefordeling til målvolumer og risikoorgan, spesielt tynntarm. Behandlingen gis vanligvis med 3-felts teknikk, to sidefelt og et felt bakfra. Ved strålebehandling av lysker kan elektroner brukes, også da etter CT basert doseplan. Elektronbestråling av lysker gir ofte problemer med hot-spots. Et alternativ er fotonteknikk, enten ved gjennombestråling, forfra-bakfra, eller ved å dele opp strålevolumet med full assymetri over og under lyskefeltene. Over lyskefeltene kan man anlegge standard 3-felt, mens man i nedre del av feltet kan bruke 4-felts teknikk. Dette vil ofte være besparende på tarm sammenlignet med gjennombestråling. Behov for bolus på lyskene må vurderes. IMRT bør implementeres for å spare tarm, men viktig at IGRT (Image Guided Radiotherapy) først er på plass slik at målvolumets posisjon kan verifiseres ved de fleste fraksjonene. 3.7 Behandlingstid og fraksjonering Behandlingen gis med 1.8-2 Gy/fraksjon, 5 dager/uke i løpet av 5 resp. 5½ uker (totaldose se 3.6). 2 Gy/ fraksjon brukes vanligvis i Norge. Det finnes så vidt kjent ikke randomiserte studier som viser forskjeller i effekt eller bivirkninger mellom en daglig fraksjonsdose på 1.8 resp. 2 Gy. Fra andre studier og klinisk erfaring er det ikke tegn til klinisk relevante forskjeller. I selekterte kasus (eldre pasienter med alvorlig annen sykdom eller dårlig allmenntilstand) kan 5 Gy/fraksjon i løpet av en uke (totalt 25 Gy) vurderes som alternativ. Denne fraksjonering er godt dokumentert ved preoperativ strålebehandling ved operabel svulst og operasjon utføres da vanligvis uken etter (11,12,44). Ved de indikasjoner for strålebehandling som er aktuelle i dette handlingsprogrammet, er det naturlig å vente 6 uker for å tillate downstaging. Randomiserte studier på graden av downstaging ved et hypofraksjonert opplegg, pågår. Ved rebestråling foreslås 1.2 Gy to ganger daglig med minimum 6 timers intervall til en totaldose på 30-40 Gy alternativt 2 Gy/fraksjon til totalt 30 Gy over tre uker, kombinert med 5-FU og kalsiumfolinat (22-24). Ved ikke planlagte pauser i behandlingen f.eks maskinstans eller ved langhelger bør det ved kurativ intensjon vurderes kompensasjon med ekstra fraksjon(er) uten endring av total behandlingstid. Det mangler dog dokumentasjon for å vite effekten av slike tiltak ved adenocarcinomer. 11

3.8 Simulering Simulering etter doseplan/isosenterkontroll Lokal prosedyre for simulering følges. Viktige momenter: Markør (blyhagl) settes i fremre kant av analåpningen for kvalitetssikring av kaudale feltgrense. Internt og eksternt referansepunkt gjenfinnes fra doseplanen. Isosenter og evt. strålefelt i to plan, vanligvis 0 o og 90 o, kontrolleres og påtegnes. 4 Gjennomføring av behandlingen 4.1 Behandlingsteknikk For god reproduserbarhet må man optimalisere pasientens leie og sørge for korrekt fiksering i benholdere (pasientakse parallell med bordakse). Lokale prosedyrer for god reproduserbarhet f.eks for fylt urinblære, følges. 4.2 Kvalitetskontroll Felt/isosenter kontroll tas i to plan, vanligvis 0 o og 90 o, ved behandlingsstart, midtveis og før start av behandling på boostvolumet. Simulatorkontroll gjøres ved behov. Lokale prosedyrer for feltkontroller og godkjenning av disse kan variere. Avvik mellom forventet og faktisk posisjon av skjelettstrukturer i bekkenet fremstilt på feltkontrollbilder ved dette behandlingsopplegget, skal være under 5 mm. 4.3 Pasientkontroll i løpet av behandlingen I løpet av strålebehandlingen anbefales ukentlig legekontroll (alternativt legekontroll annenhver uke og sykepleier/stråleterapeutkontroll annenhver uke) med inspeksjon av strålefeltene og registrering av hudrødme og subjektive symptomer som svie, blæreirritasjon, diaré, trøtthet, kvalme og buksmerter. Ved behov startes tiltak med f.eks. lufting, saltvannsomslag eller symptomrettede medikamenter. Kontroll av vekt, hematologi, albumin og kreatinin anbefales ukentlig. Kontakt med ernæringsfysiolog ved behov. Ved Hb <11 g/dl bør blodtransfusjon gis for å optimere effekten av strålebehandlingen. 