Høring - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølging av cancer thyroidea

v4-29.07.2015 Returadresse: Helsedirektoratet, Pb. 7000 St. Olavs plass, 0130 Oslo, Norge HDIR Innland 18799287 liste Deres ref.: Vår ref.: 10/5182-10 Saksbehandler: Bente Bryhn Dato: 29.06.2016 Høring - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølging av cancer thyroidea Utkast til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølgning av cancer thyroidea sendes med dette på høring. Dette er et nytt handlingsprogram og ikke tidligere publisert. Vi ber om at mottakerne distribuerer høringsbrev og utkast til handlingsprogram til alle aktuelle underliggende og tilknyttede institusjoner og organisasjoner. Vi ber om at RHF-ene videresender høringsbrev og utkast til handlingsprogram til alle underliggende helseforetak, og at disse igjen videreformidler til alle aktuelle divisjoner og avdelinger. Innspill bes sendt til Helsedirektoratet, til postmottak@helsedir.no Merk med referanse 10/5182 Frist for tilbakemelding er 1. oktober 2016. Eventuelle spørsmål kan rettes til saksbehandler: seniorrådgiver Bente Bryhn bente.bryhn@helsedir.no Vennlig hilsen Steinar Olsen e.f. fung. divisjonsdirektør Bente Hatling fung. avdelingsdirektør Dokumentet er godkjent elektronisk Helsedirektoratet Avdeling sykehustjenester Bente Bryhn, tlf.: 24163273 Postboks 7000 St. Olavs plass, 0130 Oslo Besøksadresse: Universitetsgata 2, Oslo Tlf.: 810 20 050 Faks: 24 16 30 01 Org.nr.: 983 544 622 postmottak@helsedir.no www.helsedirektoratet.no

Mottaker Kontaktperson Adresse Post Kreftforeningen sendes elektronisk til postmottak Helse Nord RHF sendes elektronisk til postmottak Helse Midt-Norge RHF sendes elektronisk til postmottak Helse Sør-Øst RHF sendes elektronisk til postmottak Helse Vest RHF sendes elektronisk til postmottak Den norske legeforening sendes elektronisk til postmottak - 2 -

Nasjonale faglige retningslinjer IS- 2478 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av cancer thyroidea - HØRINGSUTKAST

Publikasjonens tittel: Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av cancer thyroidea - HØRINGSUTKAST Utgitt: XX/2016 Bestillingsnummer: IS-2478 ISBN-nr. 978-82-8081-440-1 Utgitt av: Kontakt: Postadresse: Besøksadresse: Helsedirektoratet Avdeling sykehustjenester Pb. 7000 St Olavs plass, 0130 Oslo Universitetsgata 2, Oslo Tlf.: 810 20 050 Faks: 24 16 30 01 www.helsedirektoratet.no Publikasjonen finnes tilgjengelig som pdf på: www.helsedirektoratet.no Nettversjon av publikasjonen finnes på www.helsebiblioteket.no Nettadresse: http://www.helsedirektoratet.no/publikasjoner/

FORORD Mange medisinske faggrupper har i en årrekke lagt ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet (2006-2009) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, og andre relevante myndigheter. De nasjonale handlingsprogrammene representerer en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger. Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Målgrupper for retningslinjene er spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi og patologi og fastleger. De vil også være av interesse for pasienter og pårørende. Handlingsprogrammet skal suppleres med anbefalinger for fastleger. Målet er å dekke hele pasientforløpet. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale retningslinjene, bør en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse bør tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale retningslinjene kan følges.helsedirektoratet takker forfatterne for stor innsats i utarbeidelsen av de nasjonale retningslinjene. Vi håper retningslinjene vil være et nyttig arbeidsredskap for spesialister som behandler pasienter med gynekologisk kreft. Innholdet i de nasjonale handlingsprogrammene vurderes årlig og skal om nødvendig oppdateres. Disse nasjonale retningslinjene for utredning, behandling og oppfølging av pasienter med cancer thyroidea er publisert XXXXXX Bjørn Guldvog Helsedirektør Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av cancer thyroidea - HØRINGSUTKAST 3

