Revmatiske sykdommer.fra bademedisin til immunologisk basert behandling Ø Y S T E I N F Ø R R E P R O F E S S O R E M E R I T U S U N I V E R S I T E T E T I O S L O
Revmatiske sykdommer Inflammatoriske revmatiske leddsykdommer Systemiske bindevevssykdommer og vaskulitter Revmatiske sykdommer som ikke skyldes inflammasjon
Inflammatoriske revmatiske ledd sykdommer Kronisk leddgikt hos voksne(revmatoid artritt) Barneleddgikt (Juvenile Idiopatisk arthritis) Mb.Bekhterew (Ankyloserende spondylitt) Psoriasis artritt
Revmatoid artritt Affiserer ca 30-40000 av den voksne norske befolkning En sykdom som karakteriseres av kronisk betennelse i leddene på hender og føtter.affiserer symmetrisk. Autoantistoffene revmatoid faktor(igm-rf) og anticitrullinert-protein antistoff( ACPA) er begge assosiert med en dårlig prognose.begge autoantistoffene øker inflammasjonen når de reagerer med sine antigener:igg og citrullinerte proteiner
Juvenil Idiopatisk Artritt(Barneleddgikt) Definisjon:Kronisk artritt i ett eller flere ledd som har vart i minst 6 uker hos et barn som er yngre enn 16 år ved start av sykdommen God prognose hvis få ledd er affisert Ca 4-5000 har barneleddgikt i landet vårt
Juvenile idiopatisk artritt: Vekstforstyrrelser
Juvenile rheumatoid arthritis: band keratopathy, eye
Systemiske bindevevssykdommer og vaskulitter Systemisk Lupus Erythematosus(SLE) Myositter Skleroderma Vaskulitter
Systemisk Lupus Erythematosus (SLE) Definisjon: SLE er en inflammatorisk multisystemsykdom med mange kliniske symptomer,men med en kjerne av karakteristiske manifestasjoner som solintoleranse uttalt tretthet og autoantistoffer
Systemic lupus erythematosus: rash and erythema, face
Tidligere behandlingsmåter
Bademedisin og Fysioterapi Kurbadene i Sandefjord,Modum og Larvik som startet opp 1830-60 årene var det eneste tilbudet til mennesker med vondter og revmatiske sykdommer. Badene var forløpere for dagens oppvarmede basseng.de startet også den moderne fysioterapien. Bademedisin og fysioterapi er begge fremdeles viktige i behandlingen av revmatikere,til tross for bruken av immunologisk baserte effektive legemidler Kurbadlegene var forløpere for dagens revmatologer.de arbeidet for å få etablert Revmatismesykehus og revmatologiske avdelinger rundt omkring i Norge
Badelegene var lavest i legehierarkiet Prof Salvesen,kongens livlege sa: først kommer sykehuslegene,så praktiserende leger,så militærleger,så ingenting,så ingenting,så badelegene.
Tidligere brukte anti-revmatiske midler Gullsalter og Cuprimine(D-penicillamine) brukes ikke lenger pga lite eller ingen virkning,men store bivirkninger
Patogenese ved inflammatoriske revmatiske sykdommer S Y K D O M S M E K A N I S M E R
Sykdomsutviklingen ved revmatoid artritt Normal Knee Joint Early RA Neutrophils Bone Cartilage Capsule Hyperplastic synovial membrane Capillary formation Hypertrophic synoviocyte T cells B cells Established RA Neutrophils Synovial membrane Synoviocytes Plasma cell Synovial villi Extensive angiogenesis Eroded bone Pannus
Genetikkens betydning for oppklaring av nye patogenetiske mekanismer
Fra gen til protein
Cytokiner Cytokiner er små proteiner som er viktige i celle signaleringen.de frigjøres fra noen celler og affiserer aktiviteten til andre celler. De inkluderer kjemokiner,interferoner,interlevkiner og tumor- nekrose- faktor(tnf) De produseres av immunceller(bogt),makrofager,mastceller og fibroblaster De virker ved å binde seg til spesifikke reseptorer.er spesielt viktige i immunsystemet.de regulerer celleresponser som f.eks inflammasjon
Initiation Cytokiner er meget viktige for patogenesen ved revmatoid artritt 1. Non-Ag- specific- innate immunity LPS receptor TLR MBL APC 2. Ag- specific HLA Ag TCR T cytokines Regulation and progression of immune response Activation of B cells cytokines Proliferation of synovial cells CRP Recruitment of lymphocytes and macrophages Inflammation and joint destruction Production of autoantibodies (RF), ACPA complement activation Activation of osteoclasts NO, PG Production of enzymes (MMPs, collagenase, stromelysin) Adhesion molecule activation, phagocytosis,