4.4 Dokumentasjon og rapportering Legesammendraget bør omfatte diagnose, indikasjon, behandlingsintensjon, planlegging, målvolum, måldose, fraksjonering, behandlingstid, ev dose til kritiske organ, behandlingsgjennomføring, akutte bivirkninger, ev forventet risiko for sene bivirkninger, planlagte kontroller. Fysikersammendraget bør inneholde dokumentasjon på måldosen og dens standardavvik ( D ) i ITV, DVH for GTV, ITV og for risikovolum (IRV). 5 Oppfølging/kontroller 4-8 uker etter avsluttet strålebehandling gjøres første kontroll ved kirurgisk avdeling med ny utredning og vurdering for operasjon. Hvis en opprinnelig inoperabel svulst fortsatt er inoperabel etter strålebehandling, foreslås at det gjøres en ny kirurgisk vurdering etter 4-6 uker da regress etter strålebehandling noen gang er sein. For øvrig følges kontrollopplegget som er skissert i Handlingsplan for kolorektalcancer (5). Tidligere kontroll kan være 12

nødvendig dersom det har vært store akutte bivirkninger. Dette avtales i hvert enkelt tilfelle ved onkologisk avdeling. Senere kontroller med fokus på behandlingsresultat og residiv, gjøres vanligvis hver tredje måned ved kirurgisk avdeling. Det er ønskelig med onkologisk kontroll for å vurdere sene strålebivirkninger som tynntarmskade, tarmfunksjon, sterilitet, vaginal fibrose, strålecystitt, mikrofrakturer, (f. eks etter 1 år og 5 år, selv om dette per i dag ikke er rutine). 6 Bruk og implementering Handlingsprogrammet implementeres via de onkologiske representantene i NGICG ut til klinisk bruk ved aktuelle strålebehandlingsavdelinger. Ansvarlige forfattere: Gunilla Frykholm (onkolog), Lise Balteskard (onkolog), Olav Dahl (onkolog), Ingrid Klebo Espe (stråleterapeut), Marianne Grønlie Guren (onkolog), Taran Paulsen Hellebust (fysiker), Trond Strickert (fysiker), Kjell Magne Tveit (onkolog), Eva Hoff Wanderaas (onkolog). Dato: 08.11.06. Tid for oppdatering: Senest Oktober 2008 ved NGICG. 13

7 Referanser 1. NGICG konsensus standard strålebehandling ved ca recti. http://www.ngicg.no/straalebehandling/preop-rectum-nov-2005.doc (16.01.06) 2. Perez CA, Brady LW, Halperin EC, Schmidt-Ullrich RK. Principles and practice of radiation oncology. 4. ed. Philadephia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004. 3. National Cancer Institute. Rectal cancer (PDQ) treatment. Health professional version. 2005. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/rectal/healthprofessional/allpages (16.01.05) 4a. Strålbehandling vid cancer. SBU-rapport ; nr 129/1-2. Stockholm: Statens beredning för utvärdering av medicinsk metodikk, SBU, 1996. 2 b. 4b. Strålbehandling vid cancer. SBU-rapport ; nr 162/1-2. Stockholm: Statens beredning för utvärdering av medicinsk metodikk, SBU, 2003. 2 b. 5. NGICG:s anbefalinger for behandling ved gastrointestinal cancer. Grønnboka, kap. 9. http://www.ngicg.no/gronnbok/k9.htm (16.01.06) 6. Tveit KM, Wiig JN, Olsen DR, Storaas A, Poulsen JP, Giercksky KE. Combined modality treatment including intraoperative radiotherapy in locally advanced and recurrent rectal cancer. Radiotherapy and Oncology 1997; 44: 277 282. 7. Frykholm GJ, Påhlman L, Glimelius B. Combined chemo- and radiotherapy vs. radiotherapy alone in the treatment of primary, nonresectable adenocarcinoma of the rectum. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2001; 50(2): 427-434. 8. Brændengen M, Tveit K, Berglund Å, Birkemeyer E, Frykholm G et al. A randomized phase III study (LARCS) comparing preoperative radiotherapy alone versus chemoradiotherapy in non-resectable rectal cancer. European Journal of Cancer, Supplements 2005; 3(2): 172 (poster 612). 