Faglige anbefalinger for strålebehandling ved ikke - småcellet lungecancer

Transkript

1 Faglige anbefalinger for strålebehandling ved ikke - småcellet lungecancer Norsk Lunge Cancer Gruppe KVIST-gruppen 15. April 2008

2 Forord Gjennom NOU 1997:20 Omsorg og kunnskap: Norsk kreftplan, fikk Statens strålevern mandat og midler til å utvikle et nasjonalt kvalitetssikringsprogram for medisinske, fysiske og administrative aspekter ved stråleterapi. Strålevernet opprettet KVIST-gruppen (KValitetssikring I STråleterapi), som i samråd med sin referansegruppe bestående av onkologer, medisinske fysiker og stråleterapeuter fra stråleterapisentrene, identifiserer og prioriterer ulike kvalitetsutviklingsprosjekter. Prosjektene drives i arbeidsgrupper bestående av fagpersoner fra sykehusene og representanter fra KVIST-gruppen. Faglige diskusjoner står sentralt i KVIST-arbeidet så rapporter og anbefalinger bygger på nasjonal konsensus. I Nasjonal strategi for arbeid innenfor kreftomsorgen fra Sosial- og Helsedirektoratet ble viktigheten av fortsatt kvalitetssikringsarbeid i stråleterapi påpekt. Et pilotprosjektet med kliniske revisjoner i regi av KVIST-gruppen (StrålevernRapport 2004:9), viste behov for å utvikle faglige retningslinjer i stråleterapi. I tildelingsbrevet fra Helse og Omsorgsdepartementet for 2005, fikk Strålevernet ved KVIST-gruppen mandat til å koordinere utvikling av behandlingsprotokoller for ulike kreftdiagnoser innenfor stråleterapi. Det var naturlig at de nasjonale faggruppene under Onkologisk Forum skulle stå faglig ansvarlige for innholdet i slike handlingsprogrammer og arbeidet skulle støttes av KVIST-gruppen. Handlingsprogrammene skulle være kunnskapsbaserte med angivelse av viktige referanser og grad av evidens. De nasjonale handlingsprogrammene i stråleterapi skulle kunne harmoniseres med og linkes opp mot de generelle onkologiske handlingsprogrammene som utarbeides i regi av Helsedirektoratet og de onkolgiske faggruppene. Høsten 2005 besluttet styret i Norsk LungeCancerGruppe (NLCG) å nedsette en arbeidsgruppe som skulle lage handlingsprogrammer for strålebehandling av lungecancer. I den anledning ble det innledet et samarbeid med KVIST gruppen ved Statens strålevern. Det er utviklet tre separate handlingsprogrammer for strålebehandling av lungekreft ( Nasjonalt handlingsprogram for kurativ strålebehandling av småcellet lungecancer, Nasjonalt handlingsprogram for kurativ strålebehandling av ikke-småcellet lungecancer og Nasjonalt handlingsprogram for lindrende strålebehandling av lungecancer ). Enkelte av punktene i handlingsprogrammene er naturlig nok felles for de tre behandlingssituasjonene. NLCG står ansvarlig for det faglige innholdet i handlingsprogrammet. NLCG vil ta initiativ til oppdatering av handlingsprogrammene når dette er aktuelt. Dette arbeidet kan utføres i samarbeid med KVIST-gruppen. KVIST-gruppen har hatt en sekretærfunksjon i gruppen og arrangert møter, koordinert og kommentert faglige bidrag fra gruppens medlemmer.

3 Innhold Forord 2 1 Innledning Strålebehandling av ikke-småcellet lungekreft Bakgrunn Resektabel NSCLC Lokalavansert NSCLC Superior sulcus tumors (Pancoast s tumors) Indikasjoner Indikasjoner primær kurativ rettet strålebehandling Indikasjoner postoperativ strålebehandling Pågående kliniske studier Supplerende utredning før radikal strålebehandling Kjemoterapi Kirurgi Pasientinformasjon Bivirkninger Rekvirering av strålebehandling 12 2 Planleggingsprosessen Fiksering/pasientleie Billedopptak for 3-D plan og virtuell simulering Målvolumsdefinisjon Primær kurativ rettet strålebehandling (NSCLC) Postoperativ strålebehandling Marginer Risiko- og interessevolumer Lunge Hjerte Øsofagus Medulla Doser og doserelaterte volumer Beregningsalgoritmer Energi Feltoppsett Behandlingstid og fraksjonering Primær kurativ rettet strålebehandling Postoperativ strålebehandling Behandlingstid Simulering 22 3

4 Direktesimulering Simulering/verifisering etter doseplan/isosenterkontroll Behandlingens gjennomføring Behandlingsteknikk Tekniske kontroller Pasientkontroll i løpet av behandlingen Dokumentasjon og rapportering 23 4 Oppfølging/kontroller etter avsluttet behandling 23 5 Bruk og implementering 24 6 Referanser 25 7 Vedlegg Elektiv mediastinal bestråling Røyking under pågående strålebehandling TNM og stadieindeling NSCLC [91] T - Primary Tumour N Regional Lymph Nodes M Distant Metastasis Stadieinndeling Evidensnivåer Pågående studier Ikke planlagte pauser i strålebehandlingsserier Pasientinformasjon 36 4

5 1 Innledning 1.1 Strålebehandling av ikke-småcellet lungekreft Dokumentet omhandler strålebehandling av ikke-småcellet lungekreft. Ved palliativ behandling vises det til felles dokument for ikke-småcellet lungekreft, NSCLC og småcellet lungekreft, SCLC ( Nasjonalt handlingsprogram for lindrende strålebehandling av lungecancer ). 1.2 Bakgrunn Ikke-småcellet lungekreft er sykdom med aggressiv biologi og dårlig prognose, selv i tidlige stadier. Strålebehandling er etablert som en viktig behandlingsmodalitet og er et fagfelt i utvikling. Nye stråleteknikker utvikles og tas i bruk. De siste årene har det skjedd en utvikling i retning multimodal behandling med forhåpentlig bedre prognose som resultat. Adjuvant kjemoterapi for pasienter med sykdom i stadium IB-IIIA begynner å få sin plass i behandlingen og kjemoterapiens rolle i forhold til strålebehandling undersøkes. Hjertet, friskt lungevev, medulla spinalis og spiserøret er organer det må tas hensyn til ved strålebehandling av lungekreft og disse begrenser oftest hvor høy stråledose som kan gis mot tumor. Utvikling av nye teknikker og utstyr, samt bedret diagnostikk og kartlegging av sykdomsutbredelse har gjort det mulig å gi en mer målrettet strålebehandling. Det vil si at man kan gi en høyere dose til tumorvevet uten for stor belastning på normalvevet rundt. Elektiv strålebehandling av mediastinum ved NSCLC er ikke lenger anbefalt [vedlegg 7.1]. Utfordringer i behandlingen av lungekreft innbefatter bl.a. kirurgiens rolle og timing av denne, radiokjemoterapi, bruk av CT og/eller PET for målvolumdefinisjon, IMRT og respirasjonsgating samt hvordan man skal implementere disse nye mulighetene i en praktisk klinisk hverdag Resektabel NSCLC Resektabel NSCLC inkluderer klinisk stadium I og II (T1-2, N0-1) og unntaksvis begrenset III (T3 N1). [vedlegg 7.3]. Kirurgisk behandling er førstevalg i denne gruppen. Ved T4 med intralobære metastaser kan kirurgi også være aktuelt. Pasienter som er teknisk inoperable eller inoperable grunnet komorbiditet (medisinsk inoperabel) samt pasienter som ikke vil opereres, vurderes for primær strålebehandling med kurativ intensjon. Kjemoterapi kan gis som neoadjuvant behandling før kirurgi eller som adjuvant behandling etter kirurgi. Rosell et al har undersøkt verdien av neoadjuvant kjemoterapi i en randomisert studie med 60 pasienter med resektabel cn2 NSCLC [1]. Studien viste en signifikant overlevelsesgevinst for kombinasjonsbehandling sammenlignet med bare kirurgi med en 5 års overlevelse på 17 % versus 0 % (p= 0,005). Det dårlige resultatet i kirurgigruppen, gir mistanke om at en større del av disse cancere var irresektable. Roth et al (60 pasienter) og Pass et al (bare 27 pasienter) fant også forskjeller som peker i samme retning [2,3]. I en større fransk studie, ble 355 pasienter med resektabel lungecancer stadium I, II og IIIa randomisert til kirurgisk behandling pluss pre- og postoperativ kjemoterapi eller kirurgi alene [4]. Kjemoterapi ga en (ikke signifikant) forbedring i 3 års overlevelse (52 % versus 41 %) og forbedring i median overlevelse (37 versus 26 måneder). Gevinsten av kjemoterapi var størst hos pasienter i stadium I og II. NSCLC Collaborative Group publiserte i 1995 en meta-analyse av 8 cisplatin-baserte adjuvante kjemoterapi-studier (1394 pas). Denne analysen viste 13 % reduksjon av dødsrisiko, tilsvarende en 5 % 5

