(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 212690 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 401/12 (06.01) A61K 31/42 (06.01) A61K 31/43 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61K 31/06 (06.01) A61P 2/00 (06.01) C07D 401/14 (06.01) C07D 413/14 (06.01) C07D 417/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.0.29 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet 12.01.11 (86) Europeisk søknadsnr 087469.4 (86) Europeisk innleveringsdag 08.0.22 (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato.02.17 () Prioritet 07.0.23 US 93148 P (84) Utpekte stater Utpekte samarbeidende stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR RS (73) Innehaver Merck Sharp & Dohme Corp., 126 East Lincoln Avenue, Rahway, NJ 0706, USA (72) Oppfinner BRESLIN, Michael, J., 126 East Lincoln Avenue, Rahway, NJ 0706-0907, USA COLEMAN, Paul, J., 126 East Lincoln Avenue, Rahway, NJ 0706-0907, USA COX, Christopher, D., 126 East Lincoln Avenue, Rahway, NJ 0706-0907, USA SCHREIER, John, D., 126 East Lincoln Avenue, Rahway, NJ 0706-0907, USA (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Pyridyl-piperidin oreksin reseptor-antagonister (6) Anførte publikasjoner WO-A-06/117669 B1, CAI J ET AL: "Antagonists of the orexin receptors" EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, ASHLEY PUBLICATIONS, GB, vol. 16, no., 1 May 06 (06-0-01), pages 631-646, XP00248093 ISSN: 134-3776, WO-A-08/06626 B1

1 1 2 3 BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN Oreksinene (hypokretiner) omfatter to neuropeptider produsert i hypothalamus: oreksin A (OX-A) (et peptid med 33 aminosyrer) og oreksin B (OX-B) (et peptid med 28 aminosyrer) (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 73-8). Oreksiner er funnet å stimulere fødeinntak hos rotter hvilket antyder en fysiologisk rolle for disse peptidene som mediatorer i den sentrale feedbackmekanismen som regulerer spiseatferd (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 73-8). Oreksiner regulerer tilstander av søvn og våkenhet hvilket åpner potensielt nye terapeutiske tilnærmingsmåter for pasienter med narkolepsi eller insomni (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-41). Oreksiner har også blitt angitt å spille en rolle ved opphisselse, belønning, læring og hukommelse (Harris, et al., Trends Neurosci., 06, 29 (), 71-77). To oreksin-reseptorer har blitt klonet og karakterisert hos pattedyr. De tilhører superfamilien av G- proteinkoblede reseptorer (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 73-8): oreksin-1- reseptoren (OX eller OX1R) er selektiv for OX-A og oreksin-2-reseptoren (OX2 eller OX2R) er i stand til å binde OX-A så vel som OX-B. De fysiologiske aktivitetene i hvilke oreksiner er formodet å delta er antatt å uttrykkes via den ene eller begge av OX 1-reseptor og OX 2-reseptor som de to subtypene av oreksin-reseptorer. Oreksin-reseptorer er funnet i hjernen hos pattedyr og kan ha mange implikasjoner i patologier slik som depresjon; angst; avhengighet; obsessiv-kompulsiv lidelse; affektiv nevrose; depressiv nevrose; angstnevrose; dystym lidelse; atferdsforstyrrelse; humørforstyrrelse; seksuell dysfunksjon; psykoseksuell dysfunksjon; kjønnsforstyrrelse; schizofreni; manisk depresjon; delirium; demens; alvorlig mental retardasjon og dyskinesier slik som Huntingtons sykdom og Tourettes syndrom; spiseforstyrrelser slik som anoreksi, bulimi, kakeksi og fedme; addiktiv spiseatferd; spiseatferd med overspising/brekninger ("binge/purge"); kardiovaskulære sykdommer; diabetes; appetitt/smaksforstyrrelser; brekning, oppkast, kvalme; astma; kreft; Parkinsons sykdom; Cushings syndrom/sykdom; basofilt adenom; prolaktinom; hyperprolaktinemi; hypofysetumor/adenom; hypothalamussykdommer; inflammatorisk tarmsykdom; gastrisk dyskinesi; magesår; Frøhlichs syndrom; adrenohypofyse sykdom; hypofysesykdom; adrenohypofyse hypofunksjon; adrenohypofyse hyperfunksjon; hypothalamus hypogonadisme; Kallmans syndrom (anosmi, hyposmi); funksjonell eller psykogen amenoré; hypopituitarisme; hypothalamus hypotyroidisme; hypothalamus-binyre dysfunksjon; idiopatisk hyperprolaktinemi; hypothalamusfortyrrelser med veksthormonmangel; idiopatisk vekstmangel; dvergvekst; gigantisme; akromegali; forstyrret biologisk rytme og døgnrytme; søvnforstyrrelser forbundet med sykdommer slik som nevrologiske sykdommer, nevropatisk smerte og rastløse bein ("restless leg-syndrome"); hjerte- og lungesykdommer, akutt og kongestiv hjertesvikt; hypotensjon; hypertensjon; urinretensjon; osteoporose; angina pectoris; myokard-

