Kort sammendrag av klagen: Saken gjelder klage på markedsføring av Zytiga. Saken er innklaget av Astellas Pharma.

Rådsavgjørelse 18. oktober 2016: Klage på reklame for Zytiga << Janssen-Cilag >> R3316 Saken ble innklaget av Astellas Pharma. Gebyr kr 125 000,- Navn på firma som klager: Astellas Pharma Navn på firma som klages inn: Janssen-Cilag Kort sammendrag av klagen: Saken gjelder klage på markedsføring av Zytiga. Saken er innklaget av Astellas Pharma. Kopi av et utdrag av materiellet: Janssen Promotional material in Norway on FATIGUE A5 Leave behind A4 Leave behind

Leave behind: Dosering og Monitorering Klagers anførsler:

Saken er innklaget av Astellas Pharma 23. august 2016, som i det vesentlige har anført: Astellas Pharma ønsker med dette å klage inn Janssen til Rådet for sin markedsføring av Zytiga, da vi mener deres reklame er i strid med legemiddelforskriftens i 13-3: «Reklamen skal samsvare med den spesielle preparatomtale som er godkjent av Statens legemiddelverk» Bakgrunn: Astellas Pharma konkurrerer med Janssens «Zytiga» med vårt alternativ «Xtandi». Disse to legemidlene hadde en omsetning (AIP før LIS-rabatt) siste 12 måneder på 244 millioner og vokste med over 15%. Xtandi har for tiden ca 60% av dette salget, og Zytiga ca 40%. Preparatene kjøpes inn gjennom LIS og forskrives på såkalt H-resept. Zytiga har følgende indikasjoner: Indisert sammen med prednison eller prednisolon til: Behandling av metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft hos voksne menn med ingen eller lette symptomer etter manglende effekt av androgensuppressiv behandling, hvor kjemoterapi fortsatt ikke er klinisk indisert. Behandling av metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft hos voksne menn med sykdomsprogresjon under eller etter et docetakselbasert kjemoterapiregime. Gjerne omtalt som «Post Chemo» og «Pre Chemo». I vedlagte materiell brukes det som hovedargument at «Zytiga plus prednisolone improves fatigue in post-chemoterapy patients». Se Vedlegg 1. Referansen til denne påstanden er en artikkel av C. Sternberg et al. Effect of abiraterone acetate on fatigue in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer after docetaxel chemotherapy Se vedlegg 2. Artikkelen presenterer en analyse basert på bruk av «Brief Fatigue Inventory questionnaire», forkortet BFI i COU-AA-301 studien (post chemo). Dette er en undersøkelse på 223 pasienter med signifikant fatigue ved baseline (av de totalt 384 pasientene i studien) og er i studien et sekundært endepunkt. Se våre kommentarer til studien i vedlegg 3. Som det fremgår i legemiddelforskriften skal påstander i reklamemateriell ha dekning i SPC. Vi ser ikke at det er støtte for at «Zytiga improves fatigue» i deres SPC sist oppdatert 19/8-2016. Se vedlegg 4. Astellas Pharma tok kontakt med Janssen 11/8-2016 for å påpeke dette, og med anmodning om å trekke tilbake skriftlig materiell og også slutte å bruke påstanden muntlig. Vi mottok svar 18/8-2016, se vedlegg 5. Svaret inneholdt blant annet: Indeed, Section 5.1 of the SmPC ( Pharmacodynamic properties ) refers to the effect of Zytiga in post chemo patients on the QoL scale FACT-P The first item referenced on this FACT-P scale is lack of energy (cf. attached). The referenced Sternberg scientific publication covers the area of lack of energy, and its most extreme form namely fatigue. Fatigue is a dominant symptom in prostate cancer and an important area of symptom relief for patients suffering from metastatic castration resistant prostate cancer, making the said information relevant for health care professionals to be able to form an opinion of Zytiga s therapeutic value. Therefore, Janssen does not consider that the steps required in your email are warranted

Begrunnelse for klagen: Design og metode for COU-AA-301 er beskrevet i en artikkel av Johann S. de Bono et al. N Engl J Med 2011; 364;21 Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. Se vedlegg 6. Følgende beskrivelse av exploratory variables finnes under overskriften Study assessments :. Other assessments for analyses of exploratory end points included the score on the Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate questionnaire, the score for fatigue, as evaluated by means of the Brief Fatigue Inventory instrument Det er med andre ord i Janssens studie benyttet to forskjellige metoder for å måle to forskjellige endepunkt. Man kan ikke overføre data mellom disse to metodene: 1) The Brief Fatigue inventory (BFI) måler «Fatigue» (ekstrem tretthet, utmattethet gradert fra 0 = ingen fatigue til 10 = så ille det er mulig å tenke seg) samt «Fatigue interference». Se vedlegg 7. 2) Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate questionnaire (FACT-P), er et 39 punkts spørreskjema på fem områder som måler overall Quality of Life, forkortet QoL». Total score fra de forskjellige områdene sammenstilles i FACT-P og pasienter defineres til å ha positiv utvikling på QoL hvis man har 10 punkts økning i score. Se vedlegg 8. Janssen hevder at de kan benytte påstanden at «Zytiga sammen med prednisolon forbedrer fatigue» på grunn av at de i sin SPC har beskrevet dokumentert effekt på QoL målt ved FACT-P (der «lack of energy» dekkes av et av de 39 spørsmålene i skjemaet). «Lack of energy og «Fatigue» er ikke det samme. Fatigue er målt ved hjelp av BFI og dette er ikke omtalt i Zytigas SPC. FACT-P brukes for å måle QoL, og positive data her kan kun benyttes på å hevde effekt på QoL som sådan, ikke på det som etterspørres i de 39 spørsmålene i skjemaet. Påstanden i Janssens markedsmateriell gjelder pasienter med indikasjon «Post Chemo», og begrunnes med effekt på QoL fra FACT-P i deres SPC. Men, omtalen av effekt på QoL i Zytigas SPC gjelder ikke post Chemo, men derimot Zytigas andre indikasjon som gjelder behandling Pre-Chemo. Det er altså ikke dekning i SPC for påstanden også av den grunn. Vi mener det er både upassende og misvisende bruk av data, da man her blander sammen to ulike metoder og endepunkter, og i tillegg blander sammen effekt i SPC på ulike indikasjoner. Vi ber Rådet instruere Janssen om å slutte å bruke denne påstanden i sin markedsføring av Zytiga i all skriftlig og muntlig kommunikasjon samt at de trekker tilbake alt materiell med denne påstanden som er i bruk nå. Innklagedes anførsler: Svar fra Janssen-Cilag på klage fra Astellas Pharma vedrørende klage på markedsføring av Zytiga, datert 7. september 2016 1. innledning På vegne av Janssen-Cilag AS («Janssen») leverer Nordia herved tilsvar til klage fra Astellas Pharma NUF ( Astellas ) datert 24. august 2016.

