Faglige anbefalinger for lindrende strålebehandling ved lungecancer

Transkript

1 Faglige anbefalinger for lindrende strålebehandling ved lungecancer Norsk Lunge Cancer Gruppe KVIST-gruppen April 2008

2 Forord Gjennom NOU 1997:20 Omsorg og kunnskap: Norsk kreftplan, fikk Statens strålevern mandat og midler til å utvikle et nasjonalt kvalitetssikringsprogram for medisinske, fysiske og administrative aspekter ved stråleterapi. Strålevernet opprettet KVIST-gruppen (KValitetssikring I STråleterapi), som i samråd med sin referansegruppe bestående av onkologer, medisinske fysiker og stråleterapeuter fra stråleterapisentrene, identifiserer og prioriterer ulike kvalitetsutviklingsprosjekter. Prosjektene drives i arbeidsgrupper bestående av fagpersoner fra sykehusene og representanter fra KVIST-gruppen. Faglige diskusjoner står sentralt i KVIST-arbeidet så rapporter og anbefalinger bygger på nasjonal konsensus. I Nasjonal strategi for arbeid innenfor kreftomsorgen fra Sosial- og Helsedirektoratet ble viktigheten av fortsatt kvalitetssikringsarbeid i stråleterapi påpekt. Et pilotprosjektet med kliniske revisjoner, i regi av KVIST-gruppen, viste behov for å utvikle faglige retningslinjer i stråleterapi (Strålevernrapport 2004:9). I tildelingsbrevet fra Helse og Omsorgsdepartementet for 2005, fikk Strålevernet ved KVIST-gruppen mandat til å koordinere utvikling av behandlingsprotokoller for ulike kreftdiagnoser innenfor stråleterapi. Det var naturlig at de nasjonale faggruppene under Onkologisk Forum skulle stå faglig ansvarlige for innholdet i slike handlingsprogrammer og arbeidet skulle støttes av KVIST-gruppen. Handlingsprogrammene skulle være kunnskapsbaserte med angivelse av viktige referanser og grad av evidens. De nasjonale handlingsprogrammene i stråleterapi skulle kunne harmoniseres med og linkes opp mot de generelle onkologiske handlingsprogrammene som utarbeides i regi av Helsedirektoratet og de onkolgiske faggruppene. Høsten 2005 besluttet styret i Norsk LungeCancerGruppe (NLCG) å nedsette en arbeidsgruppe som skulle lage handlingsprogrammer for strålebehandling av lungecancer. I den anledning ble det innledet et samarbeid med KVIST gruppen ved Statens strålevern. Det er utviklet tre separate handlingsprogrammer for strålebehandling av lungekreft ( Nasjonalt handlingsprogram for kurativ strålebehandling av småcellet lungecancer, Nasjonalt handlingsprogram for kurativ strålebehandling av ikke-småcellet lungecancer og Nasjonalt handlingsprogram for lindrende strålebehandling av lungecancer ). Enkelte av punktene i handlingsprogrammene er naturlig nok felles for de tre behandlingssituasjonene. NLCG står ansvarlig for det faglige innholdet i handlingsprogrammet. NLCG vil ta initiativ til oppdatering av handlingsprogrammene når dette er aktuelt. Dette arbeidet kan utføres i samarbeid med KVIST-gruppen. KVIST-gruppen har hatt en sekretærfunksjon i gruppen og arrangert møter, koordinert og kommentert faglige bidrag fra gruppens medlemmer.

3 Innhold Forord 2 1 Innledning Lindrende strålebehandling av lungekreft Bakgrunn Indikasjoner Medulla-/Cauda-/nerverotkompresjon (øyeblikkelig hjelp, Ø-hjelp) Vena cava superior syndrom (Stokes krage), øyeblikkelig hjelp Torakal bestråling Hjernemetastaser Skjelettmetastaser Levermetastaser Binyremetastaser Pågående studier Kjemoterapi Kirurgi Pasientinformasjon Rekvirering av strålebehandling 8 2 Planleggingsprosessen Fiksering/pasientleie Billedopptak for 3-D plan og virtuell simulering Målvolumsdefinisjon Medulla-/Cauda-/nerverotkompresjon Vena cava superior syndrom (Stokes krage), øyeblikkelig hjelp Torakal bestråling Hjernemetastaser Skjelettmetastaser Levermetastaser Binyremetastaser Marginer Risiko- og interessevolumer Lunge Hjerte Medulla spinalis Linse Doser og doserelaterte volumer Beregningsalgoritmer Energi Feltoppsett Medulla-/Cauda-/nerverotkompresjon Vena cava superior syndrom (Stokes krage), øyeblikkelig hjelp Thoracal bestråling 15 3

4 Alternativt velges CT doseplanbasert feltutforming Hjernemetastaser Se kapittel Skjelettmetastaser Se kapittel og vedlegg 7.3 og Levermetastaser Se kapittel Binyremetastaser Annen palliativ bestråling Behandlingstid og fraksjonering Medulla-/Cauda-/nerverotkompresjon (Ø-hjelp) Vena cava superior syndrom (Stokes krage), øyeblikkelig hjelp Torakal bestråling Hjernemetastaser Skjelettmetastaser Levermetastaser Binyremetastaser Simulering Direktesimulering Simulering/verifisering etter doseplan/isosenterkontroll Behandlingens gjennomføring Tekniske kontroller Pasientkontroll i løpet av behandlingen Dokumentasjon og rapportering 18 4 Oppfølging/kontroller 18 5 Bruk og implementering 18 6 Referanser 19 7 Vedlegg Pasientinformasjon Hjernebestråling Skjelettmetastaser - stråleterapi som smertelindring Columna (inkl sacrum) Rørknokler Bekken costae/sternum Skalle Stråleterapi ved truende / patologisk fraktur 30 4