2 1 2 infarkt; iskemisk eller hemoragisk slag; subaraknoid blødning; sår; allergier; benign prostatahypertrofi; kronisk nyresvikt; nyresykdom; svekket glukosetoleranse; migrene; hyperalgesi; smerte; økt eller overdrevet følsomhet for smerte slik som hyperalgesi, causalgi, og allodyni; akutt smerte; smerte i baken; atypisk ansiktssmerte; nevropatisk smerte; ryggsmerte; komplekst regionalt smertesyndrom I og II; artrittsmerte; smerte ved sportsskade; smerte relatert til infeksjon f.eks. HIV, smerter etter kjemoterapi; smerter etter slag; smerter etter kirurgi; neuralgi; brekning, kvalme, oppkasting; tilstander forbundet med visceral smerte slik som irritabel tarm-syndrom, og angina; migrene; urinblære inkontinens f.eks. urge-inkontinens; toleranse for narkotika eller abstinens fra narkotika; søvnforstyrrelser; søvnapné; narkolepsi; insomni; parasomni; tidssoneendringssyndrom ("jet lag syndrom"); og neurodegenerative sykdommer inkludert nosologiske enheter slik som "disinhibition-dementia-parkinsonismamyotrophy"-kompleks; "pallido-ponto-nigral" degenerasjon; epilepsi; anfallslidelser og andre sykdommer relatert til generell oreksin system-dysfunksjon. Visse oreksinreseptor-antagonister er beskrevet i PCT patentpublikasjonene WO 99/09024, WO 99/833, WO 00/4776, WO 00/4777, WO 00/4780, WO 01/68609, WO 01/8693, WO 01/962, WO 02/044172, WO 02/01232, WO 02/01838, WO 02/089800, WO 02/0903, WO 03/0029, WO 03/00261, WO 03/032991, WO 03/037847, WO 03/041711, WO 03/01368, WO 03/01872, WO 03/01873, WO 04/004733, WO 04/026866, WO 04/033418, WO 04/041807, WO 04/041816, WO 04/02876, WO 04/083218, WO 04/08403, WO 04/096780, WO 0/06099, WO 0/0748, WO 0/11848, WO 06/067224, WO 06/1626, WO 06/1270, WO 07/019234, WO 07/069, WO 07/061763, WO 07/116374, WO 07/12291, WO 07/126934, WO 07/12693, WO 08/00817, WO 08/00818, WO 08/0081, WO 08/040, WO 08//026149, WO 08/03821 og WO 08/06626, mens oreksinreseptor-antagonister gjennomgås i Expert Opin. Ther. Patents (06) 16(), 631-646. WO 06/117669 beskriver en klasse av forbindelser som omfatter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, men beskriver eller antyder ikke oreksinreseptor-aktivitet. 3 OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN Foreliggende oppfinnelse angår pyridyl piperidin-forbindelser som er antagonister mot oreksin-reseptorer, og som er anvendelige ved behandling eller forebygging av nevrologiske og psykiatriske forstyrrelser og sykdommer i hvilke

3 oreksin-reseptorer er involvert. Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater omfattende disse forbindelsene og anvendelse av disse forbindelsene og preparatene ved forebygging eller behandling av slike sykdommer i hvilke oreksin-reseptorer er involvert. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel I: 1 2 hvori: A er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl og heteroaryl; R 1a, R 1b og R 1c kan være fraværende dersom valensen av A ikke tillater slik substitusjon og er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen, (2) halogen, (3) hydroksyl, (4) -(C=O) m -O n -C 1-6 alkyl, hvor m er 0 eller 1, n er 0 eller 1 (hvori, dersom m er 0 eller n er 0, en binding er til stede) og hvor alkyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 13, () -(C=O) m -O n -C 3-6 -sykloalkyl, hvor sykloalkyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 13, (6) -(C=O) m -C 2-4 alkenyl, hvor alkenyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 13, (7) -(C=O) m -C 2-4 alkynyl, hvor alkynyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 13,

4 1 2 (8) -(C=O) m -O n -fenyl eller -(C=O) m -O n -naftyl, hvor fenyl eller naftyl er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra R 13, (9) -(C=O) m -O n -heterosyklisk ring, hvor den heterosykliske ringen er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 13, () -(C=O) m -NR R 11, hvori R og R 11 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (a) hydrogen, (b) C 1-6 alkyl, som er usubstituert eller substituert med R 13, (c) C 3-6 alkenyl, som er usubstituert eller substituert med R 13, (d) C 3-6 alkynyl, som er usubstituert eller substituert med R 13, (e) C 3-6 sykloalkyl som er usubstituert eller substituert med R 13, (f) fenyl, som er usubstituert eller substituert med R 13 og (g) heterosyklisk ring, som er usubstituert eller substituert med R 13, (11) -S(O) 2 -NR R 11, (12) -S(O) q -R 12, hvor q er 0, 1 eller 2 og hvor R 12 er valgt fra definisjonene for R og R 11, (13) -CO 2 H, (14) -CN og (1) -NO 2 ; R 2a, R 2b og R 2c er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen, (2) halogen, (3) hydroksyl, (4) -(C=O) m -O n -C 1-6 alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 13, () -(C=O) m -O n -C 3-6 sykloalkyl, hvor sykloalkyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 13, (6) -(C=O) m -C 2-4 alkenyl, hvor alkenyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 13, (7) -(C=O) m -C 2-4 alkynyl, hvor alkynyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 13, (8) -(C=O) m -O n -fenyl eller -(C=O) m -O n -naftyl, hvor fenyl eller naftyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 13,

1 2 (9) -(C=O) m -O n -heterosyklisk ring, hvor den heterosykliske ringen er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 13, () -(C=O) m -NR R 11, (11) -S(O) 2 -NR R 11, (12) -S(O) q -R 12, (13) -CO 2 H, (14) -CN og (1) -NO 2 ; R 3 er C 1-6 -alkyl; R 4 og R er uavhengig valgt fra hydrogen og C 1-6 -alkyl, som er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 13, eller R 4 og R kan være bundet sammen for å danne et C 3-6 -sykloalkyl med karbonatomet til hvilket de er bundet, hvor sykloalkylet er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra R 13 ; R 13 er valgt fra gruppen bestående av: (1) halogen, (2) hydroksyl, (3) -(C=O) m -O n -C 1-6 alkyl, hvor alkyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 14, (4) -O n -(C 1-3 )perfluoralkyl, () -(C=O) m -O n -C 3-6 -sykloalkyl, hvor sykloalkyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 14, (6) -(C=O) m -C 2-4 alkenyl, hvor alkenyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 14, (7) -(C=O) m -C 2-4 alkynyl, hvor alkynyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 14, (8) -(C=O) m -O n -fenyl eller -(C=O) m -O n -naftyl, hvor fenyl eller naftyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra R 14, (9) -(C=O) m -O n -heterosyklisk ring, hvor den heterosykliske ringen er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra R 14, () -(C=O) m -NR R 11, (11) -S(O) 2 -NR R 11, (12) -S(O) q -R 12,

6 1 (13) -CO 2 H, (14) -CN og (1) -NO 2 ; R 14 er valgt fra gruppen bestående av: (1) hydroksyl, (2) halogen, (3) C 1-6 alkyl, (4) -C 3-6 -sykloalkyl, () -O-C 1-6 -alkyl, (6) -O(C=O)-C 1-6 -alkyl, (7) -NH-C 1-6 -alkyl, (8) fenyl, (9) heterosyklisk ring, () -CO 2 H og (11) -CN; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Ia: En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel hvori A, R 1a, R 1b, R 1c, R 2a, R 2b, R 2c, R 3, R 4 og R er definert heri; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel Ia': 2