9. Gerard JP, Conroy T, Bonnetain F, Bouche O, Chapet O et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol 2006;24(28):4620-5. 10. Bosset JF, Collette L, Calais G, Mineur L, Maingon P et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med 2006;355(11):1114-23. 11. Kapiteijn E, Marijnen CAM, Nagtegaal ID et al. Preoperative radiotherapy in combination with total mesoractal excision improves local control in resectable rectal cancer. Report from a multicenter randomized trial. For the Dutch Colo Rectal Cancer Croup and other cooperative investigators. N Engl J Med 2001;345:638-46. 12. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. N Engl J Med 1997;336:980-7. 14

13. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rodel C, Wittekind C, Fietkau R, Martus P, Tschmelitsch J, Hager E, Hess CF, Karstens JH, Liersch T, Schmidberger H, Raab R; German Rectal Cancer Study Group. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 21;351(17):1731-40. 14. Guren MG, Dueland S, Skovlund E, Fossa SD, Poulsen JP, Tveit KM. Quality of life during radiotherapy for rectal cancer. European Journal of Cancer 2003; 39(5): 587-594. 15. Wibe A, Rendedal PR, Svensson E et al. Prognostic significance of the circumferential resection margin following total mesorectal excision for rectal cancer. British Journal of Surgery 2002; 89: 327-334. 16. Brown G, Richards CJ, Newcombe RG, Dallimore NS, Radcliffe AG, Carey DP, Bourne MW, Williams GT. Rectal carcinoma: thin-section MR imaging for staging in 28 patients. Radiology. 1999;Apr211(1):215-22. 17. Blomqvist L, Rubio C, Holm T, Machado M, Hindmarsh T. Rectal adenocarcinoma: assessment of tumour involvement of the lateral resection margin by MRI of resected specimen. Br J Radiol. 1999;Jan72(853):18-23. 18. Salerno G, Daniels IR, Moran BJ, Wotherspoon A, Brown G. Clarifying margins in the multidisciplinary management of rectal cancer: the MERCURY experience. Clin Radiology 2006;61:916-23. 19. Norsk gastrointestinal cancergruppe, NGICG. Grønnboka: Diagnostikk og utredning ved kolorektalcancer. http://www.ngicg.no/gronnbok/mr_protokoll_rectum.pdf (16.01.06) http://www.ngicg.no/gronnbok/mr-beskrivelse-rectum%20okt%2005.doc (16.01.06) 20. Valentini V, Glimelius B, Minsky BD, Van Cutsem E, Bartelink H, Beets-Tan RG, Gerard JP, Kosmidis P, Pahlman L, Picciocchi A, Quirke P, Tepper J, Tonato M, Van de Velde CJ, Cellini N, Latini P. The multidisciplinary rectal cancer treatment: main convergences, controversial aspects and investigational areas which support the need for an European Consensus. Radiother Oncol. 2005 Sep;76(3):241-50. 21. Aumock A, Birnbaum E, Fleshman J, Fry R et al. Treatment of rectal adenocarcinoma with endocavitary and external beam radiotherapy: results for 199 patients with localized tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:363-70. 22. Valentini V, Morganti AG, Gambacorta MA, Mohiuddin M et al. Preoperative hyperfractionated chemoradiation for locally recurrent rectal cancer in patients previously irradiated to the pelvis: A multicentric phase II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64(4):1129-39. 23. Mohiuddin M, Marks G, Marks J. Long-term results of reirradiation for patients with recurrent rectal carcinoma. Cancer 2002;95(5):1144-50. 24. Glimelius B. Recurrent rectal cancer. The pre-irradiated primary tumour: can more radiotherapy be given? Colorectal Dis. 2003 Sep;5(5):501-3. 15