Rådet for legemiddelinformasjon ( Rådet ) har satt Janssens tilsvarsfrist til 7. september 2016 kl. 16.00 for innlevering i elektronisk form. Janssens tilsvar anses å være rettidig. 2. KLAGE FRA ASTELLAS Astellas utfordrer i sin klage utsagnet i Janssens reklamemateriale for Zytiga om at Zytiga plus prednisone improves fatigue in post chemotherapy patients (norsk oversettelse: Zytiga pluss prednison gir forbedringer ved fatigue hos pasienter som har fått kjemoterapi) på grunnlag av at det ikke samsvarer med godkjent preparatomtale (SPC). Zytiga plus prednison forbedrer fatigue hos postkjemo pasienter. 3. FAKTISK BAKGRUNN ZYTIGA er indisert sammen med prednison eller prednisolon for: Behandling av metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft (mcrpc) hos voksne menn med ingen eller lette symptomer etter manglende effekt av androgensuppressiv behandling, hvor kjemoterapi fortsatt ikke er klinisk indisert (se punkt 5.1) indikasjon for førstelinjebehandling (førstelinje eller 302). Behandling av metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft (mcrpc)hos voksne menn med sykdomsprogresjon under eller etter et docetaksel-basert kjemoterapiregime indikasjon for andrelinjebehandling (andrelinje eller 301). Punkt 4.8 i preparatomtalen ( bivirkninger ) gir følgende sammendrag av sikkerhetsprofilen til Zytiga : De vanligste bivirkningene er perifert ødem, hypokalemi, hypertensjon og urinveisinfeksjon. Andre viktige bivirkninger er hjertesykdommer, levertoksisitet, frakturer og allergisk alveolitt. ZYTIGA kan gi hypertensjon, hypokalemi og væskeretensjon som en farmakodynamisk følge av virkningsmekanismen. I kliniske studier ble forventede mineralkortikoidbivirkninger sett hyppigere hos pasienter behandlet med abirateronacetat enn hos pasienter behandlet med placebo: hypokalemi 21 % mot 11 %, hypertensjon 16 % mot 11 % og væskeretensjon (perifert ødem) 26 % mot 20 %. Hos pasienter behandlet med abirateronacetat ble CTCAE (versjon 3.0) grad 3 og 4 hypokalemi og CTCAE (versjon 3.0) grad 3 og 4 hypertensjon sett hos henholdsvis 4 % og 2 % av pasientene. Mineralkortikoidreaksjoner kan vanligvis behandles med godt resultat. Samtidig bruk av et kortikosteroid reduserer forekomsten og alvorlighetsgraden av disse bivirkningene (se pkt. 4.4). I studien der pasientene tidligere hadde fått kjemoterapi (studie 301), brukte Janssen spørreskjemaet Brief Fatigue Inventory (BFI), som måler fatigue (tretthet og utmattelse). Fatigue er utvilsomt et dominerende symptom ved prostatakreft og et viktig område for symptomlindring hos pasienter som lider av mcrpc. Denne studien (studie 301) der

pasientene tidligere hadde fått kjemoterapi, var gjenstand for en vitenskapelig publikasjon av Sternberg, som analyserte virkningene av abirateronacetat (Zytiga ) på fatigue hos pasienter med mcrpc etter kjemoterapi med docetaksel. Sternbergs publikasjon, som ble utgitt i et «en peer reviewed journal» fagfellevurdert tidsskrift, dokumenterte følgende konklusjoner vedrørende effekten av abirateronacetat på fatigue: Sammenlignet med prednison alene, hos pasienter med klinisk signifikant fatigue ved baseline, ga abirateronacetat og prednison en signifikant økning i andelen pasienter som rapporterte en forbedring med hensyn til fatigue-intensitet (58,1 % mot 40,3 %, P = 0,0001), forbedring med hensyn til fatigue-interferens (55,0 % mot 38,0 %, P = 0,0075), og raskere forbedring med hensyn til fatigue-intensitet (median 59 dager mot 194 dager, P = 0,0155). Hos post-kjemo pasienter med mcrpc, ga abirateronacetat og prednison klinisk relevante forbedringer med hensyn til pasientrapportert fatigue sammenlignet med prednison alene ) 1. Påstanden som fremsettes i reklamematerialet for Zytiga, viser bare til pasienter som tidligere har fått kjemoterapi, og underbygges fullt og helt av funnene i Sternbergs publikasjon, som det for øvrig vises til i reklamematerialet. 4. LOVVERK I saken C-249/09 Novo Nordisk slo EU-domstolen fast (norsk oversettelse basert på engelsk versjon): Når det nærmere bestemt gjelder artikkel 87 (2) i det nevnte direktivet (...), fastslås det, (...) at bestemmelsen etter sin ordlyd forbyr at det i reklame for legemidler fremsettes påstander som er i strid med den godkjente preparatomtalen. (punkt 41) Særlig må aldri en enkeltdel av en reklame for legemidler antyde for eksempel terapeutiske indikasjoner, farmakologiske egenskaper eller andre egenskaper som er i strid med preparatomtalen (...) (punkt 42) (...) EU-lovgiver har ikke fastsatt, i artikkel 87 (2) av Direktiv 2001/83, at alle opplysninger i en reklame for et legemiddel må være identiske med det som inngår i preparatomtalen. Etter denne bestemmelsen kreves det kun at opplysningene må samsvare med preparatomtalen. (punkt 43) (...) all reklame (...) må inneholde relevante opplysninger som er forenelige med opplysningene i preparatomtalen. (punkt 45) (...) artikkel 87 (2) av Direktiv 2001/83 kan ikke tolkes som at det kreves at alle utsagn i reklame for legemidler som retter seg mot personer som er autorisert til å skrive ut eller 1 Sternberg CN, Scher HI, Molina A, et. al. Effect of abiraterone acetate on fatigue in patients with metastatic castration- resistant prostate cancer after docetaxel chemotherapy. (Norsk oversettelse: Virkningen av abirateronacetat på fatigue hos pasienter med metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft etter kjemoterapi med docetaksel) Annals of Oncology 24: 1017-1025, 2013: (jf. Bilag 2 til Astellas klage av 24. august 2016).