6 forskjell i 5 års overlevelse, for adjuvant kjemoterapi ved operert NSCLC stadium I, II og III (p=0,08) [5]. En japansk placebo-kontrollert fase III-studie med 402 pasienter med stadium I plateepitelcarcinom, viste en absolutt forskjell på 7 % i 5 års overlevelse med adjuvant bestatin (aminopeptidasehemmer) [6]. I Big Lung Trial ble det ikke funnet overlevelsesgevinst ved adjuvant kjemoterapi hos 381 randomiserte pasienter [7]. Heller ikke i Adjuvant Lung Cancer Project Italy ble det sett signifikant overlevelsesgevinst (1209 randomiserte pasienter) [8]. I International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT) ble det imidlertid funnet en liten overlevelsesgevinst [9]. I denne studien ble 1867 pasienter randomisert mellom 3 eller 4 kurer platina-etoposid eller platinavinca-alkaloider versus bare kirurgi. Fem års overlevelse var 40,4 % ved kirurgi alene, mot 44,4 % ved kombinasjonen kirurgi og adjuvant kjemoterapi (p< 0,03). I tillegg har to publiserte meta-analyser fra 2004 vist en % relativ risiko reduksjon i mortalitet ved bruk av cisplatin-basert eller UFT adjuvant kjemoterapi [10,11]. I Intergroup JBR 10 studien ble 482 pasienter randomisert til vinorelbin+cisplatin eller observasjon etter radikal operasjon for st I og II lungekreft. Det ble gitt 4 kurer over en periode på 16 uker. 5 års overlevelse var 69 % i behandlet gruppe mot 54 % i observasjonsarmen (p=0.03). Denne danner hovedgrunnlaget for hvilken kjemoterapikombinasjon vi anbefaler [12]. Konklusjonen er at adjuvant kjemoterapi (stort sett cisplatinbasert) gir en 5 % -10 % gevinst i 5 års overlevelse hos pasienter med resektabel NSCLC (evidensnivå 1). Hvorvidt neoadjuvant kjemoterapi er indisert, er ikke avklart ennå. Merk: Siden adjuvant, postoperativ kjemoterapi hos resektabel NSCLC gir en overlevelsesgevinst, blir spørsmålet om dette også gjelder for pasienter i denne tumorkategorien som har fått primær kurativ rettet strålebehandling. Studier mangler og derfor kan det ikke anbefales å gi rutinemessig kombinasjonsbehandling med strålebehandling og kjemoterapi for stadium I og II. Preoperativ strålebehandling hos pasienter med resektabel NSCLC gir ingen overlevelsesgevinst (evidensnivå 2). Det er bare ved sulcus superior carcinomer (Pancoast) at preoperativ strålebehandling kan være indisert [kapittel 1.2.3]. Postoperativ strålebehandling har som mål å øke lokoregional kontroll og overlevelse. I analysen av PORT-studien (1998) ble det kjørt en meta-analyse som viste at postoperativ strålebehandling hos pasienter med pn0- og pn1-status hadde en signifikant negativt effekt på overlevelse. Hos pasienter med patologisk bekreftet mediastinal glandelmetastasering (pn2) derimot, var det 35 % færre residiver i det strålebehandlede området (evidensnivå 1), men uten at dette ga en signifikant overlevelsesgevinst [13]. En analyse av SEER-databasen viste overlevelsesgevinst for postoperativ strålebehandling hos pn2 pasienter med økning i total 5-års overlevelse fra 20 % til 27 % (nivå 1) [14]. Også denne analysen viste en negativ effekt av postoperativ strålebehandling for mikroskopisk radikalt (R0) opererte pasienter med pn0- og pn1-status. Analysen forholdt seg ikke til doseringsspørsmålet. De individuelle studiene rapporter om doser mellom 40 og 60 Gy. Både Martini og Slater rapporterte at postoperativ strålebehandling (50Gy) reduserer antallet lokale residiver ved ufri reseksjon (mikroskopisk irradikalt, R1/makroskopisk irradikalt, R2 reseksjon; gjelder både innvekst i bronkialtre, mediastinum og pleura parietale) [15,16]. Sadeghi presenterte en studie hvor man randomiserte mellom postoperativ strålebehandling (split course, 20 Gy + 20 Gy) med kjemoterapi eller bare kjemoterapi hos pasienter med pn2 eller makroskopisk restsykdom (R2) [17]. Den residivfrie overlevelsen var signifikant bedre i gruppen som fikk strålebehandling (evidensnivå 3). Konklusjonen er at det bør tilbys postoperativ strålebehandling til pn2 pasienter, samt til pasienter med ikke radikaloperert NSCLC (R1, R2). Målet er bedret lokal kontroll og påfølgende forlenget overlevelse. Siden den absolutte gevinsten er begrenset, bør man spesielt ved pn2 (N3) ta hensyn til 6

7 skaden som strålebehandlingen vil påføre det gjenværende lungevev. Ved marginal lungefunksjon, bør man overveie å avstå fra strålebehandling. I tilfeller hvor thoraxkirurgene peroperativt forventer eller allerede vet at reseksjonen ikke blir radikal, bør det plasseres klips ved reseksjonsflaten slik at strålebehandlingens målvolum kan lokaliseres med størst mulig nøyaktighet. Kombinasjonen av både adjuvant postoperativ kjemoterapi og postoperativ strålebehandling kan være indisert hos noen pasienter med resessert NSCLC. Ut i fra foreliggende data, er det ikke mulig å komme med en anbefaling om rekkefølgen. Det blir dermed en individuell vurdering hvor aspekter som den antatte risikoen for et lokalt residiv versus den antatte risikoen for systemspredning, må tas med i avgjørelsen. Primær strålebehandling med kurativ intensjon kan tilbys pasienter med resektabel NSCLC som er inoperable eller som ikke vil opereres. Forutsetningen er god allmenntilstand, ikke patologisk vekttap og god nok lungefunksjon til å kunne tåle den planlagte strålebehandlingen. Alder er ikke av vesentlig betydning. Det foreligger ingen randomiserte studier som har sammenlignet kurativ strålebehandling med waitand-see /palliativ behandling ved senere symptomatisk sykdomsprogresjon. Det finnes heller ikke randomiserte studier som har sammenlignet kirurgisk behandling med kurativ strålebehandling. En sammenligning av effekt av primær stråleterapi og kirurgisk behandling av NSCLC-pasienter vil være vanskelig siden kirurgi er førstevalg i denne pasientgruppen og pasienter som velges for strålebehandling vanligvis har større grad av komorbiditet og andre faktorer som gjør kirurgi vanskelig. En Cochrane rapport viser at strålebehandling av stadium I/II-pasienter ga 70 % 1-års, 45 % 2-års, 32 % 3-års og 17 % 5-års overlevelse (evidensnivå 2) [18]. Uten behandling ville nesten ingen av pasientene være i live etter 3 år [19]. Cochrane-analysen viser at høyere doser gir bedre respons (men i de fleste studiene ble det ikke gitt begrunnelsen for det brukte doseringsregimet) (evidensnivå 3). I de fleste studiene ble det brukt konvensjonell fraksjonering med totaldose minimum 60Gy. Det vises til avsnittet Elektiv strålebehandling av ikke-affiserte glandelstasjoner er omdiskutert og analyser viser at det ikke er grunnlag for rutinemessig elektiv strålebehandling av mediastinum [vedlegg 7.1]. Røyking må frarådes under pågående strålebehandling [vedlegg 7.2]. Merk: Pasienter med NSCLC stadium I, II og begrenset III som er i dårlig allmenntilstand (ECOG >2) og/eller betydelig spontant vekttap (større enn 5 % i 3 måneder eller større enn 10 % i 6 måneder) har en så dårlig prognose at det i de fleste tilfeller ikke er indisert med kurativ rettet behandling. Man kan da tilby palliativ strålebehandling med et hypofraksjonert regime. Det vises til dokumentet om palliativ behandling Lokalavansert NSCLC Rundt 40 % av alle NSCLC er lokalavanserte ved diagnosetidspunktet og ubehandlet er prognosen svært dårlig med 2 års overlevelse på 0-4 % [20]. Lokalavansert NSCLC utgjør en svært heterogen pasientgruppe med store forskjeller i sykdomsutbredelse og prognose. Likalavansert NSCLC omfatter stadium IIIA og IIIB og inkluderer T3N1, T4 uavhengig av N-status samt enhver T med N2 eller N3. Ved sykdom i stadium IIIA ses glandelmetastaser til ipsilaterale mediastinum (N2) eller T3 med metastase til hilus (N1). Ved stadium IIIB sykdom ses supraclaviculære eller kontralaterale mediastinale glandelmetastaser (N3) eller T4. For TNM klassifikasjon og stadieinndeling [vedlegg 7.3]. Pasienter med sykdom i mediastinale glandler utgjør den største undergruppen. Også innen denne gruppen varierer prognosen mye. Ved lite eller mikroskopisk N2-sykdom kan det ses 5-års overlevelse 7