25. Bipat S, Glas AS, Slors FJ, Zwinderman AH, Bossuyt PM, Stoker J (2004) Rectal cancer: local staging and assessment of lymph node involvement with endoluminal US, CT, and MR imaging--a meta-analysis. Radiology 232: 773 26. Dunst J, Reese T, Sutter T, Zuhlke H, Hinke A et al. Phase I trial evaluating the concurrent combination of radiotherapy and capecitabine in rectal cancer. Journal of Clinical Oncology 2002; 20(19): 3983-3991. 27. Krishnan S, Janjan NA, Skibber JM, Rodrigues-Bigas MA et al. Phase II study of capecitabine (Xeloda) and concomitant boost radiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer. Int J of Radiation Oncology Biol Phys 2006; 66(3): 762-71. 28. Bujko K, Nowacki MP, Kepka L, Oledzki J et al. Postoperative complications in patients irradiated preoperatively for rectal cancer: report of a randomized trial comparing short-term radiotherapy vs chemoradiation. Colorectal Dis 2005;7(4):410-6. 29. Bentel GC. Radiation therapy planning. 2. ed. New York: McGraw-Hill, 1996. 30. Olofsen-van Acht M, van den Berg H, Quint S, de Boer H et al reduction of irradiated small bowel volume and accurate patient positioning by use of a bellyboard device in pelvic radiotherapy of gynecological cancer patients. Radiotherapy and Oncology 2001; 59(1): 87-93. 31. Levernes, SG, red. Volum og doser ved strålebehandling. Definisjoner, retningslinjer for bruk, dokumentasjon og rapportering. StrålevernRapport 2003:12. Østerås: Statens strålevern, 2003. http://www.nrpa.no/dokumentarkiv/stralevernrapport12_2003.pdf (11.01.06) 32. Roels S, Duthoy W, Haustermans K, Penninckx F, Vandecaveye V et al. Definition and delineation of the clinical target volume for rectal cancer. Int J of Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65(4): 1129-42. 33. Portaluri M, Bambace S, Perez C, Giuliano G, Angone G et al. Clinical and anatomical guidelines in pelvic cancer contouring for radiotherapy treatment planning. Cancer Radiotherapie 2004; 4:222-229. 34. Nuyttens J, Robertson J, Yan D, Martinez A. The variability of the clinical target volume for rectal cancer due to internal organ motion during adjuvant treatment. Int J of Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53(2): 497-503. 35. Taylor N, Crane C, Skibber J, Feig B et al. Elective groin irradiation is not indicated for patients with adenocarcinoma of the rectum extending to the anal canal. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51(3):741-747. 36. Muren LP, Smaaland R, Dahl O. Organ motion, set-up variation and treatment margins in radical radiotherapy of urinary bladder cancer. Radiotherapy and Oncology 2003; 69(3): 291-304. 37. Langen KM, Jones DT. Organ motion and its management. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50(1): 265-278. 16

38. Prescribing, recording, and reporting photon beam therapy (Supplement to ICRU Report 50). ICRU Report 62. Bethesda, MD: International Commission on Radiation Units and Measurements, ICRU, 1999. 39. Kvinnsland Y, Muren LP. The impact of organ motion on intestine doses and complication probabilities in radiotherapy of bladder cancer. Radiotherapy and Oncology 2005; 76(1): 43-47. 40. Koebl O, Richter S, Flentje M. Influence of patient positioning on dose-volume histogram and normal tissue complication probability for small bowel and bladder in patients receiving pelvic irradiation: a prospective study using a 3D planning system and a radiobiological model. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 1999; 45(5): 1107-1108. 41. Nuyttens J, Robertson J, Yan D, Martinez A. The position and volume of the small bowel during adjuvant radiation therapy for rectal cancer. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2001; 51(5): 1271-1280. 42. Valentini V, Coco C, Cellini N, Picciocchi A. Ten years of preoperative chemoradiation for extraperitoneal T3 rectal cancer: acute toxicity, tumor response, and sphincter preservation in three consecutive studies. Int J Rad Oncol Biol Phys 2001;51:371-83. 43. Wiltshire KL, Ward IG, Swallow C, Oza AM et al. Preoperative radiation with concurrent chemotherapy for respectable rectal cancer: effect of dose escalation on pathologic complete response, local recurrence-free survival, disease-free survival and overall survival. Int J Rad Oncol Biol Phys 2006;64:709-16. 17