7 hvori A, R 1a, R 1b, R 1c, R 2a, R 2b, R 2c, R 3, R 4 og R er definert heri; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel Ia": hvori A, R 1a, R 1b, R 1c, R 2a, R 2b, R 2c, R 3, R 4 og R er definert heri; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel Ib:

8 hvori A, R 1a, R 1b, R 1c, R 2a, R 2b, R 2c og R 3 er definert heri; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel Ic: hvori A, R 1a, R 1b, R 1c, R 2a, R 2b, R 2c og R 3 er definert heri; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel Id: 1 hvori R 1a, R 1b, R 1c, R 2a og R 3 er definert heri; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel Ie:

9 hvori R 1a, R 1b, R 2a og R 3 er definert heri; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel If: 1 hvori R 1a, R 1b og R 2a er definert heri; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. En utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori A er fenyl. En utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori A er heteroaryl. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori A er pyrazolyl. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori A er tiazolyl. En utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R 1a, R 1b og R 1c er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen, (2) halogen, (3) hydroksyl, (4) C 1-6 -alkyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl, fenyl eller naftyl, () -O-C 1-6 -alkyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl eller fenyl,

(6) heteroaryl, hvori heteroaryl er valgt fra triazolyl, oksazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, indolyl, pyridyl og pyrimidinyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl, C 1-6 alkyl, -O-C 1-6 alkyl eller -NO 2, (7) fenyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl, C 1-6 alkyl, - O-C 1-6 -alkyl eller -NO 2, (8) -O-fenyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl, C 1-6-alkyl, -O-C 1-6 -alkyl eller -NO 2, og (9) -NH-C 1-6 -alkyl, eller -N(C 1-6 -alkyl)(c 1-6 -alkyl), som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl, C 1-6 alkyl, -O-C 1-6 alkyl eller -NO 2. 1 2 En utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R 1a, R 1b og R 1c er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen, (2) halogen, (3) hydroksyl, (4) C 1-6 -alkyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl eller fenyl eller naftyl, () -O-C 1-6 -alkyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl eller fenyl, (6) heteroaryl, hvori heteroaryl er valgt fra triazolyl, oksazolyl og pyrimidinyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl eller C 1-6 -alkyl og (7) fenyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl eller C 1-6 alkyl. En utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R 1a, R 1b og R 1c er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen, (2) halogen, (3) C 1-6 -alkyl, (4) triazolyl, () oksazolyl, (6) pyrimidinyl og (7) fenyl. En utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R 1a, R 1b og R 1c er uavhengig valgt fra gruppen bestående av:

11 1 2 (1) hydrogen, (2) klor, (3) fluor, (4) metyl, () triazolyl, (6) oksazolyl, (7) pyrimidinyl og (8) fenyl. En utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R 2a, R 2b og R 2c er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen, (2) halogen, (3) hydroksyl, (4) C 1-6 -alkyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl eller fenyl eller naftyl, () -O-C 1-6 alkyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl eller fenyl, (6) heteroaryl, hvori heteroaryl er valgt fra pyrrolyl, imidazolyl, indolyl, pyridyl og pyrimidinyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl, C 1-6-alkyl, -O-C 1-6 -alkyl eller -NO 2, (7) fenyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl, C 1-6 - alkyl, - O-C 1-6 -alkyl eller -NO 2, (8) -O-fenyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl, C 1-6alkyl, -O-C 1-6 -alkyl eller -NO 2, og (9) -NH-C 1-6 alkyl, eller -N(C 1-6 alkyl)(c 1-6 alkyl), som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl, C 1-6 alkyl, -O-C 1-6 -alkyl eller -NO 2. En utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R 2a, R 2b og R 2c er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen, (2) halogen, (3) hydroksyl, (4) C 1-6 -alkyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl eller fenyl,

12 1 2 () -O-C 1-6 -alkyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, hydroksyl eller fenyl og (6) -NH-C 1-6 alkyl, eller -N(C 1-6 alkyl)(c 1-6 alkyl), som er usubstituert eller substituert med halogen. En utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R 2a, R 2b og R 2c er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen, (2) halogen, (3) C 1-6 alkyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, (4) -O-C 1-6 alkyl, som er usubstituert eller substituert med halogen, og () -NH-C 1-6 -alkyl, eller -N(C 1-6 -alkyl)(c 1-6 -alkyl), som er usubstituert eller substituert med halogen. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R 2a, R 2b og R 2c er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen, (2) klor, (3) fluor, (4) brom, () metoksy, (6) t-butoksy, (7) difluormetyl og (8) trifluormetyl. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R 2a, R 2b og R 2c er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (1) hydrogen, (2) fluor og (3) trifluormetyl. En utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R 3 er metyl eller etyl. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R 3 er metyl. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R 3 er i transkonfigurasjon i piperidinringen i forhold til pyridyloksymetyl-substituenten. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R 3 er i ciskonfigurasjon i piperidinringen i forhold til pyridyloksymetyl-substituenten. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse

13 1 2 3 omfatter forbindelser hvori R 3 er i R-konfigurasjon i piperidinringen. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori pyridyloksymetylgruppen er i R-konfigurasjon i piperidinringen. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R 4 er hydrogen eller C 1-6 -alkyl. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R 4 er hydrogen eller metyl. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R 4 er hydrogen. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R er hydrogen eller C 1-6 -alkyl. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R er hydrogen eller metyl. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvori R er hydrogen. Spesifikke utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse som er valgt fra gruppen bestående av foreliggende forbindelser ifølge eksemplene heri eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere asymmetriske sentre og kan følgelig forekomme som "stereoisomerer" inkludert racemater og racemiske blandinger, enantiomere blandinger, enkeltenantiomerer, diastereomere blandinger og individuelle diastereomerer. Ytterligere asymmetriske sentre kan være til stede avhengig av egenskapene av de forskjellige substituentene i molekylet. Hvert slikt assymetrisk senter vil uavhengig gi to optiske isomerer og alle mulige optiske isomerer og diastereomerer i blandinger og som rene eller delvis rensede forbindelser skal være omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelse er ment å innbefatte alle slike isomere former av disse forbindelsene. Når bindinger til det kirale karbonet er tegnet som rette linjer i formlene ifølge oppfinnelsen, er det forstått at både (R) og (S)-konfigurasjonene av det kirale karbonet, og dermed begge enantiomerer og blandinger derav, er omfattet i formlene. For eksempel viser Formel I strukturen av klassen av forbindelser uten spesifikk stereokjemi. Når forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder ett kiralt senter omfatter betegnelsen "stereoisomer" både enantiomerer og blandinger av enantiomerer, slik som den spesifikke 0:0-blandingen referert til som en racemisk blanding. Uavhengig syntese av disse diastereomerene eller kromatografisk separasjon derav kan oppnås som kjent på området ved passende modifikasjon av metodologien beskrevet heri. Deres absolutte stereokjemi kan bestemmes ved røntgenkrystallografi av krystallinske produkter eller krystallinske mellomprodukter som er derivatisert, om nødvendig, med et reagens inneholdende et asymmetrisk senter med kjent absolutt konfigurasjon. Om ønsket kan racemiske blandinger av forbindelsene separares slik at