utlevere legemidlene, må inngå i preparatomtalen eller kunne utledes fra opplysninger i preparatomtalen. (punkt 48) Hovedkonklusjonen som EU-domstolen kom frem til: For å bidra til at informasjon er tilgjengelig for personer som er autorisert til å skrive ut eller utlevere legemidler, og tatt i betraktning at de har vitenskapelig kunnskap på et høyere nivå, kan reklame for legemidler inneholde informasjon som er forenelig med preparatomtalen (SPC) (som bekrefter eller presiserer opplysningene) forutsatt at informasjonen (i) ikke er villedende, fremmer rasjonell bruk av legemidlet, formidles objektivt og uten å overdrive legemidlets egenskaper; (ii) er nøyaktig, oppdatert, verifiserbar og tilstrekkelig fullstendig til å gjøre mottakeren i stand til å gjøre seg opp sin egen mening om det aktuelle legemidlets terapeutiske verdi. EU-domstolen uttalte deretter at sitater, tabeller eller annet illustrasjonsmateriale som er hentet fra medisinske tidsskrift eller andre vitenskapelige arbeider, skal identifiseres tydelig og med nøyaktige kildehenvisninger, slik at helsepersonell er orientert om dem og kan verifisere dem. Bilag 1: EU-domstolens dom av 5. mai 2011, C-249/09 Novo Nordisk AS v. Ravimiamet. Den ovennevnte EU-rettspraksisen gjelder i alle EU-/EØS-landene. I tillegg er EU-direktivet 2001/83/EC om humanmedisinske legemidler implementert i norsk rett gjennom den norske legemiddelloven, LOV-1992-12-04-132, og den norske legemiddelforskriften, FOR-2009-12-18-1839. Legemiddelforskriften 13-3 fastslår at Reklamen skal samsvare med den spesielle preparatomtale som er godkjent av Statens legemiddelverk, vår kursivering. Legemiddelindustriens (LMIs) Regler for markedsføring av legemidler slår også fast at Markedsføringen må samsvare med de opplysningene som er angitt i godkjent preparatomtale, vår kursivering. Rådet har tolket disse reglene på en måte som samsvarer med de konklusjonene man kom frem til i Novo Nordisk-dommen, jf. Pfizer -saken, Rådets saksnr. R0211, datert 7. mars 2011, og Novartis Norge AS-saken, Rådets saksnr. R0512, datert 5. november 2012, vedlagt her. Bilag 2: Bilag 3: R0211, Pfizer -saken. R0512, Novartis Norge AS -saken. I sak nr. R0512, Novartis Norge AS, datert 5. november 2012, har Rådet for legemiddelinformasjon tidligere akseptert at reklame-/markedsføringsmateriale kan inneholde opplysninger fra medisinske studier, selv om de ikke inngår i preparatomtalen. I den samme avgjørelsen ble det hevdet at det særlig var viktig at (oppdatert/ny) kunnskap fra nye studier videreformidles til helsepersonell, selv om den ikke inngår i preparatomtalen. Statens legemiddelverk tillater også bruken av utsagn som ikke inngår i eller er utledet/kommer fra preparatomtalen, forutsatt at opplysningene supplerer opplysningene i preparatomtalen på en måte som (a) bekrefter eller presiserer disse opplysningene (b) er forenlige med preparatomtalen (c) ikke forvrenger eller forvansker opplysningene i godkjent preparatomtale.

Bilag 4: Utskrift fra http://www.legemiddelverket.no/godkjenning_og_regelverk/reklame/rekla mesamsvarspc/sider/default.aspx 5. anvendelse FOR reklamemateriale for Zytiga Det omstridte utsagnet lyder «Zytiga pluss prednison forberdrer fatigue hos post-kjemo pasienter». I preparatomtalen for Zytiga står ikke fatigue oppført, selv ikke som en veldig sjelden bivirkning. I studien der pasientene tidligere hadde fått kjemoterapi, (studie 301), brukte som nevnt Janssen spørreskjemaet Brief Fatigue Inventory (BFI), som måler fatigue. Fatigue er utvilsomt et dominerende symptom ved prostatakreft og et viktig område for symptomlindring hos pasienter som lider av mcrpc, noe som medfører at den nevnte informasjonen er relevant for at helsepersonell skal kunne gjøre seg opp en mening om den terapeutiske verdien av Zytiga. Denne studien der pasientene hadde fått kjemoterapi (studie 301), var gjenstand for en vitenskapelig publikasjon av Sternberg, som analyserte virkningene av abirateronacetat (Zytiga ) på fatigue hos post-kjemo pasienter med mcrpc. Sternbergs publikasjon, som ble utgitt i et ekstern fagvurdering (engelsk: «peer review») tidsskrift, trakk følgende konklusjoner vedrørende virkningene av abirateronacetat på fatigue: Sammenlignet med prednison alene, hos pasienter med klinisk signifikant fatigue ved baseline, ga abirateronacetat og prednison en signifikant økning i andelen pasienter som rapporterte en forbedring med hensyn til fatigue-intensitet (58,1 % mot 40,3 %, P = 0,0001), forbedring med hensyn til fatigue-interferens (55,0 % mot 38,0 %, P = 0,0075), og raskere forbedring med hensyn til fatigue-intensitet (median 59 dager mot 194 dager, P = 0,0155). Hos post kjemo pasienter med mcrpc, abirateronacetat og prednison ga klinisk relevante forbedringer med hensyn til pasientrapportert fatigue sammenlignet med prednison alene ) 2. I studien (studie 302) der pasientene ikke tidligere hadde fått kjemoterapi (post-adt), brukte Janssen spørreskjemaet FACT-P; et spørreskjema som ser på livskvaliteten til pasienter med prostatakreft. Det første avsnittet omhandler fysisk velvære, og første spørsmålet omhandler mangel på energi. Studien viste at behandling med ZYTIGA reduserte risikoen for reduksjon av FACT-P (totalscore) med 22 % sammenlignet med placebo (p = 0,0028). Denne studien var riktignok med pasienter som ikke tidligere hadde fått kjemoterapi (post ADT). Janssens utsagn viser imidlertid bare til pasienter som tidligere har fått kjemoterapi (post-kjemo). Påstanden «Zytiga pluss prednison forbedrer fatigue hos post-kjemo pasienter motsier derfor ikke preparatomtalen og underbygges helt og fullt av hovedkonklusjonen i den vitenskapelige publikasjonen til Sternberg et. al. fra fase 3-studien 301 som ble utgitt i et ekstern fagvurdering tidsskrift, og som er godkjent som vitenskapelig kilde for utsagnet. 2 Sternberg CN, Scher HI, Molina A, et. al. Effect of abiraterone acetate on fatigue in patients with metastatic castration- resistant prostate cancer after docetaxel chemotherapy. (Norsk oversettelse: Virkningen av abirateronacetat på fatigue hos pasienter med metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft etter kjemoterapi med docetaksel) Annals of Oncology 24: 1017-1025, 2013: (jf. Bilag 2 til Astellas klage av 24. august 2016).