8 på %, mens pasienter med makroskopisk N2-sykdom har 5-års overlevelse på < 10 %. Forekomsten av både lokale og systemiske residiver er høy og isolert residiv i CNS ses hos ca 20 %. Enkelte pasienter kan vurderes av kirurg med tanke på mulighet for radikal operasjon. Men kirurgi alene kurerer bare få pasienter, selv av de med liten sykdomsbyrde og tilsynelatende operabel sykdom. Som en konsekvens av dette, har det de siste årene skjedd en utvikling i retning multimodal behandling med kjemoterapi og strålebehandling med eller uten kirurgi. Det er mange mulige behandlingsvalg, men ingen som gir høy sannsynlighet for kurasjon. Den store heterogeniteten i sykdomsgruppen gjør at det ikke finnes en bestemt behandlingstilnærming som kan anbefales alle. Optimal behandling krever derfor tett samarbeid i multidisiplinære team. Slik kombinasjonsbehandling er dessuten bare aktuell for pasienter med god allmenntilstand (ECOG 0-1 / Karnofsky 70 %). Ved dårlig allmenntilstand, dårlige prognostiske faktorer og/eller utbredte sykdomsmanifestasjoner (carcinomatose, malign effusjon, kontralaterale supraclaviculære glandler eller der brhandlingsvolumet blir for stort med tanke på lungefunksjonen), er prognosen dårlig og behandling for disse pasientene er tilsvarende som for stadium IV NSCLC (se Nasjonalt handlingsprogram for lindrende strålebehandling av lungecancer ). Radikal strålebehandling har inntil nylig vært første behandlingsvalg for pasienter med lokalavansert sykdom, og er fremdeles det fremste behandlingsalternativet til pasienter som ikke er kandidater for mer aggressiv terapi. Strålebehandling av lokalavansert NSCLC kan gi palliasjon av tumorrelaterte symptomer, lokal sykdomskontroll og en mulig overlevelsesgevinst. Roswit et al viste i en randomisert studie publisert i 1968 at strålebehandling med Gy ga signifikant, om enn beskjeden, gevinst sammenlignet med ingen strålebehandling med 1-års overlevelse 18 % vs. 14 % [21]. Perez publiserte i 1986 en studie som randomiserte mellom 2 Gy x 20, 2 Gy x 25 og 2 Gy x 30 [22]. Lokal kontroll var bedre etter 60 Gy (hhv 52, 62 og 73 %). Overlevelsen etter tre år var også bedre for 60 Gy, men 5- årsoverlevelsen var lik i de tre armene. På bakgrunn av denne studien ble strålebehandling med 2 Gy x 30 til totalt 60 Gy etablert som standard behandlingsregime ved lokalavansert NSCLC. Stadium III NSCLC kan betraktes som en 2-komponentsykdom bestående av en lokoregional og en systemisk del [23]. Kjemostråleterapi synes som en fornuftig tilnærming i forhold til å dekke både lokal sykdom og systemiske mikrometastaser. Fire ulike behandlingsparadigmer er aktuelle: I) sekvensiell kjemoterapi + strålebehandling II) konkomitant kjemoterapi + strålebehandling III) induksjonskjemoterapi etterfulgt av konkomitant kjemo/stråleterapi IV) konkomitant kjemo/stråle etterfulgt av konsoliderende kjemoterapi. Behandling etter I) viser færre systemiske residiv, men ikke bedre lokal kontroll enn ved strålebehandling alene [24,25]. II) Kjemoterapi kan være strålesensitiverende og øke lokal kontroll eller være cytotoxisk og eradikere mikrometastaser, avhengig av timing og dosering. Daglig lavdose cisplatin under strålebehandling har vist å gi økt overlevelse på grunn av økt lokal kontroll, men uten at frekvensen av fjernmetastaser ble redusert [26]. En kombinasjon av I) og II) synes tillokkende, men det foreligger imidlertid ingen sikker evidens for et slikt behandlingsregime. Slik behandling medfører også betydelig toksisitet. For pasienter med lokalavansert NSCLC er det vist bedre overlevelse med sekvensiell kjemoterapi og strålebehandling enn med konvensjonell strålebehandling alene (evidensnivå 1). I en studie av Sause et al [27] ble 327 pasienter randomisert til enten to måneder behandling med Cisplatin/Vinblastin etterfulgt av 2 Gy x 30 eller kun strålebehandling 2 Gy x 30. Gevinsten er moderat, med median overlevelse 13,2 mnd. vs. 11,4 mnd. og 5-års overlevelse 8 % vs. 5 % i favør kombinasjonen. Le Chevalier et al publiserte i 1994 en studie der 353 pasienter ble randomisert mellom kjemoterapi etterfulgt av strålebehandling til 65 Gy og samme strålebehandlingsregime alene [25]. Median 8