14 1 2 3 de individuelle enantiomerene isoleres. Separasjonen kan utføres ved metoder velkjent på området, slik som kobling av en racemisk blanding av forbindelser til en enantiomerisk ren forbindelse for å danne en diastereomer blanding, etterfulgt av separasjon av de individuelle diastereomerene ved standardmetoder, slik som fraksjonell krystallisasjon eller kromatografi. Koblingsreaksjonen er ofte dannelse av salter ved bruk av en enantiomerisk ren syre eller base. De diasteromeriske derivatene kan deretter omdannes til de rene enantiomerene ved kløyving av den tilføyde kirale resten. Den racemiske blandingen av forbindelsene kan også separares direkte ved kromatografiske metoder ved anvendelse av kirale stasjonære faser, hvilke metoder er velkjente på området. Alternativt kan hvilken som helst enantiomer av en forbindelse oppnås ved stereoselektiv syntese ved bruk av optisk rene utgangsmaterialer eller reagenser med kjent konfigurasjon ved metoder velkjent på området. Som kjent for fagfolk på området skal halogen eller halo som anvendt heri omfatte fluor, klor, brom og iod. På samme måte er C 1-6, som i C 1-6 -alkyl, definert til å angi at gruppen har 1, 2, 3, 4, eller 6 karboner i et lineært eller forgrenet arrangement, slik at C 1-8 -alkyl spesifikt omfatter metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl og heksyl. En gruppe som er angitt å være uavhengig substituert med substituenter kan være uavhengig substituert med multippelt antall av slike substituenter. Betegnelsen "heterosyklisk" som anvendt heri omfatter både umettede og mettede heterosykliske grupper, hvori de umettede heterosykliske gruppene (dvs. "heteroaryl") omfatter benzoimidazolyl, benzimidazolonyl, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzopyrazolyl, benzotiazolyl, benzotriazolyl, benzotiofenyl, benzoksazepin, benzoksazolyl, karbazolyl, karbolinyl, cinnolinyl, furanyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, indolazinyl, indazolyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, isokinolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, naftpyridinyl, oksadiazolyl, oksazolyl, oksazolin, isoksazolin, oksetanyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridopyridinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolyl, quinoksalinyl, tetrazolyl, tetrazolopyridyl, tiadiazolyl, tiazolyl, tienyl, triazolyl og N-oksider derav, og hvori den mettede heterosykliske gruppen omfatter azetidinyl, 1,4-dioksanyl, heksahydroazepinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyridin-2-onyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, tiomorfolinyl, og tetrahydrotienyl og N-oksider derav. Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" refererer til salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske baser eller syrer inkludert uorganiske eller organiske baser og uorganiske eller organiske syrer. Salter avledet fra uorganiske baser omfatter aluminum, ammonium, kalsium, kobber, Fe 3+, Fe 2+, litium, magnesium, mangansalter, manganholdig, kalium, natrium, sink, og lignende. Spesielle utførelsesformer omfatter ammonium, kalsium, magnesium, kalium og natriumsaltene. Salter i fast form kan finnes i mer enn én krystallstruktur, og kan også være i form av

1 1 2 3 hydrater. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable organiske ikke-toksiske baser omfatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer inkludert naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer og basiske ionebytterresiner, slik som arginin, betain, koffein, kolin, N,N'-dibenzyletylen-diamin, dietylamin, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N- etyl-morfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminharpikser, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin, og lignende. Når forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er basisk, kan salter fremstilles fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syrer, inkludert uorganiske og organiske syrer. Slike syrer omfatter eddiksyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kamfersulfonsyre, sitronsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydrobromsyre, saltsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, metansulfonsyre, galaktarsyre, salpetersyre, pamosyre, pantotensyre, fosforsyre, ravsyre, svovelsyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre, og lignende. Bestemte utførelsesformer omfatter sitronsyre, hydrobromsyre, saltsyre, maleinsyre, fosforsyre, svovelsyre, fumarsyre og vinsyre. Det vil forstås at referanser, som anvendt heri, til forbindelsene med Formel I er ment også å omfatte de farmasøytisk akseptable saltene. Som eksemplifisering av oppfinnelsen er anvendelse av forbindelsene beskrevet i eksemplene og heri. Spesifikke forbindelser innenfor foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse som er valgt fra gruppen bestående av forbindelsene beskrevet i de følgende eksemplene og farmasøytisk akseptable salter derav og individuelle enantiomerer eller diastereomerer derav. Foreliggende forbindelser er anvendelige i en fremgangsmåte for å antagonisere oreksin reseptor-aktivitet hos en pasient slik som et pattedyr med behov for slik inhibering omfattende å administrere en effektiv mengde av forbindelsen. Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av forbindelsene beskrevet heri som antagonister mot oreksin reseptor-aktivitet. I tillegg til primater, spesielt mennesker, kan mange forskjellige andre pattedyr behandles i henhold til fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse innen medisin. Foreliggende oppfinnelse angår videre anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for antagonisering av oreksin reseptor-aktivitet eller behandling av sykdommene og lidelsene angitt heri hos mennesker og dyr.