5 1 Innledning 1.1 Lindrende strålebehandling av lungekreft Dokumentet omhandler lindrende strålebehandling ved lungekreft. Lungekreft gir hyppig fjernmetastaser, både til skjelett, hjerne, lever og binyre, men også til lunge. Metastaser til skjelett, lunge og hjerne vil være aktuelle for strålebehandling, mens metastaser til viscerale organer oftest vil bli behandlet med kjemoterapi. Ikke sjelden møter man lungekreftpasienter som vil trenge øyeblikkelighjelp-intervensjon, 1.2 Bakgrunn Ved både småcellet og ikke-småcellet lungecancer hvor utsikter til kurativ behandling ikke er tilstede, vil strålebehandling for lindring av plagsomme symptomer kunne være aktuelt. Hos de fleste kjemo-naive pasienter med småcellet histologi, vil imidlertid kjemoterapi ofte være førstevalg. Hos pasienter med SCLC i en residivsituasjon hvor ytterligere kjemoterapi ikke anses aktuelt, vil strålebehandling kunne gi god palliasjon. Ca 75 % av alle lungekreftpasienter har sykdomsutbredelse enten lokalt eller metastatisk som gjør at all behandling vil være lindrende og livsforlengende, men ikke kurativ[1]. Endelig vil noen pasienter ha komorbiditet som utelukker radikal behandling. For disse gruppene vil strålebehandling ofte være et godt symptomlindrende alternativ som første behandlingsmodalitet, eventuelt i kombinasjon med kjemoterapi. I løpet av sykdomsforløpet vil de fleste lungekreftpasienter ha nytte av strålebehandling. 1.3 Indikasjoner Hos et flertall av pasientene med lungekreft, er muligheter for kurasjon ikke tilstede. I disse tilfellene vil ofte strålebehandling kunne avhjelpe plagsomme symptomer. Ofte vil man kunne tilby et forenklet stråleopplegg, for eksempel med engangsfraksjoner mot smertefulle skjelettmetastaser, eller 2 fraksjoner mot sentrale luftveier [2]. Imidlertid vil det også kunne være situasjoner hvor man forventer en langsom progresjon og et relativt langt forventet sykdomsforløp. Da vil det kunne være riktig å gi en noe større totaldose. Likevel må man ha in mente tidsbruk og avstand fra lokalmiljøet, slik at det vil være situasjoner der man skal anbefale enkel støttebehandling i stedet for strålebehandling, evt. kombinert med kjemoterapi gitt på lokalsykehuset Medulla-/Cauda-/nerverotkompresjon (øyeblikkelig hjelp, Ø-hjelp) Symptomgivende medullakompresjon er ikke sjelden forekommende hos pasienter med avansert lungekreft. Rask diagnostikk og igangsetting av behandling kan være avgjørende for hvilken funksjon som er mulig å oppnå, da paralyse som har vedvart over 24 timer, sjelden er reverserbar. MR er den primære diagnostiske metode ved mistanke om medullakompresjon. Ved nedsatt kraft i ekstremiteter, settes pasienten på høydose steroider før eventuelle diagnostiske prosedyrer. Deretter bør pasienten henvises som øyeblikkelig hjelp til multidisplinært team (onkolog, nevrokirurg, ortoped) for vurdering av ulike behandlingsalternativ. Dersom steroiodbehandling gir bedring av symptomene med kun lett parese, eller hvis pasienten ikke oppfattes som operabel, kan strålebehandling velges som primærbehandling. Også denne behandlingen bør etterstrebes igangsatt innen 24 timer fra 5

6 symptomdebut. Ved progresjon av nevrologiske symptomer under pågående strålebehandling, bør nevrokirurg/ortoped konsulteres på nytt med hensyn på dekompresjon. Strålebehandling må overveies ikke igangsatt for: Pasienter med langtkommet sykdom og dårlig allmenntilstand (ECOG status > 2 før utvikling av tverrsnittssyndromet). Pasienter som har vært paraplegiske > 24 timer før kontakt med stråleterapiavdeling og uten effekt av steroider og er smertefrie Vena cava superior syndrom (Stokes krage), øyeblikkelig hjelp Vena cava superior syndrom (ødem i ansikt, hals og armer) oppstår som følge av tumor utgående fra høyre hoved- eller overlappsbronkus, eller store lymfeknutemetastaser vanligvis i precarinale eller høyre paratrakeale stasjoner. Pasienter med vena cava superior syndrom har behov for rask start av behandling. Det startes med høydose dexamethason eller methylprednisolon, og pasienten overføres snarest til nærmeste stråleterapiavdeling. Syndromet er relativt hyppigere ved SCLC enn NSCLC (VCSS er tilstede på diagnosetidspunktet hos 10% av SCLC-pasientene, mot 1,7% hos NSCLC-pasientene (Rowell, Cochrane, 2001,[3]). Ved bekreftet eller mistenkt småcellet histologi gis primær kjemoterapi dersom pasienten er kjemo-naiv. Ved kjemoresistent SCLC eller bekreftet NSCLC-histologi skal pasienten tilbys øyeblikkelig hjelp-strålebehandling Torakal bestråling Torakal strålebehandling er bivirkningsfattig og effektiv symptomlindrende behandling, både når det gjelder hoste, hemoptyse, dyspne, smerter, svelgvansker og vena cava superior syndrom. I mange tilfeller vil det måtte vurderes om pasientene er mest tjent med palliativ kjemoterapi, eventuelt i kombinasjon med strålebehandling. Man skal også huske på muligheten for å inkludere pasienter i pågående kliniske studier (se kapittel 1.4). Ved intrabronkial tumor som obstruerer luftveier kan endobronkial strålebehandling, laser, endobronkial stenting og fotodynamisk terapi være alternativ eller supplement til ekstrathorakal bestråling. Spesielt ved tilbakefall etter tidligere ekstern strålebehandling vil disse alternativene være aktuelle. Også ved resistent hemoptyse kan supplerende behandling som nevnt over, i tillegg til embolisering og kirurgi kunne vurderes. Heshet som følge av recurrens-parese blir sjelden bedre av strålebehandling, og bør vurderes av ØNHspesialist. Solitær synkron svulst i kontralateral lunge eller annen lapp i ipsilateral lunge bør oppfattes som to primære selv ved lik histologi, og behandles med kirurgisk reseksjon Hjernemetastaser Både ved SCLC og NSCLC er hjernemetastaser hyppige. 80 % av hjernemetastaser oppstår i cerebrale hemisfærer, 15 % i cerebellum og 5 % i hjernestammen. 70 % har multiple metastaser ved MRundersøkelse. Median overlevelse for lungecancerpasienter med hjernemetastaser er dessverre kort: 2-4 måneder. Pasienter med solitære hjernemetastaser kan profittere på kirurgisk reseksjon [4]. 5-års overlevelse kan være 10-20%. Postoperativ bestråling av total hjerne vil kunne redusere tilbakefallfrekvensen fra 70 til 6