9 overlevelse var 12 vs. 10 mnd og 5-års overlevelse 12 vs. 4 % i favør kombinasjonsarmen, som også hadde signifikant færre systemiske residiver. Dillman-studien så også på 2 kurer Cisplatin/Vinblastin + 60 Gy vs. 60 Gy, n = 156. Median overlevelse var 13,8 vs. 9,7 mnd og 5-års overlevelse 23 vs. 11 % [24]. Tre fase III-studier har sett på sekvensiell vs. konkomitant kjemostråleterapi ved stadium III sykdom. To av disse viste en liten bedring i median overlevelse på ca 2,5 mnd i favør konkomitant [28,29], mens den tredje ikke viste noen forskjell [30]. Toksisiteten ved konkomitant behandling er imidlertid signifikant større enn ved sekvensiell behandling. I RTOG studien var det for eksempel 25 % grad 3-4 øsofagitt i konkomitant armen versus bare 4 % i sekvensiell armen. Furuse [29] beskrev en tredobling av grad 3-4 hematologisk toksisitet. En Cochrane meta-analyse av disse tre studiene konkluderte med at man bør være forsiktig med å innføre konkomitant behandling som standard på denne bakgrunnen og at optimal kjemoterapi for konkomitante behandlingsregimer ikke er avklart [31]. Likevel angis det internasjonalt at det er nivå1 evidence for at konkomitant er bedre enn sekvensiell behandling. Følgende kjemoterapiregimer har vært brukt ved sekvensiell behandling: Cisplatin 100 mg/m 2 dag 1 og 29 + Vinblastin 5 mg/m 2 dag 1,8,15,22 og 29 med oppstart strålebehandling dag 50 [24,27,28]. Vindesine/Cyklofosfamid/Cisplatin og Lomustine [25]. To kurer Cisplatin 80 mg/m 2 dag 1 og 29 + Vindesine 3 mg/m 2 dag 1,8,29 og 36 + Mitomycin 8 mg/m 2 dag 1 og 29 etterfulgt av strålebehandling 2 Gy x 28 til 56 Gy [29]. Cisplatin 120 mg/m 2 dag 1, 29 og 57 + Vinorelbine 30 mg/m 2 ukentlig fra dag 1 til dag 78 etterfulgt av 2 Gy x 33 til 66 Gy [30]. ECOG 2597: Carboplatin AUC 6 + Paclitaxel 225 mg/m2 dag 1 og 22. Strålebehandling 2 Gy x 32 eller 1,6 Gy x 3 x 12 startet dag [32]. Følgende kjemoterapiregimer har vært brukt i konkomitant setting: Cisplatin 80 mg/m 2 dag 1 og 29 + Vindesine 3 mg/m 2 dag 1,8,29 og 36 + Mitomycin 8 mg/m 2 dag 1 og 29. Strålebehandling 2 Gy x 14 til 28 Gy startes dag 2, deretter 10 dager pause før det hele repeteres en gang [29]. Cisplatin 100 mg/m 2 dag 1 og 29 + Vinblastin 5 mg/m 2 dag 1,8,15,22 og 29 med oppstart av strålebehandling 2 Gy x 30 dag 1 [28]. Cisplatin 20 mg/m 2 daglig + Etoposid 50 mg/m 2 daglig dag 1-5 og dag Strålebehandling 2 Gy x 33 til 66 Gy fra dag 1 [30]. Cisplatin 50 mg/m 2 på strålebehandlingens dag 1, 8, 29 og 36 + Etoposid 50 mg/m 2 daglig dag 1-5 og dag Strålebehandling til ca 60 Gy [33]. Cisplatin 30 mg/m 2 + Etoposid 100 mg/m 2 dag 1- og dag Strålebehandling 2 Gy x 30 [34]. Continous hyperfractionated accelerated radiotherapy- CHART-studien - er omtalt under NSCLC stadium I/II. For pasienter med lokalavansert sykdom viste denne økt overlevelse blant pasientene med plateepitelcarcinom, ellers ikke [35]. 9

10 Konklusjon Optimal behandling av stadium III NSCLC er fremdeles usikker og mange behandlingsaspekter er kontroversielle. Kirurgi er kun unntaksvis indisert, og helst innenfor kliniske studier. Egnede pasienter i god allmenntilstand bør tilbys kombinasjonsbehandling, enten med sekvensiell eller konkomitant kjemostråleterapi (evidensnivå 2). Selv om konkomitant kjemostråleterapi synes bedre enn sekvensiell, vil denne behandlingen ikke egne seg for alle pasienter. Strålebehandling alene med 2 Gy x er et viktig alternativ til pasienter med lokalavansert NSCLC som ikke er kandidater for kombinasjonsbehandling (evidensnivå 2). Pasienter i dårlig allmenntilstand eller med dårlige prognostiske faktorer følger palliative behandlingsalternativer Superior sulcus tumors (Pancoast s tumors). Dette er en undergruppe lungetumores med insidens < 5 %. Lokalisert til lungetoppene med hyppig innvekst i parietale pleura, brystvegg, plexus brachialis, subclavikulære kar, sympatiske grensestreng, ganglion stellata og tilliggende ryggvirvler, representerer de en stor behandlingsmessig utfordring. De klassiske pancoast tumores er NSCLC, men det samme kliniske bildet kan ses ved carcinoid tumor, SCLC og lymfom samt ved metastaser fra andre solide tumores. Prognosen ved strålebehandling eller kjemoterapi alene er dårlig, individuell vurdering og multimodal tilnærming er dermed viktig. Både med tanke på å forbygge lokal og betydelig morbiditet samt for å øke overlevelsen, kan trimodal behandling med induksjonsbehandling med kjemo-/stråleterapi etterfulgt av kirurgi anbefales som et tilbud til denne pasientgruppen dersom det er gjennomførbart. Ved teknisk operabel sykdom, behandles disse relativt sjeldne tumorene med konkomitant kjemoterapi og strålebehandling etterfulgt av kirurgi. Doseringen det vises til i litteraturen er 1,8 Gy x 25 til 45 Gy. Cisplatin og etoposid er anbefalt som kjemoterapi [36]. Dersom pasienten ikke skulle vise seg operabel etter strålebehandling til 45 Gy, fortsettes strålebehandling opp til totaldose Gy. Ved teknisk inoperabel pasient i god allmenntilstand, anbefales kjemostråleterapi som ved lokalavansert NSCLC for øvrig. Behandlingseffekt bør evalueres underveis og ved betydelig regress av tumor bør kirurg konsulteres på ny for revurdering av operabilitet [37]. 1.3 Indikasjoner Indikasjoner primær kurativ rettet strålebehandling Indikasjon for primær kurativ rette strålebehandling vil være som følger: 1. NSCLC stadium I/II som er teknisk eller medisinsk inoperable. 2. NSCLC inoperabel stadium IIIA og stadium IIIB dersom det foreligger gode prognostiske faktorer: a. maksimal tumorstørrelse < 8 cm b. WHO performance status 0-1 c. Vekttap < 10 % siste 6 mnd / < 5 % siste 3 mnd Kronologisk høy alder er ikke kontraindikasjon dersom de andre er oppfylte. 10

11 1.3.2 Indikasjoner postoperativ strålebehandling Indikasjon for postoperativ strålebehandling vil være som følger: 1. Ved ufri reseksjonsrand (mikroskopisk irradikalt, R1 / makroskopisk irradikalt, R2) eller gjennomvekst i pleura parietale etter kirurgi. Rekkefølgen i forhold til eventuell adjuvant kjemoterapi er ikke avklart. 2. Ved pn2-sykdom etter kirurgi. Rekkefølgen i forhold til eventuell adjuvant kjemoterapi er ikke avklart. 3. Ved lokalt inoperabelt residiv etter primær kirurgi. Kronologisk høy alder er ikke kontraindikasjon dersom de andre er oppfylte. 1.4 Pågående kliniske studier Københavnstudien N2 : utgår fra Skandinavisk Lunge Cancer Gruppe: NSCLC Stadium IIIa / N2: Nordisk neoadjuverende fase III studie av induksjonsterapi etterfulgt av randomisering til stråleterapi alene versus operasjon pluss stråleterapi ved ikke-småcellet lungecancer stadium IIIa/ N2 sykdom (T1N2, T2N2, T3) Norsk forening for lungemedisin [38]. Palliativ behandling: Conrad-studien: fase III studie i regi av NLCG der pasienter med NSCLC i stadium IIIB som ikke er aktuelle for radikal strålebehandling tilbys randomisering mellom 4 kurer carboplatin/navelbin og samme behandling med tillegg av thoracal strålebehandling mot tumor med fraksjonering 2,8 Gy x 15 til 42 Gy [39]. SPACE-studien (i Trondheim): Randomisert fase II-studie for medisinsk inoperable tumores: 22Gy x 3 på en uke (doseres slik at det blir 15Gy x 3 til PTV) stereotaktisk behandling vs. konvensjonell behandling med 2Gy x 35 på 7 uker [ 40, vedlegg 7.5]. 1.5 Supplerende utredning før radikal strålebehandling Følgende supplerende utredning bør være utført før oppstart av radikal strålebehandling: Histologisk eller cytologisk bekreftet NSCLC. CT thorax inklusive øvre abdomen. MR thorax ved sulcus superior tumor. Undersøkelsene bør ikke være eldre enn 4 uker. Behov for mediastinoskopi skal være tatt stilling til. Ved planlagt kurativt rettet behandling bør det utføres PET. MR cerebrum vurderes ved avanserte stadier. Skjelettscintigrafi ved hypercalcemi eller smerter fra bevegapparat. Lungefunksjonsutredning. Ved marginal lungefunksjon kan ventilasjons-/perfusjonsscintigrafi være nødvendig. 11