16 1 2 3 Pasienten behandlet ved foreliggende fremgangsmåte er generelt et pattedyr, slik som et menneske, mann eller kvinne. Betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" betyr mengden av den aktuelle forbindelsen som vil frembringe den biologiske eller medisinske responsen i et vev, system, dyr eller menneske som søkes av forskeren, veterinæren, legen eller annen kliniker. Det er forstått at fagfolk på området kan påvirke de nevrologiske eller psykiatriske lidelsene ved å behandle en pasient som for øyeblikket er rammet av lidelsene eller ved profylaktisk behandling av en pasient rammet av lidelsene med en effektiv mengde av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Som anvendt heri refererer betegnelsene "behandling" og "behandle" til alle prosesser hvori det kan være en forsinking, avbryting, stansing, kontroll, eller forhindring av progresjonen av de nevrologiske og psykiatriske lidelsene beskrevet heri, men angir ikke nødvendigvis en total eliminering av alle symptomer på lidelsen, så vel som profylaktisk behandling av de nevnte lidelsene, spesielt hos en pasient som er predisponert for slik sykdom eller lidelse. Betegnelsene "administrering av" og eller "administere en" forbindelse skal forstås å bety tilveiebringe en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller en prodroge av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til individet med behov derfor. Betegnelsen "preparat" som anvendt heri er ment å omfatte et produkt omfattende de angitte bestanddelene i de angitte mengdene, så vel som hvilket som helst produkt som er et resultat av, direkte eller indirekte, kombinasjon av de angitte bestanddelene i de angitte mengdene. Slik betegnelse i relasjon til farmasøytisk preparat, er ment å omfatte et produkt omfattende de(n) aktive bestanddelen(e), og de(n) inerte bestanddelen(e) som utgjør bæreren, så vel som hvilket som helst produkt som er et resultat av, direkte eller indirekte, kombinasjon, kompleksering eller aggregering av hvilke som helst av to eller flere av bestanddelene, eller av dissosiering av én eller flere av bestanddelene, eller av andre typer reaksjoner eller interaksjoner av én eller flere av bestanddelene. Følgelig omfatter de farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse hvilket som helst preparat fremstilt ved å blande en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer. Med "farmasøytisk akseptabel" menes det at bæreren, fortynningsmidlet eller hjelpestoffet må være kompatibelt med de andre bestanddelene av formuleringen og ikke skadelig for mottageren derav. Anvendbarheten av forbindelsene i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse som oreksin reseptor OX1R og/eller OX2R-antagonister kan enkelt bestemmes uten overdreven eksperimentering ved metoder velkjent på området, inkludert "FLIPR Ca 2+ Flux Assay" (Okumura et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 280:976-981, 01). I et typisk forsøk ble OX1 og OX2 reseptor-antagonistisk aktivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bestemt i overensstemmelse med

17 1 2 3 følgende eksperimentelle metode. For intracellulære kalsium-målinger ble Ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-celler) som uttrykker rotte oreksin-1 reseptor eller human oreksin-2 reseptor, dyrket i Iscove's modifiserte DMEM inneholdende 2 mm L- glutamin, 0, g/ml G418, 1% hypoksantin-tymidin-supplement, 0 U/ml penicillin, 0 ug/ml streptomycin og % varme-inaktivert føtalt kalveserum (FCS). Cellene ble sådd ut ved 000 celler/brønn i Becton-Dickinson svarte 384-brønns sterile plater med klar bunn dekket med poly-d-lysin. Alle reagenser var fra GIBCO-Invitrogen Corp. De utsådde platene inkuberes over natten ved 37 C og % CO 2. Ala-6,12 human oreksin-a som agonist fremstilles som en 1 mm stock-løsning i 1% bovint serumalbumin (BSA) og fortynnes i analysebuffer (HBSS inneholdende mm HEPES, 0,1% BSA og 2,mM probenecid, ph7,4) for anvendelse i analysen ved en slutt konsentrasjon på 70pM. Test-forbindelser blir fremstilt som mm stock-løsning i DMSO, deretter fortynnet i 384-brønns plater, først i DMSO, deretter analysebuffer. På dagen for analysen blir celler vasket 3 ganger med 0 ul analysebuffer og deretter inkubert i 60 min (37 C, % CO 2 ) i 60 ul analysebuffer inneholdende 1 um Fluo-4AM ester, 0,02 % pluronic syre, og 1 % BSA. Den farge lastende oppløsningen blir deretter aspirert og celler blir vasket 3 ganger med 0 ul analysebuffer. ul av den samme bufferen er igjen i hver brønn. I Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices), blir test-forbindelser tilsatt til platen i et volum på 2 ul, inkubert i min og til slutt blir 2 ul agonist tilsatt. Fluorescens blir målt for hver brønn ved 1 sekunds intervaller i minutter og høyden av hver fluorescens-topp blir sammenlignet med høyden av fluorescens-toppen indusert av 70 pm Ala-6,12 oreksin-a med buffer i stedet for antagonist. For hver antagonist blir IC0-verdi (konsentrasjonen av forbindelse som kreves for å inhibere 0 % av agonist-responsen) bestemt. Alternativt kan potensen av forbindelsen bedømmes ved en radioligandbinding-analyse (beskrevet i Bergman et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 08, 18, 142-14) i hvilken inhiberingskonstanten (K i ) blir bestemt i membraner fremstilt fra CHO-celler som uttrykker enten OX1- eller OX2-reseptoren. Den intrinsiske oreksin reseptor antagonist-aktiviteten av en forbindelse som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse kan bestemmes ved disse analysene. Spesielt hadde forbindelsene ifølge foreliggende eksempler aktivitet med hensyn til å antagonisere rotte oreksin-1 reseptoren og/eller den humane oreksin-2 reseptoren i de tidligere nevnte analysene, generelt med en IC 0 på mindre enn ca. 0 µm. Mange av forbindelsene innenfor foreliggende oppfinnelse hadde aktivitet med hensyn til å antagonisere rotte oreksin-1 reseptoren og/eller den humane oreksin-2 reseptoren i de tidligere nevnte analysene med en IC 0 på mindre enn ca. 0 nm. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har også aktivitet i radioligandbindinganalysen, generelt med en Ki < 0 nm mot oreksin-1- og/eller oreksin-2-reseptoren.