7 17 %, men gir ikke økt overlevelse [5]. Behandlingen bør gjennomføres 4-6 uker etter kirurgi. Stereotaktisk radiokirurgi alene (gitt med gammakniv eller Linac basert stereotaksi) eller fulgt av total hjernebestråling er et alternativ, spesielt ved kirurgisk utilgjengelige lesjoner. Hjernemetastaser fra SCLC (single, oligo eller multiple) bør behandles med total hjernebestråling (evt. kjemoterapi), og ikke kirurgi/stereotaktisk strålebehandling. Pasienter med multiple hjernemetastaser og som er i god eller rimelig god allmenntilstand bør behandles med total hjernebestråling alene [6], da effekten av dette er vist å være bedre enn støttebehandling [7]. Doseringen 3 Gy x 10 har vært mest brukt, men 4 Gy x 5 bør vurderes. [8,9]. Hos unge pasienter i veldig god allmenntilstand som har et fåtall metastaser og som har en forventet levetid over 6 måneder, kan det overveies doseeskalering med boostdose mot metastasene opp til en doseekvivalent på Gy. Dersom man ikke ser effekt etter et par dagers behandling med høydose steroider er gevinsten av strålebehandlingen oftest minimal eller ikke tilstede. Ved pasienter i dårlig allmenntilstand (ECOG > 2) er steroid behandling alene oftest å foretrekke. Belastningen med strålebehandling er for disse pasientene større enn gevinsten Skjelettmetastaser Enkel palliativ strålebehandling mot skjelettmetastaser og bløtvevsmetastaser gir god symptomlindring. Smerter fra skjelettmetastaser blir lindret hos 60 til 80 % av pasientene. Asymptomatiske skjelettmetastaser til columna kan vurderes for kirurgi, lokal bestråling eller aktiv ekspektans med ny MR etter senest 2-3 mndr, se for øvrig kapittel Levermetastaser Ved levermetastaser vil kjemoterapi være førstevalg. Iblant vil likevel strålebehandling være aktuelt, og konformal bestråling bør foretrekkes Binyremetastaser Adrenale metastaser er hyppige (33 % av alle lungekreftautopsier). Benigne binyreadenomer er hyppige, preoperativt påviste lesjoner må utredes med biopsi. Ved en stor symptomgivende metastaser i binyrer, kan det gis palliativ strålebehandling. Ved påvist solitær binyremetastase og for øvrig resektabel primærtumor, kan reseksjon av metastasen vurderes, da enkelte har påvist forlenget overlevelse ved denne fremgangsmåten. 1.4 Pågående studier Conrad-studien: Fase III studie i regi av NLCG der pasienter med NSCLC i stadium IIIB som ikke er aktuelle for radikal strålebehandling tilbys randomisering mellom 4 kurer carboplatin/navelbin og samme behandling med tillegg av thoracal strålebehandling mot tumor med fraksjonering 2,8 Gy x 15 til 42 Gy ( 7

8 1.5 Kjemoterapi Moderne kjemoterapeutika har en begrenset bivirkningsprofil, og vil kunne være av nytte både i høy alder og ved omfattende sykdom. Se for øvrig Kirurgi Se kapittel Pasientinformasjon Alle pasienter skal ha samtale med onkolog før planlegging av strålebehandling starter. Ved denne samtalen skal planlagt behandlingsopplegg og behandlingsintensjon klargjøres for pasienten. I tillegg må det gis informasjon om mulige akutte og langtidsbivirkninger. I forbindelse med behandlingstart skal pasienten ha informasjonssamtale med stråleterapeut eller omsorgssykepleier. Muntlig informasjon bør suppleres med skriftlig informasjon. Se også vedlegg Rekvirering av strålebehandling Ved Ø-hjelp bør strålebehandlingen igangsettes så snart som råd og helst innen 24 timer fra symptomdebut. Det bør tilstrebes å starte behandlingen med en daglig fraksjon i minimum to påfølgende dager, noe som iblant vil kunne medføre behandling i helg. 2 Planleggingsprosessen I de fleste tilfellene vil det være tilstrekkelig å gjennomføre en feltinnstilling på simulator. En virtuell simulering med forenklet doseplanlegging vil også være et godt alternativ for mange pasienter. CTbasert planlegging kan benyttes hos de pasienter som tidligere har fått behandling i samme region, eller hvor det er viktig at normalvev i området skånes på best mulig måte. 2.1 Fiksering/pasientleie Pasientleiet skal muliggjøre planlegging og behandling med flerfeltsteknikk. Pasienten posisjoneres vanligvis i ryggleie. Dette kan fravikes hvis anatomiske forhold tilsier det. Ofte har disse pasientene smerter som begrenser mulighetene til å få til et optimalt leie. I mange tilfeller må man benytte puter og/eller vacfix. Man bør etterstrebe å ikke plassere puter og annet fikseringsmateriale i strålefeltet da dette kan komplisere utregningen av monitorenheter. Ved bestråling hodet og hals bør pasienten fikseres i maske. Pasientleiet og fikseringen dokumenteres skriftlig, eventuelt med fotografier. 8

9 2.2 Billedopptak for 3-D plan og virtuell simulering Dersom det skal gjennomføres en virtuell simulering anbefales det å benytte 3mm/3mm-snitt eller tettere for å få en god kvalitet på de digitale feltbildene. Lengden på scanområdet velges slik at hele målvolumet inkluderes i CT-studien. Referansepunkt: Referansepunktet skal defineres og markeres ved CT-opptak slik at man ved planlegging og simulering/behandling enkelt kan finne det aktuelle punktet. Punktet bør plasseres på et mest mulig stabilt sted, som ikke er for langt fra målvolumet. Gode referansemerker er benete strukturer. 2.3 Målvolumsdefinisjon Volumdefinisjonene i dette dokumentet bygger på retningslinjer gitt i StrålevernRapport 2003:12 [10]. Lege foretar inntegning av GTV, CTV og ITV, samråd med radiolog kan anbefales. Volumet ITV defineres for dosering. Volumet PTV inkluderer intern og ekstern innstillingsusikkerhet (se nedenfor). Lokal prosedyre angir om lege eller doseplanlegger bestemmer PTV/feltgrenser. Det anbefales å justere window width (WW) og window level (WL) til ideelt kontrastnivå før start av inntegning. Bruk lungevindu ved avgrensning av tumor mot lungevev, bløtdelsvindu ved avgresning mot mediastinum og beinvindu ved mistanke om infiltrasjon i thoraxvegg [11]. Klinisk målvolum CTV Clinical Target Volume GTV-N GTV Gross Tumor Volume Målvolum ITV Internal Target Volume Planleggingskontur PTV Planning Target Volume Figur 1: Skjematisk framstilling av volumer og marginer for definering av feltgrense i BEV Medulla-/Cauda-/nerverotkompresjon Tumornivå og utbredelse forutsettes bestemt ut fra billeddiagnostikk. Ved skjelettmetastasisk sykdom vil hele den affiserte ryggvirvelen betraktes som GTV, mens en virvel opp og en virvel ned oftest inkluderes 9