12 Ideelt sett bør alle nydiagnostiserte pasienter med cancer pulm der kurativ behandling vurderes, diskuteres i et multidisiplinært team hvor lungelege, thoraxkirurg, onkolog, radiolog og patolog er tilstede. Behandling bør starte raskest mulig etter at indikasjonen er oppfylt. 1.6 Kjemoterapi For retningslinjer vedrørende kjemoterapi, henvises til det Nasjonale handlingsprogrammet for lungekreft ( Risiko for akutte og muligens for sene bivirkninger øker ved konkomitant kjemostråleterapi, se kapittel 2.5. Viser for øvrig til omtale av stadium III i kapittel Kirurgi Det vises til tekst i kapittel 1.2.1og Pasientinformasjon Alle pasienter skal ha samtale med onkolog før planlegging av strålebehandling starter. Ved denne samtalen skal planlagt behandlingsopplegg og behandlingsintensjon klargjøres for pasienten. I tillegg må det gis informasjon om mulige akutte og langtidsbivirkninger. I forbindelse med behandlingstart skal pasienten ha informasjonssamtale med stråleterapeut eller omsorgssykepleier. Muntlig informasjon bør suppleres med skriftlig informasjon [vedlegg 7.7] Bivirkninger Pasienter som får strålebehandling mot sentrale deler av thorax kan få øsofagittplager. Dette kan føre til redusert matinntak, og noen vil trenge myk mat (for eksempel lettoppløselig bearbeidet mat, ikke skorper og tørr mat). Flytende næring kan også bli nødvendig. Det er sjeldent behov for sondeernæring. Det er viktig at pasienten har tilgang på nok smertestillende. En del pasienter får rød og irritert hud i strålefeltet. Våt deskvamasjon er sjeldent. I tilfelle kan det legges på et saltvannsomslag (klut/gassbind dynket i fysiologisk saltvann) i aktuelt område eller det kan smøres med nøytrale fuktighetskremer. De akutte reaksjonene i hud og slimhinner gir seg for de fleste pasientene dager etter avsluttet behandling. Plager etter dette kan skyldes soppinfeksjon. Noen pasienter plages med vedvarende tørrhet i spiserøret i feltnivå i mange måneder etter avsluttet behandling. Stråleinduserte pneumonitter forekommer, og oppstår typisk 2-12 uker etter avsluttet strålebehandling. Ved symptomer (hoste) kan steroidbehandling tilbys. Differensialdiagnostisk kan også infeksiøse pneumonier forekomme. Kontroll hos lungelege kan derfor være fornuftig for pasienter med slike symptomer. 1.9 Rekvirering av strålebehandling Når indikasjon for strålebehandling foreligger, rekvireres denne. Behandlingen bør startes så snart som mulig etter endelig avklaring med hensyn til målvolum og fraksjonering. 12

13 2 Planleggingsprosessen CT - basert planlegging anbefales for å sikre best mulig definering av målvolum. 2.1 Fiksering/pasientleie Pasienter som skal doseplanlegges: Pasientleiet skal muliggjøre planlegging og behandling med flerfeltsteknikk. Pasienten posisjoneres vanligvis i ryggleie med armene over hodet i dertil egnet fikseringsutstyr som gir god støtte til skuldrer og armer ( Wing-board, Posirest el.). Dette kan fravikes hvis anatomiske forhold tilsier det. Ved tumores cranialt i lungen, er det viktig å være oppmerksom på risikoen for uønsket bestråling skulder. Knepute kan benyttes. Pasienten bør ligge så rett som mulig uten å rette opp naturlige skjevheter. Det er viktig at planleggings - CT tas med pasient i samme posisjon som behandlingen skal foregå i. Pasienter som skal direktesimuleres: Pasienten posisjoneres som ved CT - basert doseplanlegging eller i ryggleie med armene langs sidene. Knepute kan benyttes. Pasienten bør ligge så rett som mulig uten å rette opp naturlige skjevheter. For pasienter med pustevansker kan det være aktuelt med elevert thorax. Pasientleiet og fikseringen dokumenteres skriftlig, eventuelt med fotografier. 2.2 Billedopptak for 3-D plan og virtuell simulering Det anbefales 3mm snittykkelse og 3mm snittavstand eller tettere for å få en god kvalitet på de digitale feltbildene. Lengden på scanområdet velges slik at alt lungevolum inkluderes i CT - studien. Ved svært høyt eller svært lavt sittende tumores må en sørge for at CT - snittene tas med tilstrekkelig margin til forventet målvolum. Dette bør spesifiseres på rekvisisjonen. Referansepunkt: Referansepunktet skal defineres og markeres ved CT - opptak slik at man ved planlegging og simulering/behandling enkelt kan finne det aktuelle punktet. Punktet bør plasseres på et mest mulig stabilt sted, som ikke er for langt fra målvolumet. Kontrast: kan brukes ved behov etter individuell vurdering. Vær oppmerksom på mulig doseringsproblematikk ved kontrastoppladning i store volum, for eksempel hjertet. 2.3 Målvolumsdefinisjon Lege foretar inntegning av GTV, CTV og ITV, samråd med radiolog kan anbefales. Volumet ITV defineres for dosering. Volumet PTV inkluderer intern og ekstern innstillingsusikkerhet (se nedenfor). Lokal prosedyre angir om lege eller doseplanlegger bestemmer PTV/feltgrenser. Det anbefales å justere window width (WW) og window level (WL) til ideelt kontrastnivå før start av inntegning. Bruk lungevindu ved avgrensning av tumor mot lungevev, bløtdelsvindu ved avgresning mot mediastinum og beinvindu ved mistanke om infiltrasjon i thoraxvegg [42]. Volumdefinisjonene i dette dokumentet bygger på retningslinjer gitt i StrålevernRapport 2003:12 [41] (se figur 1). 13