18 1 2 3 Ytterligere data er gitt i Tabell 2. Et slik resultat er indikativt for den intrinsiske aktiviteten av forbindelsene ved anvendelse som antagonister mot oreksin-1 reseptoren og/eller oreksin-2-reseptoren. Foreliggende oppfinnelse omfatter også forbindelser innenfor det generiske omfanget av oppfinnelsen som har aktivitet som agonister mot oreksin-1-reseptoren og/eller oreksin-2-reseptoren. Med hensyn til andre piperidinforbindelser, oppviser foreliggende forbindelser uventede egenskaper, slik som med hensyn til økt potens, oral biotilgjengelighet, metabolsk stabilitet og/eller selektivitet. For eksempel, i forhold til forbindelser som har en usubstituert piperidinring, har foreliggende forbindelser hvori R 3 er substituert som for eksempel med et C 1-6 -alkyl eller C 3-6 -sykloalkyl uventet høyere potens ved oreksin-1-reseptoren og/eller oreksin-2- reseptoren. Oreksin-reseptorene har blitt implisert i en lang rekke biologiske funksjoner. Dette har antydet en potensiell rolle for disse reseptorene i mange forskjellige sykdomsprosesser hos mennesker eller andre arter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har nytte ved behandling, forebygging, bedring, kontroll eller reduksjon av risikoen for mange forskjellige nevrologiske og psykiatriske lidelser forbundet med oreksin-reseptorer, inkludert én eller flere av de følgende lidelsene eller sykdommene: søvnlidelser, søvnforstyrrelser, inkludert å fremme søvnkvalitet, forbedre søvnkvalitet, øke søvneffektivitet, forøke opprettholdelse av søvnen; øke verdien som beregnes fra den tiden et subjekt sover dividert med den tiden et subjekt forsøker å sove; forbedre initiering av søvn; redusere søvn latens eller oppstart (tiden det tar å falle i søvn); redusere vanskeligheter med å falle i søvn; øke søvnkontinuitet; redusere antall oppvåkninger under søvn; redusere intermitterende oppvåkninger under søvn; redusere nattlige oppvåkninger under søvn ("arousals"); redusere tiden tilbrakt våken etter initiell start av søvn; øke den totale mengden av søvn; redusere oppstykking av søvn; endre timing, hyppighet eller varigheten av REM-søvn-perioder; endre timing, frekvens eller varighet av søvnperioder med langsomme bølger ("slow wave sleep") (dvs. stadie 3 eller 4); øke mengden og prosentandelen av stadie 2 søvn; fremme søvn med langsomme bølger; øke EEG-delta-aktivitet under søvn; redusere nattlige oppvåkninger, spesielt oppvåkninger tidlig om morgenen; øke våkenhet på dagtid; redusere søvnighet på dagtid; behandle eller redusere overdreven søvnighet på dagtid; øke tilfredshet med søvnintensiteten; øke opprettholdelse av søvn; idiopatisk insomni; søvnproblemer; insomni, hypersomni, idiopatisk hypersomni, repetativ hypersomni, intrinsisk hypersomni, narkolepsi, avbrutt søvn, søvnapné, søvnløshet, nattlig myoklonus, avbrudd i REM-søvn, tidssoneendring ("jet-lag"), søvnforstyrrelser hos skiftarbeidere, dyssomnier, nattskrekk, insomni forbundet med depresjon, emosjonelle- /humørforstyrrelser, Alzheimers sykdom eller kognitiv svekkelse, så vel som søvngjengeri og ufrivillig vannlating under søvn, og søvnlidelser som følger med

19 1 2 3 aldring; Alzheimers "sundowning"; tilstander forbundet med cirkadiske rytmer så vel som mentale og fysiske lidelser forbundet med reise gjennom tidssoner og med roterende skiftarbeid, lidelser som skyldes medikamenter som forårsaker reduksjoner i REM-søvn som en bivirkning; fibromyalgi; syndromer som manifesteres ved ikke styrkende søvn og muskelsmerte eller søvnapné som er forbundet med respirasjonforstyrrelser under søvn; lidelser som er et resultat av redusert søvnkvalitet; øke læring; øke hukommelse; øke bevaring av hukommelse; spiseforstyrrelser forbundet med overdrevet matinntak og komplikasjoner forbundet dermed, kompulsiv spiseforstyrrelse, fedme (av hvilken som helst årsak, hva enten den er genetisk eller miljømessig), fedme-relaterte lidelser inkludert overspising og bulimia nervosa, hypertensjon, diabetes, forhøyede konsentrasjoner av plasmainsulin og insulinresistens, dyslipidemier, hyperlipidemi, endometrie-, bryst-, prostata- og colonkreft, osteoartritt, obstruktiv søvnapné, kolelitiasis, gallestener, hjertesykdom, unormale hjerterytmer og arrytmier, myokardinfarkt, kongestiv hjertesvikt, koronar hjertesykdom, plutselig død, slag, polycystisk ovariesykdom, kraniofaryngiom, Prader-Willis syndrom, Frøhlichs syndrom, pasienter som mangler GH, normal variant av kortvoksthet, Turners syndrom, og andre patologiske tilstander som viser redusert metabolsk aktivitet eller en reduksjon i hvileforbrenningen som en prosentandel av total fettfri masse, f.eks., barn med akutt lymfoblastisk leukemi, metabolsk syndrom, også kjent som syndrom X, insulinresistenssyndrom, kjønnshormon-abnormiteter, seksuell og reproduktiv dysfunksjon, slik som svekket fertilitet, infertilitet, hypogonadisme hos menn og hirsutisme hos kvinner, føtale defekter forbundet med overvekt hos mor, forstyrrelser i gastrointestinal motilitet, slik som fedme-relatert gastroøsofageal refluks, respirasjonsfortyrrelser, slik som adipositas hypoventilasjonssyndrom (Pickwicksyndrom), andpustethet, kardiovaskulære lidelser, inflammasjon, slik som systemisk inflammasjon i vaskulaturen, arteriosklerose, hyperkolesterolemi, hyperurikemi, korsryggsmerte, galleblæresykdom, gikt, nyrekreft, økt anestetisk risiko, redusere risikoen for sekundære effekter av overvekt, slik som å redusere risikoen for venstre ventrikkel-hypertrofi; sykdommer eller lidelser hvor abnorm oscillatorisk aktivitet oppstår i hjernen, inkludert depresjon, migrene, neuropatiske smerte, Parkinsons sykdom, psykose og schizofreni, så vel som sykdommer eller lidelser hvor det er en unormal kobling av aktivitet, spesielt gjennom talamus; fremme kognitiv funksjon; forøke hukommelse; fremme bevaring av hukommelse; øke immunrespons; øke immunfunksjon; hetetokter; nattsvette; forlenge levetiden; schizofreni; muskelrelaterte lidelser som kontrolleres av rytmene ved eksitasjon/relaksasjon benyttet av nervesystemet slik som hjerterytme og andre lidelser i det kardivaskulære systemet; tilstander relatert til proliferasjon av celler slik som vasodilatasjon eller vasorestriksjon og blodtrykk; kreft; hjertearytmi; hypertensjon; kongestiv hjertesvikt; lidelser i kjønns-