10 i strålefeltet. Ved CT-basert behandlingsplanlegging kan imidlertid vanlige marginer benyttes. Ved bløtvevstumor vil CTV være tumor med ventral margin 1 cm. Se også vedlegg Vena cava superior syndrom (Stokes krage), øyeblikkelig hjelp Målvolum er den affiserte delen av mediastinum. I slike palliative situasjoner er det ikke nødvendig med marginer for eventuell mikroskopisk tumorutbredelse Torakal bestråling Symptomgivende deler av primærtumoren og / eller affiserte glandler i mediastinum utgjør målvolumet. Ved store tumormasser, vil det kunne være aktuelt å unnlate å bestråle de mest perifert beliggende delene av lesjonen, såfremt de ikke invaderer brystvegg og er smertegivende. Spesielt hos pasienter med på forhånd marginal lungefunksjon er det viktig å begrense strålefeltenes størrelse Hjernemetastaser Ved ekstern strålebehandling av hjernemetastaser fra SCLC eller NSCLC gis vanligvis total hjernebestråling. Både store- og lillehjernen inkluderes i et feltoppsett med laterale motgående fotonfelt. De kan enten simuleres direkte på simulator eller planlegges med CT (virtuell simulering). Ved solitære NSCLC-metastaser som ikke er egnet for kirurgi, kan det velges stereotaktisk lokal strålebehandling (d.v.s. rettet mot bare metastasen og ikke mot hele hjernen) med enten gammakniv eller Linac basert stereotaksi. Se for øvrig vedlegg Skjelettmetastaser Skjelettmetastaser bør bestråles med gode marginer. Se for øvrig vedlegg 7.3 og Levermetastaser Ved massiv levermetastasering og smertefull kapselspreng, kan det overveies å gi palliativ strålebehandling mot leveren. Målvolumet er hele leveren og feltgrensene kan plasseres like rundt leveren (bedømt radiologisk ved gjennomlysning når det gjelder den cranielle begrensningen og for øvrig palpatorisk) Binyremetastaser Målvolumet defineres med hjelp av de diagnostiske CT bildene. I slike palliative situasjoner er det ikke nødvendig med marginer for eventuell mikroskopisk tumorutbredelse. 2.4 Marginer Valg av marginer forutsetter lokal kjennskap til setup-usikkerhet (systematiske og tilfeldige) gjerne basert på korreksjonsprotokoller. 2.5 Risiko- og interessevolumer Stråleterapi vil alltid være en avveiing mellom ønsket om å avlevere høyest mulig dose til målvolumet samtidig som det omkringliggende frisvevet ikke får for høye doser. Det vil derfor være viktig å angi retningslinjer for maksimal dose som kan gis til disse organene. Normalvevstoleranse handler ikke bare 10

11 om dosenivåer, men ofte også om hvor stort volum som blir bestrålt til hvilken dose, såkalt dose-volum avhengighet. Karakteristikken på denne dose-volum-sammenhengen er sterkt knyttet opp mot strukturen av organet og betraktninger rundt dette må derfor også inkluderes når normalvevstoleransen angis. Det er vanlig å angi normalvevstoleranse i form av sannsynlighet for en viss skade. Det er derfor viktig og også presisere hvilket endepunkt som toleransen angis for Lunge Normalvev av lunge vil i større eller mindre grad alltid rammes ved ekstern strålebehandling av lungetumorer. Bivirkningene for lungebestråling deles generelt i to distinkte faser, akutte og sene strålebivirkninger. De akutte bivirkningene, stråleindusert pneumonitt (SP), manifesterer normalt fra 1 til 8 måneder etter stråleterapi. Senskader, stråleindusert fibrose (SF), manifesteres fra 6 måneder etter behandling. Foruten pneumonitt og fibrose rapporteres en reduksjon av lungefunksjon så tidlig som 4-8 uker etter strålebehandling av bryst, lymfom og lunge. Laveste lungefunksjon observeres 6-9 måneder etter bestråling [12]. Litteraturen beskriver i størst grad ulike modeller for prediksjon av strålepneumonitt. Det mangler større studier som viser tilsvarende sammenhenger for stråleindusert fibrose, men i mindre studier peker man på en viss korrelasjon mellom grad 2-3 pneumonitt og fibrose. Sannsynlighet og grad av lungeskade (SP) er i hovedsak korrelert til stråledose, andel bestrålt lungevolum og fraksjoneringsmønster. Det er også publisert data som tyder på en ulik regional sensitivitet i lungene med økt risiko for pneumonitt ved bestråling caudalt i lungene [13,14]. Nyere data med langtidsoppfølging av pasienter med høye måldoser opp til 103Gy tyder på at man kan gi høyere doser enn tradisjonelt antatt. Toksisitet er ikke korrelert med måldose, men med MLD (Mean Lung Dose), V20 (volumandelen av det totale lungevolumet som får over 20Gy) og NTCP (Normal Tissue Complication Probability) [15]. Det er vanskelig å komme med noen definitive anbefalinger for hvor stor belastning som kan gis til lungene siden modellene som foreslås ikke er helt samstemte [16], men et akseptabelt risikonivå ved lungebestråling er normalt 20-25% risiko for pneumonitt som lar seg behandle med steroider (RTOG grad 2). De mest sammenfallende grenser i litteraturen for denne risikoprofilen finnes for MLD < 18-20Gy for pencil-beam-baserte data [17,18]. For pasienter med nedsatt lungefunksjon eller kombinasjonsbehandling med kjemoterapi kan risikoen være høyere for denne grensen. For V20 (og andre Vx) er grenseverdiene mindre konsistente og spriker mellom ulike studier, men ligger sannsynligvis i området V20 < 30 % [15] Ved stor lungebelastning anbefales konferering med lungelege. Ved bruk av pencil-beam algoritmer vil MLD kunne overestimeres med ca 10 % Kwa et al regnet ut et korrigert DVH hvor dosen i hvert volumelement ble omregnet til 2Gyekvivalentdose ved hjelp av den lineærkvadratiske modellen. Ut i fra dette korrigerte histogrammet ble det beregnet en midlere dose, NTD mean (midlere Normalized Total Dose). Ved å bruke α/β=3.0 for pneumonitt viste de at NTD mean vil være tilnærmet lik 88-90% av middeldosen i lunge (ikke strålebiologisk korrigert) [19]. Fibrosedannelse ser ut til å ha en korrelasjon mellom dose og grad av fibrose, men det er store individuelle forskjeller i nivå og terskel. Det er også påvist en sammenheng mellom SP og SF [18]. Terskelverdien ser ut til å ligge på ca 30-35Gy for å utvikle fibrose [20,21]. α/β-ratio for fibrose er lav, sannsynligvis 2-3 [22]. 11