Overview of proinflammatory and antiinflammatory molecules hos friske Proinflammatory IL-1, TNF, IFN IL-12, IL-15, IL-17, IL-18 Chemokines TGF Il-6 IL-16 Antiinflammatory IL-1ra, sil-1 RII, stnf RI/II IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, IL- 18bp IL-21-22-23 IFN
Imbalances in cellular and cytokine patterns are causing rheumatoid arthritis Th2 IL-1ra TNF sri/ii Th1 IL-1 TNF IL-18 IL-18bp MMP TIMP RANKL OPG
Immunbiologiske midler ved inflammatoriske revmatiske sykdommer
TNF and TNF Receptors Activated macrophage Target cell TNF Signal
S S S S Etanercept (Enbrel) S S S S S S S S C H 3 C H 2 Fc Region of Human IgG1 Extracellular Domain of Human p75 TNF Receptor Dosage: 25 mg x 2 s.c. per week
Generations of TNF- Antibodies 3rd Humanized 4th Fully Human 1st Murine 2nd Chimeric No Mouse Protein 5 10% Mouse Protein Adalimumab Adalimumab (D2E7) (Humira) 25% Mouse Protein 100% Mouse Protein Infliximab (Remicade)
Principles of anti-cytokine treatment Inflammatory cytokine Cytokine receptor Inflammatory signal Monoclonal antibody Soluble receptor No signal Monoclonal antibody Receptor antagonist No signal Anti-inflammatory cytokine Suppression of inflammatory cytokines
Mean Change Primary X-ray Analysis Mean Change in Total Sharp Score 3.0 2.5 2.7 2.0 1.5 1.3 1.0 0.5 0.0 0 24 52 P 0.01 vs. placebo P 0.001 vs. placebo 0.6 0.3 Weeks 0.8 0.1 Placebo + MTX Adalimumab (D2E7) 20 mg weekly + MTX Adalimumab (D2E7) 40 mg eow + MTX
Depletion of CD20+ B-cells Rituximab(Mabthera) selectively depletes CD20+ B cells (Shaw et al, 2003; Silverman & Weisman, 2003)
Oversikt over de viktigste immunbiologiske midler Anti-TNFα Midler Anti-IL1 Midler Anti-IL6-Receptor Anti-RANKL Anti-CD20 RA,JIA,AS,PsA RA,JRA JRA,RA,AdStill,Takayasu Osteoporose RA,SLE,Wegener,Bcelle lymfomer
Konklusjon De immunologisk baserte legemidler har revolusjonert behandlingen av de inflammatoriske revmatiske leddsykdommene Man har også lovende resultater når det gjelder systemiske bindevevssykdommer som f.eks SLE samt vaskulitter Prinsippene er at cytokiner nøytraliseres og nøkkelceller elimineres eller hemmes ved hjelp av spesifikke monoklonale antistoffer og andre molekyler som hemmer immunsystemet
Single- nucleotid Polymorphism(SNP) SNP er spredt utover hele genomet og kan være markører for gener som er assosiert med sykdommer som f.eks revmatoid artritt En SNP kan forandre aminosyresekvenen til et protein,men behøver ikke å gjøre det
Single-Nucleotide Polymorphism(SNP)
Genetikken er meget viktig når det gjelder oppklaringen av nye sykdomsmekanismer Man gjør først Genome-Wide Association Study(GWAS) på DNA fra Sykdom(RA) og Kontroller Her undersøkes hele genomet hos forskjellige individer mhp mange genetiske varianter for å se om en eller annen variant er assosiert med et bestemt karaktærtrekk,f.eks en bestemt sykdom,her RA. De genetiske variantene er oftest såkalte Singel Nukleotid Polymorfismer(SNP).Man tester for ca 1 million av disse.en SNP er en «DNA-Sekvens- Variasjon» som forekommer når et Singel Nukleotid- A,T,C,G-i genomet er forskjellig hos individer av
Gener ved revmatoid artritt Ved såkalte GWAS studier(genom-wide Association Studies), undersøkes hele genomet mhp genetiske varianter(snps). GWAS fokuserer på assosiasjoner mellom singel nukleotid polymorfismer(snp) og karatærtrekk som RA. Man er avhengig av store pasientgrupper og store kontrollgrupper for å oppnå sterk statistisk signifikans En SNP er en «DNA-sekvens-variasjon» som forekommer når et Singel Nukleotid-A,T,C,G-i genomet er forskjellig hos individer av samme species eller hos parrede kromosomer
Genetiske assosiasjoner i RA,metaanalyser av 18 europeiske GWAS studier