1 2 3 /urinsystemet; forstyrrelser i kjønnsfunksjon og fertilitet; tilstrekkelighet av nyrefunksjon; mottagelighet for anestetika; humørforstyrrelser, slik som depresjon eller nærmere bestemt depressive lidelser, for eksempel, enkeltepisoder eller tilbakevendende store depressive lidelser og dystym lidelse, eller bipolare lidelser, for eksempel, bipolar I lidelse, bipolar II lidelse og syklotymi lidelse, humørforstyrrelser på grunn av en vanlig medisinsk tilstand, og stoffinduserte humørforstyrrelser; angstlidelser inkludert akutt stresslidelse, agorafobi, generalisert angstlidelse, obsessivkompulsiv lidelse, panikkanfall, panikklidelse, post-traumatisk stresslidelse, separasjonsangstlidelse, sosial fobi, spesifikk fobi, stoffindusert angstlidelse og angst som skyldes en vanlig medisinsk tilstand; akutte nevrologiske og psykiatriske lidelser slik som cerebrale defisitter etter hjerte-bypasskirurgi og transplantasjon, slag, iskemisk slag, cerebral iskemi, ryggmargstraume, hodetraume, perinatal hypoksi, hjertestans, hypoglycemisk nerveskade; Huntingtons chorea; amyotrofisk lateralsklerose; multippel sklerose; okulær skade; retinopati; kognitive lidelser; idiopatisk og medikament-indusert Parkinsons sykdom; muskelspasmer og lidelser assosiert med muskulær spastisitet inkludert tremor, epilepsi, anfall; kognitive lidelser inkludert demens (forbundet med Alzheimers sykdom, iskemi, traume, vaskulære problemer eller slag, HIV-sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, Picks sykdom, Creutzfeldt-Jacob sykdom, perinatal hypoksi, andre generelle medisinske tilstander eller stoffmisbruk); delirium, amnestisk lidelse eller aldersrelatert kognitiv tilbakegang; schizofreni eller psykose inkludert schizofreni (paranoid, desorganisert, katatonisk eller udifferensiert), schizofreniform lidelse, schizoaffektiv lidelse, vrangforestillingslidelse, kort psykotisk lidelse, "shared psychotic disorder", psykotiske lidelser som skyldes en generell medisinsk tilstand og stoffinduserte psykotiske lidelser; stoffrelaterte lidelser og addiktiv atferd (inkludert stoffindusert delirium, vedvarende demens, vedvarende amnestisk lidelse, psykotisk lidelse eller angstlidelse; toleranse, addiktiv spiseatferd, avhengighet eller abstinens av stoffer inkludert alkohol, amfetamin, cannabis, kokain, hallusinogener, inhalanter, nikotin, opioider, fencyklidin, sedativer, hypnotika eller anxiolytika); bevegelsesforstyrrelser, inkludert akinesi og akinetisk-rigid syndrom (inkludert Parkinsons sykdom, medikament-indusert parkinsonisme, postencefalittisk parkinsonisme, progressiv supranukleær parese, multippel systematrofi, kortikobasal degenerasjon, parkinsonisme-als demens kompleks og kalsifisering i basalgangliene), kronisk utmattelsessyndrom, utmattelse, inkludert utmattelse ved Parkinsons, utmattelse ved multippel sklerose, utmattelse forårsaket av en søvnfortyrrelse eller en forstyrrelse av cirkadisk rytme, medikamentindusert parkinsonisme (som for eksempel nevroleptikaindusert parkinsonisme, malignt nevroleptisk syndrom, nevroleptika-indusert akutt dystoni, nevroleptika-indusert akutt akatisi, nevroleptika-induserte tardive dyskinesier og medikamant-indusert postural

21 1 2 3 tremor), Gilles de la Tourette syndrom, epilepsi og dyskinesier [inkludert tremor (slik som hviletremor, essensiell tremor, postural tremor og intensjonstremor), korea (slik som Sydenhams korea, Huntingtons sykdom, benign arvelig korea, nevroakantocytose, symptomatisk korea, medikament-indusert korea og hemiballisme), myoklonus (inkludert generalisert myoklonus og fokal myoklonus), tics (inkludert enkle tics, komplekse tics og symptomatiske tics), rastløse ben og dystoni (inkludert generalisert dystoni slik som iodiopatisk dystoni, medikament-indusert dystoni, symptomatisk dystoni og paroksymal dystoni, og fokal dystoni slik som blefarospasme, oromandibulær dystoni, spasmodisk dysfoni, spasmodisk torticollis, aksial dystoni, dystonisk skrivekrampe og hemiflegisk dystoni); oppmerksomhetssvikthyperaktivitetslidelse (ADHD); atferdsfortyrrelse; migrene (inkludert migrenehodepine); urininkontinens; stofftoleranse, stoffabstinens (inkludert stoffer slik som opiater, nikotin, tobakksprodukter, alkohol, benzodiazepiner, kokain, sedativer, hypnotika, osv.); psykose; schizofreni; angst (inkludert generalisert angstlidelse, panikklidelse og obsessiv-kompulsiv lidelse); humørforstyrrelser (inkludert depresjon, mani, bipolare lidelser); trigeminusnevralgi; hørselstap; tinnitus; nevronal skade inkludert okulær skade; retinopati; makuladegenerasjon i øyet; brekning; hjerneødem; smerte, inkludert akutte og kroniske smertetilstander, alvorlig smerte, gjenstridig smerte, inflammatorisk smerte, nevropatisk smerte, post-traumatisk smerte, bein og leddsmerte (osteoartritt), repetitiv bevegelse-smerte, dental smerte, kreftsmerte, myofascial smerte (muskulær skade, fibromyalgi), perioperativ smerte (generell kirurgi, gynekologi), kronisk smerte, neuropatisk smerte, post-traumatisk smerte, trigeminusnevralgi, migrene og migrenehodepine. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse i spesifikke utførelsesformer forbindelser for: forbedre søvnkvaliteten; øke opprettholdelse av søvnen; øke REMsøvn; øke stadie 2 søvn; redusere oppstykking av søvnmønstre; behandle insomni; øke kognisjon; øke bevaring av hukommelse; behandle eller kontrollere fedme; behandle eller kontrollere depresjon; behandle, kontrollere, bedre eller redusere risikoen for epilepsi, inkludert absence-epilepsi; behandle eller kontrollere smerte, inkludert neuropatisk smerte; behandle eller kontrollere Parkinsons sykdom; behandle eller kontrollere psykose; eller behandle, kontrollere, bedre eller redusere risikoen for schizofreni, hos et pattedyr med behov derfor. Foreliggende forbindelser er videre anvendelige i en fremgangsmåte for å forebygge, behandle, kontrollere, bedre eller redusere risikoen for sykdommene, lidelsene og tilstandene angitt heri. Dosering av den aktive bestanddelen i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan varieres, imidlertid er det nødvendig at mengden av den aktive bestanddelen er slik at en passende doseringsform oppnås. Den aktive bestanddelen kan administreres til pasienter (dyr og mennesker) med behov for slik