12 For pneumonitt regner man med restitusjon på 0,5 Gy pr dag, men det antas at det ikke foreligger en slik tidsfaktor for fibrosedannelse [22]. Ved gjennomgang av publiserte data er det tre viktige elementer som kan kompliserer analysen. For det første er det to utbredte scoringssystemer for toksisitet som er velrapportert, nemlig SWOG og RTOG/EORTG som ikke overlapper helt med karakteristikkene. For det andre er dosimetri for lunge fremdeles ofte rapportert uten inhomogenitetskorreksjon, eventuelt med enkle algoritmer med ufullstendig elektronlikevekt i doseberegningen slik at lungedose blir upresis. Til sist er det blanding mellom data for MLD som er ukorrigert og korrigert for ulik fraksjonsdose ved en gitt måldose, dvs NTD mean Hjerte Ved palliativ strålebehandling er toksisitet til hjerte sjeldent en begrensende faktor for valg av strategi [23]. Dette baserer seg på to forhold. For det første er det få pasienter som er strålebehandlet for lungetumor som lever lenge nok til å presentere hjertebivirkninger. Videre vil endringer i hjertefunksjon ofte tilskrives sykdomsprogresjon eller allerede eksisterende hjertesykdom. Likevel kan man forvente en økende rapportering av strålerelaterte hjertebivirkninger i takt med økende overlevelse som følge av mer effektiv strålebehandling. Kunnskapen om stråleindusert hjertetoksisitet skriver seg for det meste fra studier på pasienter med Hodgkins lymfom eller brystkreft, da dette er pasientgrupper med lang overlevelse. Flere typer bivirkninger er rapportert ved totaldoser i størrelsesorden Gy: Perikarditt ( 35Gy), kardiomyopati ( 35 Gy), skade på kornararterien ( 30 Gy), klaffeskade ( 40 Gy) og arytmi [24]. Ischemisk hjertesykdom blir rapportert som den vanligste bidragsyteren til hjerterelaterte dødsfall. En studie på langtidsoverlevende strålebehandlede brystkreftpasienter [25] viser en økning av kumulativ dødelighet pga. ischemisk hjertesykdom etter 10 år fra 3 % med bare kirurgi til 10 % for en subgruppe av strålebehandlede pasienter. For denne pasientgruppen var 25 % eller mer av hjertet inkludert i de tangentielle strålefeltene som ble dosert med 45 Gy i 1.8 Gy fraksjoner. For pasienter med lungetumor vil måldosen ofte være høyere og det er ut fra ntcp-modeller grunn til å forvente økt risiko ved økende måldose ved samme volumandel av hjerte inkludert i strålefeltet [26]. Det forligger likevel mangelfulle kliniske grunnlagsdata for modellering på dose-volumrelasjoner for hjertetoksisitet og det er derfor stor usikkerhet forbundet med modelleringer av skaderisiko. Emami et al [27] har anslått toleransen for hjerte med tanke på perikarditt, TD 5/5, til 40 Gy ved bestråling av hele hjertet, 45 Gy ved bestråling av 2/3, og 60 Gy ved bestråling av 1/3. Van der Kogel [32] anslår risikoen for cardiomyopati til % ved bestråling av hele hjertet til Gy, og han indikerer en α/ -verdi for hjertet på omlag 2-3 Gy. Man kan derfor anta at fraksjonsdoser også vil kunne påvirke toleransen betraktelig. Andre risikofaktorer som øker risikoen for stråleindusert hjertetoksisitet er lav alder ved eksponering, adjuvant hjertetoksisk kjemoterapi og forekomst av andre kjente individuelle risikofaktorer som vekt, lipidprofil og livstilsrelaterte faktorer som røyking [24]. Det er vanskelig å anbefale klare dosekrav til hjertet for pasienter som strålebehandles for primære lungetumorer, da mer akutte begrensninger med tanke på dose til medulla og lunge vil værer mer styrende for valg av bestrålingsopplegg på kort sikt. Det er likevel all grunn til å anta at langtidsoverlevende lungekreftpasienter har generelt stor risiko for å pådra seg stråleinduserte hjertelidelser og det anbefales å begrense volumet av hjertet som bestråles til høye doser så mye det lar seg gjøre uten å gå på bekostning av dekning av målvolumet. Pasientene bør følges opp med tanke på å fange opp hjertebivirkninger på et tidlig stadium. 12

13 2.5.3 Medulla spinalis Tradisjonelt har man ikke tatt hensyn til medulladose ved fraksjonering opptil 3Gy x 13 (en dose som ikke overstiger en biologisk 2 Gy ekvivalent på 50Gy). Stråleindusert kronisk myelopati er en fryktet komplikasjon etter strålebehandling. Latensperioden synes å være bimodal med insidens-topper ved 13 og 29 måneder [28]. Den første toppen korresponderer mest sannsynlig til skade i hvit substans med påfølgende demyelinisering, mens den andre toppen mest sannsynlig er knyttet opp mot vaskulært betinget skade [28]. Inntegning av medulla i øyeblikksbildet (OAR) byr sjelden på nevneverdig problemer. Selv om det i litteraturen har blitt stilt spørsmålstegn ved konseptet PRV (planning risk volume), virker det som om dette konseptet til en viss grad kan fungere for medulla [29]. Stroom et al fant at marginen mellom OAR og PRV er gitt av 1.6Σ+0.2 hvor Σ og er standardavviket for henholdsvis systematiske og tilfeldige feil for den aktuelle pasientgruppe ved den aktuelle klinikken (se kapittel 2.4). Medulla blir ofte regnet som et serielt organ, dvs at maksimaldosen vil være en viktig faktor for hvordan organet responderer på stråling. For angivelse av medulladose bør derfor D max benyttes. Toleransenivåer for medulla er gitt i tabellen under [30,31]. Dose (Gy) Frekvens (%) Frekvens av myelopati ved konvensjonelt fraksjonert regimer ( Gy pr. fraksjon gitt som 5 fraksjoner pr. uke). Ved beregning av biologisk ekvivalente doser ved hjelp av α/ -formelverket benyttes ofte α/ =2.0 Gy [32]. Siden medulla regnes som et typisk serielt organ, skulle det teoretisk sett ikke foreligger en utpreget volumeffekt ved bestråling. van der Kogel viser i en artikkel fra 1993 til flere publikasjoner med forsøk på dyr som støtter denne teorien for lengder større enn 1 cm [33]. Schultheiss et al og Powers et al fant derimot en volumeffekt for utvikling av myelopati ved bestråling av henholdsvis aper og hunder [31,34]. Sistnevnte publikasjon viser at volumeffekten kun foreligger ved høy sannsynlighet for skade og de konkluderer med at volumeffekten ikke er klinisk relevant ved doser under 50 Gy. I flere studier med hypofraksjonering hvor det ble benyttet 3-6 timer mellom fraksjonene, har det for doser under 50 Gy blitt observert høyere incidens av myelopati sammenlignet med konvensjonell fraksjonering. Ang et al tilpasset en bioeksponensiell modell til sine resultater fra bestråling av rotter. De fant to reparasjonshalvtidskomponenter på henholdsvis 0.7 og 3.6 timer [35]. Videre beregninger viste at å gi 2 fraksjoner pr. dag med 6 eller 8 timer mellomrom førte til henholdsvis 16.5 % og 13.5 % reduksjon i toleransedosen sammenlignet med én fraksjon pr. dag. Dersom det gis hyperfraksjonering bør fraksjonene gis med minimum 6 timers mellomrom, fortrinnsvis mer. Enkelte cytostatika er kjent å kunne ha en synergetisk effekt med stråling slik at toleransedosen vil reduseres. Dette gjelder spesielt når kjemoterapien gis konkomitant. Dessverre foreligger det kun usikker dokumentasjon på denne synergieffekten og de fleste publikasjonene er basert på case-studier. Ved kombinasjonsbehandling skal det derfor vises aktsomhet i forhold til medullatoleranse og den kliniske vurderingen skal refereres i pasientjournalen. 10 % reduksjon av dosen mot medulla er fornuftig ved samtidig behandling med kjemoterapi. 13