14 GTV-N GTV Gross Tumor Volume Klinisk målvolum CTV Clinical Target Volume Målvolum ITV Internal Target Volume Planleggingskontur PTV Planning Target Volume Figur 1: Skjematisk framstilling av volumer og marginer for definering av feltgrense i BEV Primær kurativ rettet strålebehandling (NSCLC) Få av de kliniske studiene som danner grunnlaget for dagens behandlingsanbefalinger og praksis, rapporterer spesifikt hvilke marginer som ble brukt fra GTV til CTV og (eventuelt via ITV) PTV og hvorfor disse marginene ble brukt. Den største enkeltfeilkilden i denne kaskaden er forøvrig legens inntegning av GTV på CT - studien. Tradisjonelt har det ofte blitt valgt en margin på 1 cm fra GTV til CTV (med nedjustering der hvor anatomiske grenser som for eksempel pleura eller skjelett, befinner seg nærmere GTV enn den geometriske 1 cm avstanden). De forskjellige typer carcinomer (plateepitel, adeno, småcellet osv.) har derimot ikke det samme biologiske vekstmønsteret. Det vil også være en forskjell mellom mikroskopisk utbredelse rundt primærtumoren (GTV-primary) og utbredelse rundt eventuelle glandelmetastaser (GTV-node). Giraud [43] har undersøkt 70 opererte NSCLC tumorer med tanke på den mikroskopiske utbredelsen rundt den synlige tumoren (176 preparater med adenocarcinom (ADC) og 178 med plateepitelcarcinom (SCC)). Median utbredelse var 2,69 mm for ADC og 1,48 mm for SCC. Giraud s konklusjon ble at det kan tas en GTV-CTV margin på 8 mm for ADC og 6 mm for SCC for å sikre seg at den mikroskopiske utbredelsen er inkludert i 95 % av tilfellene. Li [44] har sett på 43 NSCLC tumorer og tok også den preoperative radiologiske undersøkelsen med i studien. Radiologisk GTV og patologisk GTV viste seg å være nærmest identisk i størrelse. Median verdi for den mikroskopiske utbredelsen var 2,18 mm for ADC og 1,33 mm for SCC. Han konkluderte med at det kan tas en GTV - CTV margin på 7 mm for ADC og 5 mm for SCC. En margin på 1 cm vil derfor være tilstrekkelig. Når det gjelder patologiske lymfeglandler ved lungecarcinom vil de fleste velge en mindre eller ingen margin (CTV = GTV + 0-0,5 cm). Tumorer i lungene vil bevege seg mer eller mindre gjennom puste-syklusen. Til tross for at alle er klar over denne bevegelsen, er informasjonen i litteraturen begrenset. Beliggenheten har mye å si: en tumor i overlappen vil bevege seg mindre enn en tumor i underlappen. Seppenwoolde fant at tumorer i underlappen beveget i seg gjennomsnitt 12 +/- 2 mm (SD) i cranio-caudal retning. I lateral og anteriorposterior retning var det bare 2 +/- 1 mm (SD) og det var lik for både overlapps og underlappstumorer [45]. Det skal derfor velges en margin fra CTV til ITV som tar hensyn til denne bevegelsen. Hvis pasienten puster fritt under selve strålebehandlingen vil dette kreve til dels store marginer. Disse marginene vil variere med tumors beliggenhet i ulike plan (ofte velges 5 mm margin i lateral og anteriørposteriør plan og mm i cranio-caudal plan). 14

15 Underberg fant en signifikant korrelasjon mellom tumor bevegeligheten (med vektor > 1cm) og minskning av friskvevsdosen som kan oppnås ved bruk av gating (se kapittel 3.1) [46]. Engelsman kom fram til samme konklusjon [47]. Shih planla strålebehandling hos 13 NSCLC pasienter med spiral CT fast scan, (puste fritt), slow scan (scanteknikk med 4s/slice; tumoren vises større enn på fast scan og en del av bevegeligheten er inne i framstillingen) og CT med breath hold teknikk [48]. For å dekke målvolumet i 95 % av tilfellene var det nødvendig med 13 mm ITV margin ved bruk av fast scan, 10 mm ved slow scan og bare 5 mm ved breath hold scan. Dette betyr at ved bruk av gating teknikker eller breath hold kan marginene fra CTV til ITV bli mindre, spesielt de i cranio-caudal plan (nivå 3) [45,47,48,49]. Per dags dato er det bare et mindretall av stråleterapisentrene i Norge som har gating i rutinemessig praksis. Bevegeligheten av patologiske mediastinale lymfeglandler ble undersøkt av Van Sornsen de Koste [50]. Hos 8 NSCLC pasienter ble det tatt 3-6 CT scan i løpet av behandlingsperioden og en ITV margin på 5 mm viste seg å være nok for å dekke glandlene i 95 % av tilfellene. Sammendrag: CTV primary = GTV + 1 cm CTV nodes = GTV + 0-0,5 cm ITV primary = CTV + 0,5 cm (eventuelt 1-1,5 cm craniocaud avhengig av posisjon tumor) ITV nodes = CTV + 0,5 cm Det finnes ikke grunn for rutinemessig elektiv strålebehandling av mediastinum (vedlegg 7.1) Postoperativ strålebehandling R1 og R2 reseksjon: CTV = reseksjonsflate + 2 cm (Det kan vurderes å inkludere ipsilaterale hilus) ITV = CTV + 0,5 cm (eventuelt 1 cm craniocaudalt avhengig av posisjon CTV) Post-operativ mediastinum: CTV = ipsilateral hilus og mediastinum ITV = CTV + 0,5 cm Hos N2 pasienter legges craniale grense i kant med øvre begrensning av aorta-buen (t.o.m. lymfeknutestasjon 4) og caudale grense 2 cm nedenfor nedre begrensning av carina (t.o.m. lymfeknutestasjon 7) så lenge disse grensene befinner seg på minst 2 cm avstand fra nærmeste (eventuelt opererte) patologiske lymfeglandlene. Hvis GTV glandler <2 cm fra disse anatomiske grensene skal CTV grensen legges 2 cm fra glandlene / det opererte glandelområdet, men normalt sett ikke forbi mediastinale pleura parietalis. 2.4 Marginer Valg av marginer forutsetter lokal kjennskap til setup usikkerhet (systematiske og tilfeldige), behandlingsopplegg og bruk av korreksjonsprotokoller. 15

16 2.5 Risiko- og interessevolumer Stråleterapi vil alltid være en avveiing mellom ønsket om å avlevere høyest mulig dose til målvolumet samtidig som det omkringliggende friskvevet ikke får for høye doser. Ved bestråling av lungecancer regnes friskt lungevev, hjerte, medulla og øsofagus som dosebegrensende organer. Det vil derfor være viktig å angi retningslinjer for maksimal dose som kan gis til disse organene. Normalvevstoleranse handler ikke bare om dosenivåer, men ofte også om hvor stort volum som blir bestrålt til hvilken dose, såkalt dose-volum avhengighet. Karakteristikken på denne dose-volum-sammenhengen er sterkt knyttet opp mot strukturen av organet og betraktninger rundt dette må derfor også inkluderes når normalvevstoleransen angis. Det er vanlig å angi normalvevstoleranse i form av sannsynlighet for en viss skade. Det er derfor viktig og også presisere hvilket endepunkt som toleransen angis for Lunge Normalvev av lunge vil i større eller mindre grad alltid rammes ved ekstern strålebehandling av lungetumorer. Bivirkningene for lungebestråling deles generelt i to distinkte faser, akutte og sene strålebivirkninger. De akutte bivirkningene, stråleindusert pneumonitt (SP), manifesterer normalt fra 1 til 8 måneder etter stråleterapi. Senskader, stråleindusert fibrose (SF), manifesteres fra 6 måneder etter behandling. Foruten pneumonitt og fibrose rapporteres en reduksjon av lungefunksjon så tidlig som 4-8 uker etter strålebehandling av bryst, lymfom og lunge. Laveste lungefunksjon observeres 6-9 måneder etter bestråling [51]. Litteraturen beskriver i størst grad ulike modeller for prediksjon av strålepneumonitt. Det mangler større studier som viser tilsvarende sammenhenger for stråleindusert fibrose, men i mindre studier peker man på en viss korrelasjon mellom grad 2-3 pneumonitt og fibrose. Sannsynlighet og grad av lungeskade (SP) er i hovedsak korrelert til stråledose, andel bestrålt lungevolum og fraksjoneringsmønster. Det er også publisert data som tyder på en ulik regional sensitivitet i lungene med økt risiko for pneumonitt ved bestråling caudalt i lungene [52,53]. Nyere data med langtidsoppfølging av pasienter med høye måldoser opp til 103Gy tyder på at man kan gi høyere doser enn tradisjonelt antatt. Toksisitet er ikke korrelert med måldose, men med MLD (Mean Lung Dose), V20 (volumandelen av det totale lungevolumet som får over 20Gy) og NTCP (Normal Tissue Complication Probability) [54]. Det er vanskelig å gi noen definitive anbefalinger for hvor stor belastning som kan gis til lungene siden modellene som foreslås ikke er helt samstemte [55]. Et akseptabelt risikonivå ved lungebestråling er normalt % risiko for pneumonitt som lar seg behandle med steroider (RTOG grad 2). De mest sammenfallende grenser i litteraturen for denne risikoprofilen finnes for MLD < 18-20Gy for pencil-beam-baserte data [56,57]. For pasienter med nedsatt lungefunksjon og ved kombinasjonsbehandling med kjemoterapi, kan risikoen være høyere for denne grensen. For V20 (og andre Vx) er grenseverdiene mindre konsistente og spriker mellom ulike studier, men ligger sannsynligvis i området V20 < 30 % [54]. Ved stor lungebelastning anbefales konferering med lungelege. Merk! Ved bruk av pencil-beam algoritmer vil MLD kunne overestimeres med ca 10 %. Kwa et al regnet ut et korrigert DVH hvor dosen i hvert volumelement ble omregnet til 2Gyekvivalentdose ved hjelp av den lineærkvadratiske modellen. Ut i fra dette korrigerte histogrammet ble det beregnet en midlere dose, NTD mean (midlere Normalized Total Dose). Ved å bruke α/β=3.0 for pneumonitt viste de at NTD mean vil være tilnærmet lik 88-90% av middeldosen i lunge (ikke strålebiologisk korrigert) [58]. 16