INNHOLD FORORD 3 FORKORTELSER 9 SAMMENDRAG 11 FORLØPSTIDER OG PAKKEFORLØP 12 Om Pakkeforløp for kreft 12 Forløpstider for skjoldbruskkjertelkreft 13 1 EPIDEMIOLOGI, RISIKO OG PROGNOSE 14 2 FOREBYGGING 16 3 TIDLIG DIAGNOSTIKK OG SCREENING 17 3.1 Ultralyd 17 3.2 Calcitoninscreening ved knutestruma 17 4 DIAGNOSTIKK 19 4.1 Organisasjon og utredning 19 4.2 Kliniske symptomer 20 4.3 Laboratoriediagnostikk 20 4.3.1 Provokasjonstest ved s-calcitonin 21 4.4 Ultralyddiagnostikk 21 4.5 Biopsi 22 4.5.1 Indikasjon for FNC 22 4.5.2 Teknikk for finnålscytologi 23 4.5.3 Preparering og farging av materialet 23 4.5.4 Vurdering av representativitet 24 4.5.5 Krav til den skriftlige cytologiske besvarelsen 24 4.5.6 Mikroskopisk vurdering ved finnålscytologi 24 4.5.7 Molekylære markører ved finnålscytologi 26 4.6 Oppfølging av ikke opererte thyroideaknuter 26 4.7 Primærutredning etter påvist thyroideacarcinom 26 4.8 Utredning ved residivmistanke 27 4.8.1 PET/CT ved DTC 28 4.8.2 PET ved MTC 28 4.9 Histopatologi 28 4.9.1 Makroskopisk vurdering 29 4.9.2 Mikroskopisk vurdering 30 4.9.2.1 Klassifisering 30 4.9.3 Histologisk beskrivelse/rapport/diagnose 32 4

4.9.4 Frysesnitt 32 4.9.5 Biopsier 32 4.9.6 Supplerende undersøkelser 33 4.9.7 Konsultasjon 33 TNM klassifisering (UICC versjon 7) 34 5 GENETIKK OG ARV 36 5.1 Differensiert thyroideacarcinom 37 5.1.1 Arvelige kreftsyndromer der DTC er hovedfunn 37 5.1.2 DTC som ledd i arvelig kreftsyndrom der annen kreft dominerer 37 5.2 Medullært thyroideacarcinom 38 6 BEHANDLING VED LOKALISERT THYROIDEACARCINOM 40 6.1 Kirurgisk behandling 42 6.1.1 Preoperativ forberedelse og utredning 42 6.1.2 Medikamentell forbehandling før operasjon 43 6.1.3 Kirurgi ved differensiert thyroideacarcinom 43 6.1.3.1 Papillært mikrocarcinom 44 6.1.3.2 Reseksjonsomfang thyroidea 44 6.1.3.3 Disseksjon av lymfeknuter 46 6.1.3.3.1 Sentral lymfeknutedisseksjon (nivå VI) 49 6.1.3.3.2 Lateral lymfeknutedisseksjon (nivå II, III, IV og V) 49 6.1.3.3.3 Mediastinal lymfeknutedisseksjon 50 6.1.3.4 Kompletterende kirurgi 50 6.1.3.5 Kirurgi ved lokoregionalt residiv 50 6.1.3.6 Lokalavansert differensiert thyroideacarcinom 51 6.1.3.7 Profylaktisk kirurgi 53 6.1.4 Medullært thyroideacarcinom 53 6.1.4.1 Operasjonsomfang ved primæroperasjon 53 6.1.4.2 Kompletterende kirurgi 54 6.1.4.3 Kirurgi ved residiv 54 6.1.4.4 Lokalavansert medullært thyroideacarcinom 54 6.1.4.5 Profylaktisk kirurgi 54 6.1.5 Anaplastisk thyroideacarcinom 55 6.1.6 Krav til operasjonsbeskrivelse 55 6.1.7 Håndtering av operasjonsmaterialet 56 6.1.8 Profylakse og håndtering av komplikasjoner 56 6.1.8.1 Nerveskader 56 6.1.8.2 Hypocalcemi 58 6.1.8.3 Blødning 61 6.1.8.4 Infeksjon 61 6.1.8.5 Chyluslekkasje 61 6.2 Radiojodbehandling 61 6.2.1 Indikasjon for radiojodbehandling 62 6.2.2 Stimulering av jodopptak 63 6.2.3 Administrasjon av radioaktivt jod og isolasjon 64 6.2.4 Postterapiscan 65 6.2.5 Bivirkninger av radiojodbehandling 65 6.2.6 Diagnostisk radiojodscan 66 6.2.7 Stunning 66 6.2.8 Sikkerhet ved flyplasser 67 6.3 Medikamentell behandling 67 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av cancer thyroidea - HØRINGSUTKAST 5