14 Ikke så sjeldent forekommer det situasjoner hvor pasienter etter tidligere strålebehandling mot et visst avsnitt av columna, på nytt får problemer i det samme området. Spørsmålet blir da om det kan rebehandles og med hvilken dose. For engangsfraksjoner er problemstillingen vel ikke aktuelt, de kan alltid gjentas (til og med to ganger). Med ved tidligere fraksjonert behandling, for eksempel 3 Gy x 10, bør fysiker/lege gjøre beregninger. Det er kjent at der er en langtids-repair faktor i medulla og at det er mulig å gi (eller faktisk overstige) en total 2Gy-doseekvivalent på 60 Gy uten store risikoer for medullaskade i tilfeller hvor det har gått minst 1 år siden forrige strålebehandling. I hvert fall kan man regne med minimal 25% repair etter 1 år. Etter 2 eller flere år kan man vel regne med cirka 50% repair. [36] Det er ikke mulig å gi konkrete anbefalinger og behandlingen bør individualiseres i hvert enkelt tilfelle hvor det er aktuelt med rebehandling Linse Ved hjernebestråling bør man ta hensyn til linsedose. Utfra Emamis tabeller bør man unngå totaldose mot linse over ca 10 Gy for å unngå kataraktutvikling. 2.6 Doser og doserelaterte volumer Dette kapittelet er under utarbeidelse og vil foreligge kort tid etter at nye retningslinjer fra ICRU publiseres i løpet av Det vises forøvrig til handlingsprogrammene Nasjonalt handlingsprogram for kurativ strålebehandling av småcellet lungecancer, Nasjonalt handlingsprogram for kurativ strålebehandling av ikke-småcellet lungecancer. 2.7 Beregningsalgoritmer Ved bestråling av områder med store tetthetsvariasjoner (for eksempel lunge) i behandlingsområdet stilles det store krav til beregningsalgoritmen. Moderne beregningsalgoritmer som f.eks. collapsed cone (CC) eller anisotropic analytical algoritm (AAA) anbefales fordi de vil beskrive virkeligheten bedre enn pencil beam [37]. 2.8 Energi I områder med store tetthetsvariasjoner (for eksempel lunge) kan dosefordelingen være problematisk å beregne presist på grunn av manglende elektronlikevekt. Det anbefales derfor bruk av 6 MV (eller lavere) fotoner da effekten av manglende elektronlikevekt her er mindre uttalt enn ved høyere energier. Ved bruk av doseberegningsalgoritmer med god kontroll på elektronlikevekt ved tetthetsvariasjoner kan bruk av høyere energier vurderes. Generelt bør energien velges slik at kriteriene for dosefordelingen blir overholdt. Som regel betyr dette at man velger høyere energier ved dyptliggende målvolum. Dersom en avdeling har problemer med kapasiteten på høy-energi-maskiner vil man med denne pasientgruppen kunne tillate over- og underdoseringer i større grad enn ved pasienter i en kurativ setting. Se også vedlegg 7.3 og

15 2.9 Feltoppsett Medulla-/Cauda-/nerverotkompresjon Ved bestråling av thoracalcolumna benyttes det ett felt bakfra. Ved store dyp bør to motgående felt med ulik vekting kunne vurderes. Se for øvrig vedlegg 7.3 og 7.4. Ved bestråling av cervicalcolumna vil det være mest hensiktsmessig å bestråle med to motgående sidefelt (90 o og 270 o ) ned til nivået av skuldrene. På denne måten kan friskvev i forkant av målvolumet spares for dose. Alternativt velges CT doseplanbasert feltutforming Vena cava superior syndrom (Stokes krage), øyeblikkelig hjelp Som oftest brukes det direkte innstiling på simulator med 2 forfra-bakfra motgående fotonfelt. I så fall bør feltgrensene plasseres 1,5 2 cm utenfor de makroskopiske tumorfornadringene. Alternativt velges CT doseplanbasert feltutforming Thoracal bestråling Symptomgivende deler av primærtumoren og / eller affiserte glandler i mediastinum vanligvis danner målvolum. Ved direkte innstilling på simulator og bruk av forfra-bakfra motgående strålefelt, plasseres feltgrensene 1,5 2 cm utenfor de makroskopiske tumorfornadringene. Alternativt velges CT doseplanbasert feltutforming Hjernemetastaser Se kapittel Skjelettmetastaser Se kapittel og vedlegg 7.3 og Levermetastaser Se kapittel Binyremetastaser Innstillingen er oftest direkte på simulator. Ved direkte innstilling og bruk av forfra-bakfra motgående strålefelt, plasseres feltgrensene 1,5 2 cm utenfor de makroskopiske tumorfornadringene. Alternativt kan behandlingen planlegges med CT doseplan Annen palliativ bestråling. I de fleste tilfeller vil direkte simulatorinnstilling av AP-felt være mest aktuelt Behandlingstid og fraksjonering Medulla-/Cauda-/nerverotkompresjon (Ø-hjelp) Standardfraksjonering er 3 Gy x 10. Behandlingen skal igangsettes så snart som mulig og innen 24 timer fra hospitalisering. Det bør tilstrebes å starte behandlingen med minimum to påfølgende dager, noe som iblant vil medføre behandling i helg. Hos pasienter som ble operert med laminectomi eller corporectomi for truende tverrsnitt, anbefales det å gi 3 Gy x 10 som konsoliderende strålebehandling. Oppstart ca dager etter kirurgi. 15