For fullstendighetens skyld bemerker Janssen at i tilfellet der pasientene ikke hadde fått kjemoterapi (post ADT), (studie 302), brukte Janssen FACT-P, som er et videre spørreskjema som måler livskvalitet, inkludert mangel på energi. Det er beklagelig at Janssen ved en feil nevnte FACT-P-spørreskjemaet i sitt første svar til Astellas. 6. konklusjon Janssen anmoder om at Rådet tillater bruken av utsagnet Zytiga pluss prednison forbedrerfatigue hos post-kjemo pasienter i reklamematerialet for Zytiga, ettersom det inneholder viktig informasjon som gir helsepersonell mulighet til å gjøre seg opp en mening om legemidlets terapeutiske verdi ved behandling av metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft, og informasjonen er ellers i samsvar og forenelig med preparatomtalen. Informasjonen som er gitt, er nøyaktig, oppdatert, medisinsk dokumentert og med korrekte henvisninger til dokumentasjonen i reklamematerialet. 7. PÅSTAND På dette grunnlag nedlegger Janssen følgende påstand: 1. Klager gis ikke medhold. Saken er behandlet av Dnlf og LMIs Råd for legemiddelinformasjon, i møte M100 12. september 2016: Rådet har behandlet klagen slik: Rådet har tatt saken opp til behandling, men har konkludert med at saken ikke er tilstrekkelig opplyst. I denne saken dreier partenes anførsler seg kun om et isolert spørsmål. For å avgjøre saken trenger Rådet synspunkter på hele reklamemateriellet, særlig med tanke på om reklamen er tilstrekkelig balansert. I tillegg bes partene spesifisere ytterligere sine anførsler knyttet til FACT-P. Rådet har noe vansker med å tolke utsagnet fra SPC for Zytiga side 14, søk gjort 12-09-16: «Tid til reduksjon av FACT-P (totalscore): Behandling med ZYTIGA reduserte risikoen for reduksjon av FACT-P (totalscore) med 22% sammenlignet med placebo (p=0,0028). Median tid til reduksjon av FACT-P (totalscore) var 12,7 måneder i ZYTIGA-gruppen og 8,3 måneder i placebogruppen.» Slik vi leser Prostataversjon 4 av FACT-P ser det ut som om en høy sluttsum i totalscore er negativt for pasienten. Rådet har i sitt møte ikke tilgang til tolkningsalgoritmene for FACT-P versjon 5. Man ser derfor frem til en utgreiing av dette.

Partene vil bli kontaktet av Rådets sekretariat. Denne uttalelsen fra Rådet er ikke en avgjørelse. Fornyet Klage - Klagers anførsler: Fornyet Klage fra Astellas Pharma 27. september 2016, som i det vesentlige har anført: Viser til referat fra Rådsmøtet 12/9 2016 (Saksnummer R3316) der vi 1) bes om å utdype vår opprinnelige klage spesielt med hensyn på FACT-P og 2) bes gi våre kommentarer til det innklagede materialet i sin helhet Astellas Pharma ønsker med dette å fornye vår klage på Janssen til Rådet for sin markedsføring av Zytiga, da vi mener deres reklame(vedlegg 1) på flere punkter er i strid med Legemiddelforskriftens 13. Vi har forsøkt å gi en punktvis gjennomgang av saken nedenfor. Kompliserte svar med endrede argumenter og mange juridiske referanser fra Janssen har, sammen med Astellas forsøk på å gi utfyllende svar, trolig tåkelagt problemstillingen noe. Astellas Pharma er med preparatet «Xtandi» direkte konkurrenter med Janssens «Zytiga». Disse to legemidlene hadde en omsetning (AIP før LIS-rabatt) siste 12 måneder på ca 244 millioner og vokste med over 15%. Xtandi har for tiden ca 60% av dette salget, og Zytiga ca 40%, men det er store variasjoner i markedsandelene fra fylke til fylke. Preparatene kjøpes inn gjennom LIS og forskrives på såkalt H-resept. 1) Astellas opprettholder vår klage på bruken av alle versjoner av påstanden: «Zytiga sammen med prednisolon forbedrer fatigue» som er gjengitt i de vedlagte brosjyrene, og som også har vært benyttet i annonser. Påstanden kan ikke benyttes da det i Zytigas SPC(Vedlegg 4) ikke finnes noen som helst støtte for å hevde en slik effekt. Reklamen er i strid med legemiddelforskriftens 13-3: «Reklamen skal samsvare med den spesielle preparatomtale som er godkjent av Statens legemiddelverk» a) Janssen har i forkant av klagen til Rådet sendt et tilsvar til Astellas(vedlegg 5) der effekten på Fatigue knyttes opp mot dokumentert effekt i deres SPC på Quality of Life, målt ved hjelp av skjemaet FACT-P (beskrives lenger ned i dokumentet). b) Astellas svarte på dette at FACT-P måler Quality of Life og at metoden fullstendig mangler relevans i forhold til effekt på Fatigue som måles med en helt annen metode (Brief Fatigue Inventory, BIF). Vi understreket dessuten at den omtalte effekt i FACT- P var på pasienter pre-kjemo, mens påstanden om effekt på Fatigue var post-kjemo. (Vedlegg 3, 7 og 8) c) I sine anførsler til Rådet snur Janssen helt om og skriver blant annet: «For the sake of completeness, Janssen notes that in the pre-chemo (302) setting, Janssen used FACT-P, which is a broader questionnaire measuring quality of life, including lack of energy. It is unfortunate that Janssen mistakenly mentioned the FACT-P questionnaire in its initial response to Astellas.» (Vår understrekning) (Referat rådsmøte, Saksnummer R3316). Vi kan dermed legge diskusjonen om FACT-P og effekt på Fatigue død. d) Argumentasjonen til Rådet for å bruke påstanden er m.a.o helt endret fra brevet til Astellas signert av Kristina Sandström, Nordic Medical Affairs Director, Janssen(vedlegg 5).