6.3.1 Behandling med thyroideahormon 67 6.3.1.1 TSH supprimerende behandling 67 6.3.1.2 Substitusjonsbehandling 68 6.3.1.3 Behandling ved graviditet 68 6.3.1.4 Behandling av barn 69 6.3.1.5 Bivirkninger av suppresjonsbehandling 69 6.3.2 Cytostatika i primærbehandlingen 69 6.4 Ekstern strålebehandling 69 6.4.1 Differensiert og medullært thyroideacarcinom 69 6.4.2 Anaplastisk thyroideacarcinom 70 6.4.3 Bivirkninger 70 6.5 Supplerende behandling 70 7 OPPFØLGING OG ETTERKONTROLL ETTER AVSLUTTET KURATIV BEHANDLING 71 7.1 Differensiert thyroideacarcinom 71 7.1.1 Thyroglobulin (s-tg) 72 7.1.2 Thyroglobulinantistoff (Tg-antistoff) 72 7.1.3 Krav ved måling av s-tg 72 7.1.4 Stimulert s-tg-måling 73 7.1.5 Protokoll ved rhtsh stimulert Tg-måling 73 7.1.6 Tg-måling ved positiv TgAb 73 7.1.7 Oppfølging av pasienter med DTC og positiv TgAb 74 7.2 Medullært thyroideacarcinom 74 8 SENBIVIRKNINGER 75 8.1 Senbivirkninger etter kirurgi 75 8.2 Senbivirkninger etter radiojodbehandling 75 8.3 Senbivirkninger etter TSH-supprimerende behandling 75 8.4 Senbivirkninger etter ekstern strålebehandling 76 8.5 Senbivirkninger etter medikamentell behandling 76 9 BEHANDLING AV METASTASERENDE SYKDOM / LIVSFORLENGENDE OG PALLIATIV BEHANDLING 77 9.1 Kirurgi 77 9.2 Radiojodterapi ved fjernmetastaser 77 9.3 Radionuklidbehandling ved medullær thyroideacancer 78 9.4 Ekstern strålebehandling 79 9.5 Medikamentell kreftbehandling 79 9.5.1 Differensiert thyroideacarcinom 79 9.5.2 Lite differensiert thyroideacarcinom 80 9.5.3 Anaplastisk thyroideacarcinom 81 9.5.4 Medullært thyroideacarcinom 81 9.5.5 Bivirkninger av Tyrosinkinasehemmere (TKI) og oppfølging av pasientene 81 9.6 Annen behandling av metastaser 82 10 SJELDNE SVULSTER I THYROIDEA 83 10.1 Lymfom 83 10.2 Sarkom og andre sjeldne svulster 83 10.3 Metastaser til thyroidea 84 6

11 SPESIELLE SITUASJONER 85 11.1 Gravide 85 11.2 Barn 85 11.3 Eldre (>80 år) 86 12 METODE OG PROSESS 87 12.1 Hva er nasjonale retningslinjer? 87 12.2 Bakgrunn og arbeidsprosess ved første utgave av handlingsprogrammet (utgitt 2016) 88 12.2.1 Arbeidsgruppen ved første utgave (2016) 89 12.3 Oppdatering av retningslinjene 90 12.3.1 Gradering av kunnskapsgrunnlaget 90 12.3.2 Publisering 90 13 REFERANSER 91 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av cancer thyroidea - HØRINGSUTKAST 7

TABELLER OG BILDER Tabell 1 Diagnostiske kategorier (Bethesda-kriterier*) ved cytologisk undersøkelse og praktiske konsekvenser 25 Tabell 2 Behandlingsgrupper ved DTC 40 Avgjørende for valg av kirurgi og radiojodbehandling 40 Tabell 3 Behandlingsrespons 41 Tabell 4 Residivrisikogrupper ved DTC 42 Avgjørende for valg av behandling med L-thyroksin og oppfølging 42 Bilde 1 Lymfeknuteregioner 48 Tabell 5 Klassifisering av lymfeknuteregioner 49 8