16 Vena cava superior syndrom (Stokes krage), øyeblikkelig hjelp Fraksjonering ved Stokes krage er 3 Gy x 10 eller 2,8 Gy x 15. Som ved medullakompresjon bør de to første fraksjonene gis på to påfølgende dager. Ved avansert sykdom med negative prognostiske faktorer og/eller sykdom utenom toraks kan hypofraksjonert behandling 8,5 Gy x 2 velges Torakal bestråling For torakal bestråling er det foretatt flere fraksjoneringsstudier og de fleste konkluderer med tilnærmet likeverdig symptomlindringseffekt av sterkt hypofraksjonert behandling som av finere fraksjonert behandling: 1. MRC: 8,5Gy x 2 = 3Gy x 10 = 10Gy x 1 [38] 2. Sundstrøm: 8,5Gy x 2 = 2,8Gy x 15 = 2Gy x 25 [2] 3. MRC: 8,5Gy x 2 = 4,5Gy x 5 [39] En sterkt hypofraksjonert behandling vil muligens kunne gi raskere symptomlindring. Prognostiske vurderinger, komorbiditet og tidsbruk er faktorer som må vurderes ved valg av fraksjoneringsregimer. Norsk lungekreftgruppe vil anbefale at man ved behov for strålebehandling mot sentrale luftveier behandler med 8,5 Gy x 2 til pasienter i stadium IV samt til pasienter i stadium III med en av følgende dårlige prognostiske faktorer: Tumorstørrelse >9 cm Redusert almentilstand (ECOG >2) Vekttap >5-10 % siste tre måneder Høy alder For pasienter i god allmenntilstand er det er likevel en trend mot noe lengre overlevelse om man gir mer fraksjonert behandling, for eksempel 2,8 Gy x 15. Palliative pasienter med Pancoast-tumor (apical tumor med affeksjon av sympatiske nerveganglion med eventuelt Horners syndrom) har ofte en lengre overlevelse, større tendens til smerter (pga nerveaffeksjon) og bør tilbys en noe større dose. 3 Gy x kan vurderes. For å sikre akseptabel medulladose bør disse planlegges med CT-doseplan. NB! Selv tilsynelatende lokalavanserte, ikke-resektable tumores (T3-4, N0-1) bør vurderes i samråd med kirurg for kjemoradioterapi i kurativ hensikt Hjernemetastaser Doseringen 3 Gy x 10 har vært mest brukt, men 4 Gy x 5 bør vurderes,[8,9]. Hos unge pasienter i veldig god allmenntilstand som har et fåtall metastaser og som har en forventet levetid over 6 måneder, kan det overveies doseeskalering med boostdose mot metastasene opp til en doseekvivalent på 50-60Gy Skjelettmetastaser Ved bestråling av ukompliserte smertegivende skjelettmetastaser bør engangsfraksjoner på 8 Gy foretekkes. Alternativt er fraksjonert behandling på 3 Gy x 10. Singel-fraksjonering gir like god smertelindring, men det er større tendens til rebestråling [40]. Ved fraksjonert behandling vil man forvente forbedret remodellering (redusert frekvens av patologiske frakturer) [41]. 3 Gy x 10 anbefales derfor som konsoliderende strålebehandling etter metastase-kirurgi (for eksempel etter fraktur-nagling). Se også vedlegg 7.3 og

17 Levermetastaser Bydder et al publiserte at et fraksjoneringsregime med 5 Gy x 2 med 24 timers mellomrom ga god effekt (respons hos 54 % av pasientene) [42]. Et annet brukt stråleregime er 3Gy x 7 (respons hos 80 % av pasientene) [43]. Stråleindusert leverskade kan oppstå ved doser rundt 30 Gy i 2-Gy-fraksjoner til total lever, mens toleransen er langt høyere om <25 % av levervolumet bestråles [44] Binyremetastaser Det kan gis engangsfraksjoner på 8 Gy eller fraksjonert behandling (3 Gy x 10 eller 4 Gy x 5), alt avhengig av metastasens utbredelse og symptombilde og ikke minst av pasientens allmenntilstand og metastase-situasjonen for øvrig Simulering Direktesimulering Ved direkte simulering av totalt hjernefelt brukes lokale prosedyrer for innstilling av felt på tverrmål. Se også vedlegg 7.2, 7.3 og Simulering/verifisering etter doseplan/isosenterkontroll. Det vises til lokale prosedyrer for kontroll av doseplan ved simulator/behandling. 3 Behandlingens gjennomføring Lokale, generelle prosedyrer brukes for behandling. 3.1 Tekniske kontroller Ved behandlingsstart skal pasientens identitet kontrolleres. Monitorutregning, isosenter, feltform, KHA og evt. kileretninger i tillegg til at all datainformasjon er korrekt kontrolleres. Feltkontroll og/eller isosenterkontroll skal utføres ved oppstart og ved evt. endringer underveis i behandlingen. Det anbefales å etablere lokal kjennskap til setup-usikkerhet (systematiske og tilfeldige) og å bruke korreksjonsprotokoller. Dette henger nøye sammen med valg av marginer og aksjonsgrenser [kapittel 2.4]. 3.2 Pasientkontroll i løpet av behandlingen Pasienter som behandles med palliativ intensjon med en behandlingstid > 1 uke bør ha en strålekontroll hos behandlende onkolog. Pasienter som behandles med kurativ intensjon bør kontrolleres minimum annenhver uke av behandlende onkolog. Blodprøvekontroll etter lokale retningslinjer. Stråleterapeut bør være spesielt oppmerksom på svelgvansker, hudreaksjoner, hoste, vekttap og smerteproblematikk. 17

18 3.3 Dokumentasjon og rapportering De ulike trinnene i planleggingsprosessen bør dokumenteres med journalnotat av ansvarlig onkolog. Behandlingskompromiss skal dokumenteres. Belastning på risikoorgan utover anbefalte maksimale volumdoser formidles til pasienten og dokumenteres. Avvik fra planlagt behandling skal også journalføres. 4 Oppfølging/kontroller Etter lokale prosedyrer. Se også vedlegg Bruk og implementering Handlingsprogrammet implementeres via de onkologiske representantene i NLCG ut til klinisk bruk ved aktuelle strålebehandlingsavdelinger. Ansvarlige forfattere: Kjersti Hornslien, leder (onkolog, Ullevål Universitetssykehus) Nina Helbekkmo (onkolog, Universitetssykehuset i Nord-Norge) René van Helvoirt (onkolog, Sørlandet Sykehus Kristiansand) Odd Terje Brustugun (onkolog, Radiumhospitalet - Rikshospitalet) Jomar Frengen (medisinsk fysiker, St.Olavs Hospital) Kjell Ivar Dybvik (medisinsk fysiker, Stavanger Universitetssykehus) Kerstin Folkesdotter (stråleterapeut, Ålesund Sjukehus) Dag Clement Johannessen (onkolog KVIST - gruppen) Ingrid Espe Heikkilä (stråleterapeut KVIST - gruppen) Taran Paulsen Hellebust (medisinsk fysiker KVIST - gruppen). Kontaktadresse: kvistmail@nrpa.no April 2008 Tid for oppdatering: Høsten