Vi oppfatter nå Janssens anførsler sendt til Rådet slik at man med referanse til en rekke domsavsigelser og rådsavgjørelser forsøker å nyansere hvordan man skal tolke 13-3 i legemiddelforskriften: «Reklamen skal samsvare med den spesielle preparatomtale som er godkjent av Statens legemiddelverk». Man fremhever fra referansene at markedsmateriellet skal være «compatible» med SPC, at informasjonen ikke skal være «misleading», og at informasjonen skal være «consistent» med informasjonen i SPC. Astellas er helt enig i dette, og mener dette er argumenter for at man ikke kan hevde effekt på Fatigue da Zytigas SPC overhodet ikke sier noe om Fatigue, verken som bivirkning, effekt eller som del av Janssens dokumentasjon. Det refereres blant annet til Case C-249/09 Novo Nordisk case som sier at «Directive 2001/83 cannot be interpreted as requiring that all claims in advertisements for medicinal products directed at persons qualified to prescribe or supply them should be included in that summary of product characteristics or be derivable from information in that summary». Det vil være oppsiktsvekkende, og skape en helt ny situasjon for alle som markedsfører legemidler om man skal ha en så vid tolkning av hva som er i «samsvar med den spesielle preparatomtale..» som Janssen her argumenterer for, da det i praksis fristiller industrien fra kravet om at data benyttet i markedsmateriell skal ha støtte i SPC så lenge det ikke er i direkte konflikt med SPC. Rådets vedtak i denne saken vil derfor være av stor viktighet. Vi ønsker ikke å gå inn i denne diskusjonen, og baserer oss i vår klage på det vi oppfatter som eksisterende tolkning av Legemiddelforskriften, nemlig at påstander i markedsmateriell må ha støtte i SPC. Det finnes intet i Zytigas SPC om Fatigue som verken kan underbygges, utdypes eller på noen måte nyanseres. e) Janssen omtaler også en rådsavgjørelse vedr Novartis Norge AS (R0512, Novartis Norge AS case) In case R0512, Novartis Norge AS, dated 5 November 2012, the Committee for Information on Medical Products has previously accepted that advertising / marketing materials may contain information from medical studies even if not included in the SmPC. In this same decision, it was argued that it was particularly important that (up to date/new) knowledge from new studies is given to health care professionals, even if not included in the SmPC. Dette er for så vidt en interessant problemstilling, men mangler relevans i denne sammenheng da artikkelen fra Sternberg CN, Scher HI, Molina A, et. al ble publisert i 2013(Vedlegg 2). Hadde studien slik Janssen påstår inneholdt «essential information allowing health care professionals to form their opinion of the therapeutic value», og hadde den hatt tilstrekkelig evidensgrad, ville denne studien og funnene i den for lengst vært innlemmet i Zytigas SPC. Det er den fortsatt ikke, tre år etter publisering. 2) Janssens markedsmateriell(vedlegg 1) er ikke balansert. Basert på punktene nedenfor mener Astellas at materiellet ikke er i henhold til Legemiddelforskriften 13-3: «Reklame for legemidler skal være nøktern og saklig. Reklamen må ikke gi et misvisende eller overdrevet bilde av et legemiddels egenskaper og medisinske verdi. Reklamen må ikke føre til bruk av legemidlet som ikke er medisinsk begrunnet.» Eksempel:

a) «Zytiga is associated with Better Quality of life, Improves fatigue Sammenlignet med hva? Når man benytter uttrykk som «Better» og «Improves» Bør det klart fremgå hva man sammenligner seg imot. Referansen er en artikkel, mottageren må da lese hele denne for å se at «Better QoL» er versus placebo+prednisolon. b) Det er grov ubalanse mellom fontstørrelse og grafisk utforming av hovedpåstander versus sikkerhetsinformasjon og preparatomtale. Vi ber Rådet instruere Janssen om å slutte å bruke påstanden om effekt på Fatigue i sin skriftlige og muntlige markedsføring av Zytiga, samt endre sitt materiell så det er i tråd med legemiddelforskriften. Vi ber også Rådet instruere Janssen om å trekke tilbake alt relevant materiell som er i bruk. Tilleggsinformasjon i. Om Fatigue i Prostata Cancer ii. Fatigue er både er en følgetilstand og et symptom ved prostata cancer. Det er også oppført som svært vanlig bivirkning ved behandling av prostata cancer med Xtandi. Om det er likt eller annerledes for ZYTIGA er det slik vi ser det ikke grunnlag for å påstå. Janssen fremhever i sitt tilsvar at Fatigue ikke er oppført som bivirkning i sin SPC, heller ikke som svært sjelden bivirkning. Som en kuriositet kan her nevnes at Fatigue er oppført som hyppigste bivirkning i Zytigas Amerikanske SPC og at det også er konkludert som «most common adverse effect» i resultatet av COU-301 studien, publisert i 2011 i The New England Journal of Medicine, May 26 Vol 364, No. 21. Johann S. de Bono et al.(vedlegg 6) Om FACT-P Partene bes spesifisere sine anførsler knyttet til FACT-P ytterligere. Rådet har noe vansker med å tolke utsagnet fra SPC for Zytiga side 14, søk gjort 12-09-16: - FATIGUE resultat/analys (post chemo population, studie COU-301) publicerad av Cora Sternberg 2013(vedlegg 2) finns inte med i Zytigas SpC daterad 08/07/2016 - FATIGUE var en explorativ analys i COU-AA-301 studien och man använde Brief Fatigue Inventory (BFI) frågeformulär(vedlegg 7) för att undersöka FATIGUE intensitet från baslinjen. - I Zytiga SmPC daterad 08/07/2016 finns resultat av försämring av livskvalité och tid till försämring (resultat från COU-AA-302, pre-chemo studien) som mäts via frågeformuläret FACT-P (Vedlegg 8), (används i alla prostatacancer studier). Formuläret består av total 39 frågor. Totalsumman av samtliga 39 frågor ger ett värde på livskvalité från baslinjen. I Zytiga SmPC redovisas resultatet av försämring av livskvalite och tid till försämring enligt följande definition: The time to deterioration of the FACT-P global score is defined as time from randomization to first assessment with at least a 10-point decrease from baseline in the total FACT-P score. FACT-P ger inte ett resultat på en enskild fråga. Resultat från BFI kan inte overföras till resultat från FACT-P. Dessutom kan inte resultat (oavsett vad man mäter) från en post-chemo population överföras till en pre-chemo population pga olikheten i patientpopulation. Respektive formulär analyseras och presenteras separat då det är två helt olika exploratory assessments: FACT-P (from Prechemo study 302), resultat presenterat i artikel av Ethan Basch et al Lancet Oncol 2013;14: 1193-99. BFI (from post chemo study 301) publicerat I Annals of oncology 2013 av C. Sternberg et al.

Fornyet Klage - Innklagedes anførsler: Fornyet svar fra Janssen-Cilag på fornyetklage fra Astellas Pharma vedrørende klage på markedsføring av Zytiga, datert 11. oktober 2016 1. Innledning I Rådsmøtet den 12. september 2016 (møte M100) ba Rådet partene fremlegge ytterligere informasjon. På dette grunnlaget leverte Astellas en fornyet klage til Rådet den 27. september 2016. Rådet har gitt Janssen frist til 11. oktober 2016 kl. 12.00 med å inngi tilsvar til Astellas fornyede klage ved elektronisk innlevering. Janssens nye tilsvar anses med dette å være rettidig. Janssens nye tilsvar er basert på det opprinnelige tilsvaret som ble inngitt 7. september 2016, og alle anførsler i Janssens opprinnelige tilsvar anses av Janssen fremdeles å være gyldige. 2. ASTELLAS fornyede klage Astellas fornyer sin klage på utsagnet i Janssens reklamemateriale for Zytiga om at Zytiga sammen med prednison forbedrer fatigue hos pasienter som har fått kjemoterapi på det grunnlag at utsagnet ikke er i samsvar med preparatomtalen (SPC) for Zytiga. I tillegg bestrider Astellas at Janssens reklamemateriale er balansert på det grunnlag at når ordet forbedrer brukes, må det fremgå klart hva det sammenlignes med. 3. Ekstra faktisk bakgrunn 3.1. Oppklarende informasjon som følge av Rådets anmodning om ytterligere informasjon angående henvisningen til FACT-P på side 14 i preparatomtalen for Zytiga ( Tid til reduksjon av FACT-P (totalscore): Behandling med ZYTIGA reduserte risikoen for reduksjon av FACT-P (totalscore) med 22% sammenlignet med placebo (p=0,0028). Median tid til reduksjon av FACT-P (totalscore) var 12,7 måneder i ZYTIGA-gruppen og 8,3 måneder i placebogruppen. ) I møtet 12. september 2016 ba Rådet Janssen om å komme med oppklarende informasjon med hensyn til FACT-P, slik det er vist til dette i preparatomtalen for Zytiga. Astellas og Janssen er imidlertid enige om at dette ikke lenger er et diskusjonstema da det aktuelle reklamematerialet ikke inneholder noen påstand om eller henvisning til fatigue hos pasienter som ikke har fått kjemoterapi (også post-adt -pasienter) og eller ikke til FACT-P. I det omstridte materialet nevnes bare fatigue i forbindelse med pasienter som har fått