22 1 2 3 behandling i doser som vil gi optimal farmasøytisk effektivitet. Den valgte dosen avhenger av den ønskede terapeutiske effekten, administreringsveien og varigheten av behandlingen. Dosen vil variere fra pasient til pasient avhengig av karakteren og alvorlighetsgraden av sykdom, pasientens vekt, spesielle dietter som følges av en pasient, samtidig medisinsk behandling, og andre faktorer som fagfolk på området vil kjenne til. Generelt blir doseringsnivåer på mellom 0,0001 til mg/kg kroppsvekt daglig administrert til pasienten, f.eks., mennesker og eldre mennesker, for å oppnå effektiv antagonisme av oreksin-reseptorer. Doseringsområdet vil generelt være ca. 0, mg til 1,0 g. per pasient per dag som kan administreres i enkeltdoser eller multiple doser. I én utførelsesform vil doseområdet være ca. 0, mg til 00 mg per pasient per dag; i en annen utførelsesform ca. 0, mg til 0 mg per pasient per dag; og i enda en annen utførelsesform ca. mg til 0 mg per pasient per dag. Farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan gis i en fast doseringsformulering som for eksempel omfatter ca. 0, mg til 00 mg aktiv bestanddel, eller omfattende ca. 1 mg til mg aktiv bestanddel. Det farmasøytiske preparatet kan gis i en fast doseringsformulering omfattende ca. 1 mg, mg, mg, 2 mg, 0 mg, 0 mg, 0 mg eller mg aktiv bestanddel. For oral administrering kan preparatene gis i form av tabletter inneholdende 1,0 til 00 milligram av den aktive bestanddelen, slik som 1,,, 1,, 2, 0, 7, 0,, 0,, 0, 400, 00, 600, 70, 800, 900 og 00 milligram av den aktive bestanddelen for symptomatisk justering av dosen til pasienten som skal behandles. Forbindelsene kan administreres i et regime på 1 til 4 ganger pr. dag, som for eksempel én gang eller to ganger pr. dag. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i kombinasjon med ett eller flere andre medikamenter ved behandling, forebygging, kontroll, bedring eller reduksjon av risikoen for sykdommer eller lidelser for hvilke forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse eller de andre medikamentene kan ha nytte, hvor kombinasjonen av medikamentene sammen er sikrere eller mer effektiv enn det ene eller det andre medikamentet alene. Slikt annet medikament(er) kan administreres ved en administreringsvei og i en mengde vanligvis anvendt derfor, samtidig eller sekvensielt med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Når en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes samtidig med ett eller flere andre medikamenter, er et farmasøytisk preparat i enhetsdoseringsform inneholdende slike andre medikamenter og forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse omfattet. Imidlertid kan kombinasjonsterapien også omfatte terapier i hvilke forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og ett eller flere andre medikamenter administreres ved forskjellige overlappende behandlingsplaner. Det er også medregnet at når de anvendes i kombinasjon med én eller flere andre aktive bestanddeler, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og de andre aktive bestanddelene anvendes i lavere doser enn

23 1 2 3 når hver blir anvendt enkeltvis. Følgelig omfatter de farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse slike som inneholder én eller flere andre aktive bestanddeler, i tillegg til en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. De ovennevnte kombinasjonene omfatter kombinasjoner av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse ikke kun med én annen aktiv forbindelse, men også med to eller flere andre aktive forbindelser. Likeledes kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i kombinasjon med andre medikamenter som anvendes ved forebygging, behandling, kontroll, forbedring, eller reduksjon av risiko for sykdommene eller lidelsene for hvilke forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige. Slike andre medikamenter kan administreres, ved en administreringsvei og i en mengde vanligvis anvendt derfor, samtidig eller sekvensielt med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Når en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes samtidig med ett eller flere andre medikamenter, er et farmasøytisk preparat inneholdende slike andre medikamenter i tillegg til forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse omfattet. Følgelig omfatter de farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse slike som også inneholder én eller flere andre aktive bestanddeler, i tillegg til en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Vektforholdet mellom forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og den andre aktive bestanddelen kan varieres og vil avhenge av den effektive dosen av hver bestanddel. Generelt vil det anvendes en effektiv dose av hver. Følgelig vil, når en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kombineres med et annet middel, vektforholdet mellom forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og det andre midlet generelt være i området fra ca. 00:1 til ca. 1:00, slik som ca. 0:1 til ca. 1:0. Kombinasjoner av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og andre aktive bestanddeler vil generelt også være innenfor området nevnt ovenfor, men i hvert tilfelle skulle det anvendes en effektiv dose av hver aktive bestanddel. I slike kombinasjoner kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og andre aktive midler administreres separat eller i kombinasjon. I tillegg kan administreringen av ett element være før, samtidig med, eller etter administrering av de(t) andre midlet (midlene). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i kombinasjon med andre forbindelser som er kjent på området som anvendelige for å fremme søvnkvalitet og forebygge og behandle søvnlidelser og søvnforstyrrelser, inkludert f.eks., sedativer, hypnotika, anxiolytika, antipsykotika, antiangstmidler, antihistaminer, benzodiazepiner, barbiturater, syklopyrroloner, GABA-agonister, HT-2-antagonister inkludert HT-2A antagonister og HT-2A/2C antagonister, histamin-antagonister inkludert histamin H3-antagonister, histamin H3 inverse agonister, imidazopyridiner, mindre beroligende midler, melatonin-agonister og antagonister, melatonerge midler,