19 6 Referanser 1. Kreft i Norge Oslo: Kreftregisteret, ( ) 2. Sundstrøm et al. Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced non-small-cell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial. J Clin Oncol 22(5):801-10, Rowell NP, Gleeson FV. Steroides, radiotherapy, chemotherapy and stents for superior vena caval obstruction in superior carcinoma of the bronchus. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD Review. 4. Pfister American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003.J Clin Oncol ;22(2): Patchell RA et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial. JAMA Nov 4;280(17): Noordijk IJROBP 1994 The choice of treatment of single brain metastasis should be based on extracranial tumor activity and age. Int J Radiat Oncol Biol Phys Jul 1;29(4): Kelly K. Is it time to revaluate our approach to the treatment of brain metastases in patients with non-small cell lung cancer? Lung Cancer 1998 Mai; 20(7): Borgelt B et al. The palliation of brain metastases: final results of the first two studies by the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980; 6: Tsao MN, Lloyd N, Wong R, Chow E, Rakovitch E, Laperriere N. Whole brain radiotherapy for the treatment of multiple brain metastases. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue Levernes SG, red. Volum og doser ved strålebehandling. Definisjoner, retningslinjer for bruk, dokumentasjon og rapportering. StrålevernRapport 2003:12. Østerås: Statens strålevern, ( ) 11. Steenbakkers R et al. Observer variation in target volume delineation of lung cancer related to radiation oncologist computer interaction: A Big Brother evaluation. Radiotherapy and Oncology 2005; 77(2): Seppenwoolde Y, Lebesque JV. Partial Irradiation of the Lung. Seminars in Radiation Oncology 2001, 11(3): Hope AJ el al. Modeling radiation pneumonitis risk with clinical, dosimetric, and spatial parameters. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2006; 65(1): Seppenwoolde Y et al. Comparing different NTCP models that predict the incidentce of radiation pneumonites. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2003; 55(3): Kong FM et al. Final toxicity results of a radiation-dose escalation study in patients with nonsmall-cell lung cancer (NSCLC): Predictors for radiation pneumonitis and fibrosis. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2006; 65(4):

20 16. Metha V. Radiation pneumonitis and pulmonary fibrosis in non-small-cell lung cancer (NSCLC): Pulmonary function, prediction and prevention. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2006; 63(1): Kong FM, Pan C, Eisbruch A, Ten Haken RK. Physical models and simpler dosimetric descriptors of radiation late toxicity. Seminars in Radiation Oncology 2007, 17(2): Kong et al. Seminars in Oncology 2005; 32(Suppl 3): S42-S Kwa SLS et al. Radiation pneumonitis as a function of mean lung dose: an analysis of pooled data of 540 patients. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 1998; 42(1): Geara FB et al. Factors influencing the development of lung fibrosis after chemoradiation for small cell carcinoma of the lung: evidence for inherent interindividual variation. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 1998; 41(2): Rosen II et al. Correlation between lung fibrosis and radiation therapy dose after concurrent radiation therapy and chemotherapy for limited small cell lung cancer. Radiology 2001; 221(3): Bentzen SM, Skoczylas JZ, Bernier J. Quantitative clinical radiobiology of early and late lung reactions. International Journal of Radiation Biology. 2000; 76(4): Prosnitz RG, Chen YH, Marks LB. Cardiac toxicity following thoracic radiation. Semin Oncol. 32(Suppl 3). S71-S80, Adams MJ, Hardenbergh PH, Constine LS, Lipshultz SE. Radiation-associated cardiovascular disease. Critical reviews in Oncology/Hematology 45: 55-75, Rutqvist LE, Lax I, Fornander T and Johansson H. Cardiovascular motrtality in randomized triel of adjuvant radiation therapy versus surgery alone in primary breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 22, , Gagliardi G, Lax I, Søderstrøm S, Geynes G and Rutquist LE. Prediction of excess risk of longterm cardiac mortality after radiotherapy of stage I breast cancer. Radiother oncol 46, 63-71, Emami B, Lyman J, Brown A et al: Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation, Int J Radiat Oncol Biol Phys 21: , Schultheiss TE, Higgins EM, El-Mahdi AM, The latent period in clinical radiation myelopathy, Int J Radiat Oncol Biol Phys 10: 1109, Stroom JC, BJM Heijmen, Limitations of the planning organ at risk volume (PRV) concept, Int J Radiat Oncol Biol Phys 66(1): , Michalski JM, Spinal canal, In Perez CA, Brady LW, Halperin EC, Schmidt-Ullrich RK, eds. Principles and Practice of Radiation Onclogy. Lippincott Williams &Wilkins, Schultheiss TE, Spinal cord radiation tolerance, Int J Radiat Oncol Biol Phys 30(3): , van der Kogel AJ, Radiation response and tolerance of normal tissue, In Steel GG, eds. Basic Clinical Radiobiology. London: Arnold, van der Kogel AJ, Dose-volume effects in the spinal cord, Rad Onc 29: , Powers BE, Thames HD, Gillette SM et al Volume effects in the irradiated canine spinal cord: do they exist when the probability of injury is low?, Rad Onc 46: ,

21 35. Ang KK, Jiang GL, Guttenberger R et al Impact of spinal cord repair kinetics on practice of altered fractionation schedules, Rad Onc 25: , Stewart FA, van der Kogel AJ Retreatment Tolerance of Normal Tissues. Semin Radiat Oncol Apr;4(2): Fogliata A et al. On the dosimetric behaviour of photon dose calculation algorithms in the presence of simple geometric heterogeneities: comparison with Monte Carlo calculations. Physics in Medicine and Biology 2007; 52(5): MRC Lung Cancer Working Party. Inoperable non-small cell lung cancer (NSCLC): a Medical Research Council randomised trial of palliative radiotherapy with two fractions or ten fractions. Br J Cancer 1991; 63: MRC Lung Cancer Working Party. A MRC randomised trial of palliative radiotherapy with two fractions or a single fraction in patients with inoperable non-small cell lung cancer (NSCLC) and poor performance status. Br J Cancer 1992; 65: Wu, J S-Y et al. Meta-analysis of dose-fractionation radiotherapy trials for the palliation of painful bone metastases. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, Volume 55, Issue 3, 1 March 2003, Pages Wai MS et al. Palliation of metastatic bone pain: single fraction versus multifraction radiotherapy- a systematic review of the randomised trials. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004; Issue 2 Art. No CD Bydder S et al. A prospective trial of short-fractionation radiotherapy for the palliation of liver metastases. Australasian Radiology 2003; 47: Leibel SA, et Al. A comparison of misonidazole sensitized radiation therapy to radiation therapy alone for the palliation of hepatic metastases: results of a Radiation Therapy Oncology Group randomized prospective trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys Jul;13(7): Dawson, LA et al. Partial Volume Tolerance of the Liver to Radiation. Seminars in Radiation Oncology 2005Oct; 15(4):