kjemoterapi, og det vises til resultatene av spørreskjemaet Brief Fatigue Inventory (BFI) i henhold til artikkelen i Sternberg-publikasjonen det vises til. I studien der pasientene hadde fått kjemoterapi, undersøkte Janssen spesifikt fatigue, ved hjelp av BFI-spørreskjemaet. Sternberg og hans kollegaer konkluderte med at abirateron sammen med prednison var forbundet med forsinket fatigue-progresjon og forbedringer i pasientrapporterte fatigue-resultater sammenlignet med prednison alene hos pasienter med metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft (mcrpc) som tidligere hadde fått kjemoterapi. I den påfølgende studien der pasientene ikke hadde fått kjemoterapi, undersøkte Janssen livskvalitet i en mer generell forstand, ved hjelp av FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate), som er et sykdomsspesifikt spørreskjema som er validert for bruk hos den pasientpopulasjonen som lider av metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft (mcrpc) for å vurdere livskvalitet (QoL) spesifikt. 3 Prostatakreft og behandlingen av denne kan utvilsomt ha en signifikant innvirkning på helserelatert livskvalitet. Det er vanlig å innhente sykdomsspesifikke mål i kliniske studier. FACT-P ble brukt i den kliniske studien COA-302-AA (302-studien), en randomisert, fase III-studie av abirateronacetat hos kjemoterapi-naive pasienter med metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft, det vil si pasienter som aldri har fått docetaksel eller noen form for cytotoksisk kjemoterapi for prostatakreften. Det er foretatt omfattende validering av FACT-P-spørreskjemaet, og det er akseptert som et instrument for å vurdere helserelatert livskvalitet hos pasienter med fremskreden prostatakreft. 4 Bilag 1: Harland et.al. European Journal of Cancer (2013) 49, 3648 3657. FACT-P består av en generell vurdering av livskvalitet og prostatakreftspesifikke subskalaer (fysisk velbefinnende, sosialt/familierelatert velbefinnende, emosjonelt velbefinnende, funksjonelt velbefinnende og andre problemer). Hvert spørsmål i spørreskjemaet kan besvares med en skala med fem nivåer (0 4). Totalscore for hele spørreskjemaet kan være på mellom 0 og 156. Ved spørsmål som er negativt formulert, blir svarscore reversert før de legges sammen. En høyere generell score tilsier en bedre helserelatert livskvalitet og er generelt positivt for pasienten. 3 Fujimura et.al. International Journal of Urology (2009) 16, 522 525, Victorson et.al. Psycho- Oncology 20: 977 983 (2011). 4 (Harland et al Eur J Cancer 2013).

I 302-studien begynte alle pasientene med en baseline-score som var minst så langt unna minste mulige score (null) som predefinert relevant forbedring, slik at hver pasient kunne rapportere alle klinisk relevante reduksjoner. Pasienter med minst en kontrolltime der score var redusert i forhold til baseline med den predefinerte summen, ble ansett å ha en reduksjon i den aktuelle (sub)skalaen. 5 Bilag 2: Rathkopf et al, Eur J Urology 2014 66, 815-825 I den samme 302-studien reduserte behandling med abirateronacetat (Zytiga) og prednison risikoen for FACT-P-reduksjon (dvs. reduksjon i FACT-P-totalscore) med 22 % sammenlignet med placebo (dvs. prednison alene (p = 0,0028)). I tillegg var median tid til reduksjon i FACT-P-totalscore ( tid til reduksjon av FACT-P ) lenger (12,7 måneder) i gruppen som fikk abirateronacetat (Zytiga) og prednison sammenlignet med gruppen som fikk placebo (prednison alene) (8,3 måneder). Med andre ord gjaldt følgende for pasienter som ikke hadde fått kjemoterapi: (i) det var mindre sannsynlig at pasienter som fikk Zytiga + prednison, opplevde en reduksjon av livskvaliteten enn pasienter som fikk prednison alene, og (ii) dersom reduksjon av livskvalitet forekom, skjedde det på et senere tidspunkt enn det som var tilfellet ved prednison alene. Eller for å uttrykke det i positiv forstand: ved å kombinere Zytiga med prednison i denne pasientpopulasjonen ble livskvaliteten forbedret sammenlignet med prednison alene. Som nevnt ovenfor, viser de aktuelle utsagnene til pasienter som har fått kjemoterapi, og underbygges av Sternberg et al. 6 Funnene fra studien der pasientene hadde fått kjemoterapi, er imidlertid ikke uforenelige med funnene fra studien der pasientene ikke hadde fått kjemoterapi. FACT-P-spørreskjemaet (versjon 4) følger vedlagt for Rådets referanse. Bilag 3: FACT-P-spørreskjema, versjon 4. 3.2. Oppklarende informasjon vedrørende Rådets tilleggsanmodning om å forklare om materialet er tilstrekkelig balansert Ikke all generert dokumentasjon av klinisk relevans inngår i preparatomtalen for et produkt, men slik dokumentasjon kan likevel være høyst relevant for helsepersonell når de skal ta avgjørelser om klinisk behandling og bør derfor gjøres kjent for eller kommuniseres til helsepersonell. Det er derfor viktig å informere helsepersonell om klinisk relevante forbedringer ved pasientrapportert fatigue som er observert hos pasienter med metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft som har fått kjemoterapi, og som er blitt behandlet med 5 Rathkopf et al, Eur J Urology 2014 66, 815-825. 6 Sternberg CN, Scher HI, Molina A, et. al. Effect of abiraterone acetate on fatigue in patients with metastatic castration- resistant prostate cancer after docetaxel chemotherapy. Annals of Oncology 24: 1017-1025, 2013: (cf Vedlegg 2 i Astellas klage av 24. august 2016).