17 Risiko for utvikling av fibrose og grad av denne ser ut til å korrelere til gitt dose, men det er store individuelle forskjeller i nivå og terskel. Det er også påvist en sammenheng mellom SP og SF. Terskelverdien ser ut til å ligge på ca 30-35Gy for å utvikle fibrose [59,60]. α/β-ratio for fibrose er lav, sannsynligvis 2-3 [61]. For pneumonitt regner man med restitusjon på 0,5 Gy pr dag, men det antas at det ikke foreligger en slik tidsfaktor for fibrosedannelse [61]. Ved gjennomgang av publiserte data er det tre viktige elementer som kan komplisere analysen. For det første er det to utbredte scoringssystemer for toksisitet som er velrapportert, nemlig SWOG og RTOG/EORTG som ikke overlapper helt i sine karakteristikker. For det andre er dosimetri for lunge fremdeles ofte rapportert uten inhomogenitetskorreksjon, eventuelt med enkle algoritmer med ufullstendig elektronlikevekt i doseberegningen slik at lungedose blir upresis. Til sist er det blanding mellom data for MLD som er ukorrigert og korrigert for ulik fraksjonsdose ved en gitt måldose, dvs. NTD mean Hjerte Stråleindusert hjertetoksisitet blir sjelden rapportert som bivirkning ved strålebehandling av lungetumorer [62]. Dette baserer seg på to forhold. For det første er det få pasienter som er strålebehandlet for lungetumor som lever lenge nok til å presentere hjertebivirkninger. For det andre vil endringer i hjertefunksjon ofte tilskrives sykdomsprogresjon eller allerede eksisterende hjertesykdom. Likevel kan man forvente en økende rapportering av strålerelaterte hjertebivirkninger i takt med økende overlevelse som følge av mer effektiv strålebehandling. Kunnskapen om stråleindusert hjertetoksisitet skriver seg for det meste fra studier på pasienter med Hodgkins lymfom eller brystkreft, da dette er pasientgrupper med lang overlevelse. Flere typer bivirkninger er rapportert ved totaldoser i størrelsesordenenen Gy: Perikarditt ( 35Gy), kardiomyopati ( 35 Gy), skade på kornararterien ( 30 Gy), klaffeskade ( 40 Gy) og arytmi [63]. Ischemisk hjertesykdom blir rapportert som den vanligste bidragsyteren til hjerterelaterte dødsfall. En studie på langtidsoverlevende strålebehandlede brystkreftpasienter [64] viser en økning av kumulativ dødelighet pga. ischemisk hjertesykdom etter 10 år fra 3 % med bare kirurgi til 10 % for en subgruppe av strålebehandlede pasienter. For denne pasientgruppen var 25 % eller mer av hjertet inkludert i de tangentielle strålefeltene som ble dosert med 45 Gy i 1,8 Gy fraksjoner. For pasienter med lungetumor vil måldosen ofte være høyere og det er ut fra ntcp-modeller grunn til å forvente økt risiko ved økende måldose ved samme volumandel av hjerte inkludert i strålefeltet [65]. Det forligger likevel mangelfulle kliniske grunnlagsdata for modellering på dose-volumrelasjoner for hjertetoksisitet og det er derfor stor usikkerhet forbundet med modelleringer av skaderisiko. Emami et al [66] har anslått toleransen for hjerte med tanke på perikarditt, TD 5/5, til 40 Gy ved bestråling av hele hjertet, 45 Gy ved bestråling av 2/3, og 60 Gy ved bestråling av 1/3. Van der Kogel [67] anslår risikoen for cardiomyopati til % ved bestråling av hele hjertet til Gy, og han indikerer en α/ -verdi for hjertet på omlag 2-3 Gy. Man kan derfor anta at fraksjonsdoser også vil kunne påvirke toleransen betraktelig. Andre risikofaktorer for stråleindusert hjertetoksisitet er lav alder ved eksponering, adjuvant hjertetoksisk kjemoterapi og forekomst av andre kjente individuelle risikofaktorer som vekt, lipidprofil og livsstils relaterte faktorer som røyking [63]. Det er vanskelig å anbefale klare dosekrav til hjertet for pasienter som strålebehandles for primære lungetumorer, da mer akutte begrensninger med tanke på dose til medulla og lunge vil være mer styrende for valg av bestrålingsopplegg på kort sikt. Det er likevel all grunn til å anta at langtidsoverlevende lungekreftpasienter generelt har stor risiko for å pådra seg stråleinduserte hjertelidelser og det anbefales å begrense volumet av hjertet som bestråles til høye doser så mye det lar 17

18 seg gjøre uten å gå på bekostning av dekning av målvolumet. Pasientene bør følges opp med tanke på å fange opp hjertebivirkninger på et tidlig stadium Øsofagus Ved bestråling av lungecancer vil ofte målvolumets plassering føre til at en betydelig del av øsofagus blir bestrålt. Pasienten kan i en del tilfeller oppleve dysfagi og/eller odynofagi i og rett etter behandlingsperioden. Dette kan føre til dehydrering og vekttap og dermed brudd i behandlingsforløpet. Senbivirkninger i øsofagus er som regel et resultat av fibrose og kan føre til stricturer [68]. Det finnes derimot ingen litteratur om marginer rundt øsofagus som kritisk organ (PRV). Emami et al foreslo TD5/5 til å være 60, 55 og 50 Gy for henholdsvis en tredjedel, to tredjedel og hele øsofagus [66]. Flere publikasjoner viser at konkomitant kjemoterapi øker risiko for skader i øsofagus og toleransedosen vil derfor være mindre enn Emami et al antyder [69,70,71]. Bradley et al utførte en analyse på 166 pasienter med NSCLC som hadde fått strålebehandling mot thorax (median måldose 70 Gy). De fant at A 55 (arealet i cm 2 som har mottatt 55 Gy eller mer) og V 60 (volumet i cm 3 som har mottatt 60 Gy eller mer) korrelerte best med forekomst av øsofagitt. De finner bl.a. at V 60 = 15 cm 3 vil gi ca 30 % sannsynlighet for øsofagitt dersom stråleterapi blir gitt alene. Dersom V 60 reduseres til 5cm 3 vil sannsynligheten synke til ca 20 % [69]. Ved bruk av konkomitant kjemoterapi finner de at sannsynligheten er nær ved å dobles for hvilken som helst verdi av A 55 og V Medulla Stråleindusert kronisk myelopati er en fryktet komplikasjon etter strålebehandling. Latensperioden synes å være bimodal med en incidens-topp ved 13 og 29 måneder [72]. Den første toppen korresponderer mest sannsynlig til skade i den hvite materien med påfølgende demyelinisering, mens den andre toppen mest sannsynlig er knyttet opp mot vaskulært betinget skade [72]. Inntegning av medulla i øyeblikksbildet (OAR) byr sjelden på nevneverdig problemer. Selv om det i litteraturen har blitt stilt spørsmålstegn ved konseptet PRV (planning risk volume), virker det som dette konseptet til en viss grad kan fungere for medulla [73]. Stroom et al fant at marginen mellom OAR og PRV er gitt av 1.6Σ+0.2 hvor Σ og er standardavviket for henholdsvis systematiske og tilfeldige feil for den aktuelle pasientgruppe ved den aktuelle klinikken (kapittel 2.4). I praksis kan en tegne inn spinalkanalen og betegne det som PRV istedenfor å tegne inn bare selve medulla som OAR. Medulla blir ofte regnet som et serielt organ, dvs. at maksimaldosen vil være en viktig faktor for hvordan organet responderer på stråling. For angivelse av medulladose bør derfor D max benyttes. Toleransenivåer for medulla er gitt i tabellen under [74,75]. Dose (Gy) Frekvens (%) Frekvens av myelopati ved konvensjonelt fraksjonert regimer ( Gy pr. fraksjon gitt som 5 fraksjoner pr. uke). Ved beregning av biologisk ekvivalente doser ved hjelp av α/ -formelverket benyttes ofte α/ =2.0 Gy [67]. Siden medulla regnes som et typisk serielt organ, skulle det teoretisk sett ikke foreligge en utpreget volumeffekt ved bestråling. Van der Kogel viser i 1993 til flere publikasjoner med forsøk på dyr som 18