abirateronacetat (Zytiga) og prednison sammenlignet med de som er behandlet med prednison alene. Denne informasjonen er viktig ettersom effekten av et kombinert behandlingsalternativ med abirateronacetate (Zytiga) og prednison på fatigue ble ansett å være klinisk relevant (Sternberg et al) og kan innebære en relevant fordel for pasienter, slik det fremkom i publikasjonen av Sternberg et al. Fatigue vurderes ofte som ett av de mest plagsomme symptomene ved kreft, og beskrives å ha en større negativ innvirkning på pasientenes daglige aktiviteter og livskvalitet enn symptomer som for eksempel depresjon, smerte og kvalme. 7 Fatigue er absolutt ett av de vanligste og mest plagsomme symptomene som pasienter metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft beklager seg over. 8 De fleste pasienter som opplever at sykdommen har en negativ fysisk innvirkning, kobler dessuten dette til tretthet og fatigue. 9 Fatigue er et dominerende symptom ved prostatakreft, og er en følge av sykdommen i seg selv, sykdomsspesifikke behandlinger eller reaktiv depresjon (pasientrelaterte faktorer eller komorbiditeter). 10 Manifestasjoner omfatter tretthet og manglende mental energi og/eller fysisk styrke, som kan medføre en signifikant reduksjon i livskvalitet. 11 Pasienter med fatigue rapporterte en signifikant svekkelse av evnen til å fullføre en rekke ulike hverdagsaktiviteter. 12 Når det gjelder den innvirkningen fatigue har på livskvaliteten og den innvirkningen fatigue har på hverdagen til kreftpasienter, innebærer det ofte vansker med å lage mat, vaske huset, lette løft og sosiale aktiviteter. 13 Alvorlig fatigue kan være invalidiserende, medføre sykehusinnleggelse og begrense hverdagsaktivitetene. 14 I Sternberg-publikasjonen som det vises til i reklamematerialet for Zytiga, og som det er vist til i Janssens tidligere tilsvar, observerte Sternberg hos pasienter metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft som hadde fått kjemoterapi, som undersøkt i studien COA-301-AA (301-studien), at i gruppen med pasienter med metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft som hadde fått 7 Hofman M, et al. The Oncologist. 2007;12(suppl 1):4 10. 8 Colloca G, et al. Clin Genitourin Cancer. 2016 Feb;14(1):5-11; Colloca G, et al. Clin Genitourin Cancer.; Sternberg CN, Scher HI, Molina A, et. al. Effect of abiraterone acetate on fatigue in patients with metastatic castration- resistant prostate cancer after docetaxel chemotherapy. Annals of Oncology 24: 1017-1025, 2013 9 Janssen Pharmaceutica NV. Prostate Cancer: Living, not just surviving. Results of a pan-european survey of prostate cancer patients, caregivers and healthcare professionals. 2015. Tilgjengelig fra: www.janssen-emea.com/hpc/reports/living-prostate-cancer. Lastet inn 16. september 2015. 10 Colloca G, et al. Clin Genitourin Cancer. 2016 Feb;14(1):5-11. 11 Harland et al Eur J Cancer 2013. 12 Hofman M, et al. The Oncologist. 2007;12(suppl 1):4 10. 13 Hofman M, et al. The Oncologist. 2007;12(suppl 1):4 10. 14 National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.0. 2009. Tilgjengelig på: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/ctcaectcae_4.03_2010-06- 14_QuickReference_8.5x11.pdf. Latet inn 30. november 2015.

kjemoterapi, og som hadde signifikant fatigue ved baseline, var det betydelig flere av de pasientene som fikk Zytiga sammen med prednison, som rapporterte en reduksjon i fatigue-intensitet (P=0,0001) og fatigue-interferens (P=0,0075) sammenlignet med ved prednison alene. 15 Som tidligere nevnt viser påstanden i reklamematerialet for Zytiga bare til de som har fått kjemoterapi, og underbygges fullt og helt av funnene i Sternberg-publikasjonen, som det for øvrig vises til i reklamematerialet. 4. Tilleggsopplysninger vedrørende lovverket I fornyet klage av 27. september gjentar Astellas at Janssens utsagn ikke kan brukes da det ikke er dekning for et slikt utsagn i preparatomtalen for Zytiga. Astellas har ingen innsigelser mot Sternbergs konklusjoner når det gjaldt pasientpopulasjonen i studien (301-studien) der pasientene hadde fått kjemoterapi, der det fastslås at: Sammenlignet med prednison alene, hos pasienter med klinisk signifikant fatigue ved baseline, medførte abirateronacetat og prednison en signifikant økning i andelen pasienter som rapporterte en forbedring med hensyn til fatigue-intensitet (58,1 % versus 40,3 %, P = 0,0001), forbedret fatigue-interferens (55,0 % versus 38,0 %, P = 0,0075), og raskere forbedring med hensyn til fatigue-intensitet (median 59 dager versus 194 dager, P = 0,0155). Hos pasienter med metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft med progresjon etter kjemoterapi med docetaksel, ga abirateronacetat og prednison klinisk relevante forbedringer med hensyn til pasientrapportert fatigue sammenlignet med prednison alene 16 (utheving er lagt til). I henhold til dette er Janssens reklamemateriale for Zytiga saklig korrekt og objektivt underbygget av vitenskapelig materiale. Astellas er også enig i at EU-domstolen har fastslått at: «Direktiv 2001/83 kan ikke tolkes som at det kreves at alle utsagn i reklame for legemidler som retter seg mot personer som er autorisert til å skrive ut eller utlevere legemidlene, må inngå i preparatomtalen eller kunne utledes fra opplysninger i preparatomtalen». Avgjørelser som er fattet av EU-domstolen, blir direkte prejudikater for EØS-landene. 15 Sternberg CN, Scher HI, Molina A, et. al. Effect of abiraterone acetate on fatigue in patients with metastatic castration- resistant prostate cancer after docetaxel chemotherapy. Annals of Oncology 24: 1017-1025, 2013. (jf. Vedlegg 2 av Astellas klage av 24. august 2016) 16 Sternberg CN, Scher HI, Molina A, et. al. Effect of abiraterone acetate on fatigue in patients with metastatic castration- resistant prostate cancer after docetaxel chemotherapy. Annals of Oncology 24: 1017-1025, 2013: (jf. Vedlegg 2 til Astellas klage av 24. august 2016).

Fra et juridisk standpunkt er det derfor mulig å bruke utsagn som ikke inngår i preparatomtalen, i reklamemateriale. Statens legemiddelverk uttrykker selv tydelig at det er tillatt, og ikke i strid med EU-direktivet 2001/83/EC (artikkel 87 (2)), å bruke utsagn som ikke inngår i preparatomtalen: «det er ikke i strid med direktivet å benytte utsagn som ikke inngår i SPC»). 17 Janssen henviser for øvrig Rådet til den utviklingen det er gjort rede for i det opprinnelige tilsvaret av 7. september 2016, som viser både til EU-praksis og norsk praktisk i dette henseende. I Pfizer-saken (R0211) 18 sendte Statens legemiddelverk en klage til Pfizer på Pfizers markedsføring av produktet Relpax. I klagen uttrykte Legemiddelverket at markedsføringen av legemidler er harmonisert innenfor EU-/EØS-området; videre at reklamemateriale som ikke inngår i preparatomtalen, må supplere de opplysningene som allerede inngår i preparatomtalen ( reklamen kan kun inneholde utsagn som supplerer de opplysningene som allerede fremgår av godkjent preparatomtale ). Rådet kommenterte ikke dette direkte. I stedet viste Rådet til den da pågående Novo Nordisk-saken (C-249/09) 19 og erklærte at de var interessert i å diskutere bruken av preparatomtalen og annen dokumentasjon i reklamemateriale med Legemiddelverket ( Rådet er interessert i en diskusjon med Legemiddelverket om bruk av SPC i reklamen og bruk av annen dokumentasjon i reklamen ). Rådets avgjørelse gikk mot Pfizer som følge av at Pfizer ikke hadde brukt en korrekt referanse i reklamematerialet ( Rådet er kommet til at bruken av referanser ikke er korrekt ). Rådet slo imidlertid fast at dersom riktige referanser var brukt, ville dokumentasjonen ha vært tilstrekkelig ( ved riktig henvisning til de underliggende studier ( ) ville det foreligget tilstrekkelig dokumentasjon ). Pfizer-saken og Legemiddelverkets informasjon som nevnt ovenfor, innsendt som Bilag 4 til Janssens tilsvar av 7. september 2016, dokumenterer aksept og anvendelse i Norge av prinsippene fra Novo Nordisk-dommen når det gjelder bruken av reklamemateriale. Når det gjelder Novartis-saken (R0512) 20, klagde MSD på Novartis som følge av Novartis sin bruk av reklamemateriale for produktene Galvus og Eucreas. I reklamematerialet ble det gjort sammenligninger mellom disse produktene og MSDs produkter Januvia og Janumet. Når det gjelder preparatomtalen, anførte MSD i sin klage at markedsføringen av produktene må være i samsvar med preparatomtalen ( Markedsføringen må samsvare med de opplysningene som er angitt i godkjent preparatomtale ). I sitt tilsvar svarte Novartis at registerstudier kan tilføre nye data fra klinisk praksis som ikke nødvendigvis tilsvarer de registrerte dataene i preparatomtalen. I tillegg anførte Novartis også at de nye dataene ikke var i strid med preparatomtalen ( Vi mener at dataene som presenteres ikke er i motsetning til det som står i SpC. Registerstudier vil kunne komme med nye data fra klinisk praksis som ikke nødvendigvis er tilsvarende registreringsdata»). I sin avgjørelse godtok Rådet bruken av registerstudier, til tross for at dataene i studien ikke inngikk i preparatomtalen ( Rådet viser til at man har godtatt bruk av registerstudier ). Rådets avgjørelse gikk mot Novartis på grunnlag av at Novartis hadde trukket konklusjoner av studien som ikke var omfattet av studien. Rådet avgjørelse mot Novartis var ikke som følge av bruk av informasjon som ikke inngikk 17 Bilag 4 til Janssens tilsvar inngitt 7. september 2016. 18 Bilag 2 til Janssens tilsvar inngitt 7. september 2016. 19 Bilag 1 til Janssens tilsvar inngitt 7. september 2016. 20 Bilag 3 til Janssens tilsvar inngitt 7. september 2016.

i preparatomtalen. Rådet godtok tvert imot bruken av en registerstudie til tross for at de nye dataene ikke var inkludert i preparatomtalen. 5. Anvendelse for reklamemateriale for Zytiga 5.1. Lovligheten av utsagnet Zytiga sammen med prednison forbedrer fatigue hos pasienter som har fått kjemoterapi i sammenheng med preparatomtalen I det omstridte reklamematerialet påstås det at Zytiga sammen med prednison forbedrer fatigue hos pasienter som har fått kjemoterapi, og det er henvist til Sternberg et al. Astellas har ikke bestridt eller i det hele tatt kommentert studiens gyldighet. Sternberg og hans kolleger har konkludert med at en behandlingskombinasjon med abirateronacetat (Zytiga) og prednison var assosiert med forsinket fatigue-progresjon og forbedringer ved pasientrapporterte fatigue-resultater sammenlignet med prednison alene hos pasienter med metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft etter kjemoterapibehandling. I tillegg ble graden av forbedring ansett å være klinisk relevant. Av de årsakene det er gjort rede for tidligere, mener Janssen at denne informasjonen, til tross for at den ikke uttrykkelig inngår i preparatomtalen for Zytiga, er relevant for helsepersonell i deres vurdering av kliniske behandlingsalternativer, ettersom dette behandlingsalternativet vil innebære en relevant fordel for pasienter med metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft etter at de har fått kjemoterapi. Den tilfører nøyaktig og relevant informasjon til preparatomtalen uten at den er i strid med noen del av preparatomtalen, den er ikke misvisende og den overdriver ikke. Janssen anmoder Rådet om å avvise Astellas klage. 5.2. Anførsler om at termene forbedrer og bedre innebærer en uklar sammenligning Astellas antyder at termen forbedrer innebærer en sammenligning mellom to faktorer eller parametere som ikke er spesifisert. Janssen sier seg uenig. Det bør være klart for profesjonelle mottakere som er høyt spesialiserte leger, at utsagnet beskriver en effekt ved å gi Zytiga til pasienter som lider av metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft, og som har fått kjemoterapi. Dette skiller seg ikke fra noe annet utsagn i den forstand at: produkt [x] har effekt [y] i pasientpopulasjon [z]. Bare ved en direkte sammenligning med en annen behandling, bør det tydeliggjøres hvilken sammenligning som gjøres. I det omstridte materialet gjøres det ingen sammenligning med Xtandi eller annen behandling for metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft. Dersom Rådet likevel skulle se på Astellas påstand om at det må fremgå klart hva man sammenligner seg imot, foreslår Janssen, dersom Rådet mener det er hensiktsmessig, å endre utsagnet i reklamen slik at påstanden tydeliggjøres, enten i en fotnote eller i hovedteksten, på følgende måte: Zytiga sammen med prednison forbedrer fatigue sammenlignet med prednison alene hos pasienter med metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft etter at de har fått kjemoterapi I tillegg antyder Astellas at utsagnet bedre livskvalitet på samme måte ikke angir sammenlignet med hva?. Også her bør det være tilstrekkelig klart for mottakerne at