19 støtter denne teorien for lengder større enn 1 cm [76]. Schultheiss et al og Powers et al fant derimot en volumeffekt for utvikling av myelopati ved bestråling av henholdsvis aper og hunder [77,78]. Sistnevnte publikasjon viser at volumeffekten kun foreligger ved høy sannsynlighet for skade og de konkluderer med at volumeffekten ikke er klinisk relevant ved doser under 50 Gy. I flere studier med hypofraksjonering hvor det ble benyttet 3-6 timer mellom fraksjonene, har det for doser under 50 Gy blitt observert høyere forekomst av myelopati sammenlignet med konvensjonell fraksjonering. Ang et al tilpasset en bioeksponensiell modell til sine resultater fra bestråling av rotter. De fant to reparasjonshalvtidskomponenter på henholdsvis 0,7 og 3,6 timer [79]. Videre beregninger viste at 2 fraksjoner pr. dag med 6 eller 8 timer mellomrom førte til henholdsvis 16.5 % og 13.5 % reduksjon i toleransedosen sammenlignet med 1 fraksjon pr. dag. Dersom det gis hyperfraksjonering bør fraksjonene gis med minimum 6 timers mellomrom, fortrinnsvis mer. Enkelte cytostatika er kjent å kunne ha en synergetisk effekt med stråling slik at toleransedosen vil reduseres. Dette gjelder spesielt når kjemoterapien gis konkomitant. Dessverre foreligger det kun usikker dokumentasjon på denne synergieffekten og de fleste publikasjonene er basert på case-studier. Ved kombinasjonsbehandling skal det derfor vises aktsomhet i forhold til medullatoleranse og den kliniske vurderingen skal dokumenteres i pasientjournalen. Mange klinikker antar ca. 10 % reduksjon i medullatoleranse ved konkomitant kjemoterapi. 2.6 Doser og doserelaterte volumer Innholdet i dette kapittelet følger anbefalingene gitt i ICRU-rapportene 50 og 62 [80,81]. Det tas forbehold om endringer som må gjøres for å følge nye ICRU retningslinjer som publiseres i Ved bestråling av lungetumores doseres det til middeldose i GTV. Man fraviker her Strålevernets generelle anbefalinger fordi doseavsetningen i vevet er tetthetsavhengig. Dosen i PTV vil derfor ikke være representativ for den ønskede tumordosen ved set-up feil og indre bevegelse. Videre vil også dosen i lavdensitetsområdet ofte bli over- eller underestimert avhengig av beregningsalgoritme, mens dosen i høydensitetsområdet er mindre påvirket. Følgende parametre bør rapporteres: Global maksimumsdose, definert som ett klinisk relevant maksimum. Området med denne dosen bør ikke ligge utenfor PTV. Nivået bør ikke overstige 107 % av måldosen. Minimumsdose til GTV, definert som dosen til 98 % av volumet, D 98GTV (den absolutte minimumsdosen vil være veldig sensitiv for ujevnheter i aktuelt volum og bør derfor ikke benyttes). D 98GTV bør ikke være lavere enn 95 % av måldosen Minimumsdose til PTV, definert som dosen til 98 % av volumet, D 98PTV (den absolutte minimumsdosen vil være veldig sensitiv for ujevnheter i aktuelt volum og bør derfor ikke benyttes). Standardavvik for middeldosen i GTV. Behandlet volum (Treated Volume, TV), definert som volumet innenfor en definert isodose som regnes som viktig for behandlingen Bestrålt volum, definert som det volumet som får en definert dose av betydning for normalvevstoleranse Dosen til ICRU referansepunkt [80]. Dette punktet plasseres vanligvis i sentrale del av GTV (i isosenter når dette er mulig). Dosen i dette punkt bør angis som D ICRU-punkt Konformitetsindeks, definert som er forholdet mellom Behandlet volum (TV) og GTV. 19

20 2.7 Beregningsalgoritmer På grunn av store tetthetsvariasjoner i behandlingsområdet stilles det store krav til beregningsalgoritmen. Mer moderne beregningsalgoritmer som f.eks. collapsed cone (CC) eller anisotropic analytical algoritm (AAA) anbefales da de vil beskrive virkeligheten bedre enn pencil beam [82]. 2.8 Energi Dosefordelingen kan være problematisk å beregne presist ved manglende elektronlikevekt på grunn av store tetthetsvariasjoner. Det anbefales derfor bruk av 6 MV (eller lavere) fotoner da effekten av manglende elektronlikevekt her er mindre uttalt enn ved høyere energier. Ved bruk av doseberegningsalgoritmer med god kontroll på elektronlikevekt ved tetthetsvariasjoner kan bruk av høyere energier vurderes. 2.9 Feltoppsett Ved CT-basert planlegging bør en tilstrebe en behandlingsteknikk som gir en mest mulig konform dosefordeling til målvolumet, med minst mulig dosebelasting på friskvev. Isosenter plasseres sentralt i ITV/PTV. Det legges til nødvendig margin fra PTV til feltgrensen for å ta høyde for penumbra (etter lokale retningslinjer). Ofte ender man opp med tre hovedfelt, hvorav i hvert fall ett går utenom medulla. Hovedfeltene kan evt. kompletteres med mindre segmentfelter for å oppnå ønsket dosefordeling. Selv om dosering gjøres til middel i GTV tilstrebes en homogen dosefordeling av over/underdoseringer i randsonen av de øvrige volumer. Hvis den valgte behandlingsteknikken ikke innholder felt i 0 (evt. 180 ) og 90 (evt. 270 ) kan det lages et tilleggsfelt (isosenterfelt) som benyttes kun til kontroll av isosenter i forbindelse med simulering/behandling Behandlingstid og fraksjonering Primær kurativ rettet strålebehandling Stadium I og II: En Cochrane analyse (evidensnivå 3) viste at høyere doser gir bedre respons [18]. I de fleste studiene ble det brukt konvensjonell fraksjonering med totaldose minimum 60 Gy. Qiao har den samme konklusjonen om dose-respons sammenhengen i sin analyse av 18 stadium i NSCLC studier (evidensnivå 3) [84]. I 2002 publiserte Willner en cohort studie på 135 NSCLC pasienter / 192 tumorer med fokus på dose, tumorvolum og tumor kontroll. I en multivariatanalyse ble totaldose funnet å være en uavhengig signifikant prognostisk faktor for både lokal kontroll og overlevelse. Tumorvolum ble funnet å være en uavhengig signifikant prognostisk faktor for lokal kontroll. For tumorer med størrelse < 100cc (dvs < 6 cm diameter) kan det oppnås langvarig lokal kontroll (1-år 70 %, 2-år 51 %) og overlevelse med doser på minimum 70 Gy (evidensnivå 3) [85]. CHART-studien (continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy) var inkludert i Cochrane analysen som ble omtalt ovenfor. CHART-studien var en randomiserte studie som sammenlignet konvensjonell fraksjonert strålebehandling 2Gy*30=60Gy med 54Gy gitt med 1,5Gy fraksjonsstørrelse, 20