FORKORTELSER AFAP antitpo ATA ATC BRAF BTA CEA CT DTC FAP FDG FDOPA FNA(C) FNMTC FT3 FT4 MR MTC NaF NCI NIFTP PACS PDTC PET progrp PTC PTH RET rhtsh RPMI-rør SPECT Tg TRAS TSH TTF UICC VUS Attenuert familiær adenomatøs polypose Thyroidea peroxidase antistoff American Thyroid Association Anaplastisk thyroideocarcinom proto-oncogene B-Raf British Thyroid Association Carcinoembryonalt antigen Computertomografi Differensiert thyroideacancer Familiær adenomatøs polypose Fluourodeoxyglucose Fluorodopa Finnålsaspirasjonscytologi familiær ikke-medullær thyroideakreft trijodthyronin fri thyroxin Magnettomografi Medullær thyroidea cancer Natrium Fluorid (PET) National Cancer Institute noninvasiv folliculær thyroida neoplasme med papillære kjerneforandringer Picture Archiving and Communication System Poorly differentiated thyroid cancer positronemisjonstomografi Pro-gastrin-releasing peptide Papillær thyroidea cancer Parathyroideahormon receptor tyrosine kinase protooncogen rekombinant humant Thyroidea stimulerende hormon Roswell Park Memorial Institute medium-rør Single-photon emission computed tomography Thyroglobulin Thyroid reseptor antistoff Thyroidea stimulerende hormon Thyroid transcription factor Union internationale contre le cancer Variant med usikker betydning Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av cancer thyroidea - HØRINGSUTKAST 9

WBS Whole body scan 10

SAMMENDRAG I Norge får årlig rundt 300 pasienter diagnostisert thyroideacarcinom (differensiert thyroideacarcinom (DTC), medullært thyroideacarcinom (MTC), anaplastisk thyroideacarcinom (ATC)). Samtidig viser estimat at over 30 % av befolkningen har knuter i thyroidea. Prognosen ved thyroideacarcinom er vanligvis god (10 års overlevelse >80 %). Sjelden forekommer anaplastiske carcinomer som har veldig dårlig prognose. Andre sjeldne svulster er lymfom, sarkom og metastaser fra andre organ. Standard ved utredning av thyroideaknuter og thyroideacarcinom er klinisk undersøkelse, noen få blodprøver (først og fremst thyroideastimulerende hormon (TSH), evt. s-calcitonin), ultralyd og finnålscytologi (FNC). Utredningen bør foretas ved tverrfaglige thyroideasentere, som kan være del av et utvidet brystdiagnostisk senter men kan også være selvstendig. Standardbehandling ved thyroideacarcinom er total thyroidektomi og lymfeknutedisseksjon. Omfang av lymfeknutedisseksjonen bestemmes i forhold til carcinomtype og tumorstadium. Pasienter med lavrisiko carcinom kan opereres med mindre inngrep. Ved DTC suppleres behandlingen eventuelt med radiojodterapi og TSH-supprimerende medikamentell behandling. Generellt sett går utviklingstrenden internasjonalt i retning av å deintensivere behandlingen for lavrisikogruppene, for å redusere bivirkninger og overbehandling. Ved lokalavansert thyroideacarcinom kan det være indisert å utføre reseksjoner for eksempel av trachea og/eller øsofagus. Nylig har the Endocrine Pathology Society ekspertgruppe publisert internasjonal konsensus om reklassifisering av noninvasiv folliculær variant av papillær thyroid cancer (FVPTC), en benign lesjon som skal betegnes noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features (NIFTP). Det er konsensus om at NIFTP gruppen oppfører seg biologisk lignende det man observerer for benigne folliculære adenom. Denne reklassifiseringen vil ha stor betydning for diagnostikk, behandling og malignitetsrater, og kan redusere risiko for mulig overbehandling. Ved familiær thyroideacarcinom gjelder spesielle anbefalinger for utredning, terapi og oppfølging. Gendiagnostikk og profylaktisk thyroidektomi bør alltid tilbys ved familiær MTC. Ekstern stråling og/eller medikamentell kreftbehandling kan være aktuelle ved lokalavansert sykdom og/eller fjernmetastaser. Pasienter med lav residivrisiko kan følges opp av egen lege. Pasienter med intermediær risiko bør følges ved thyroideasentere i minst 5 år, deretter av fastlegen. Ved høy residivrisiko følges pasientene ved thyroideasentere i minst 20 år. Pasienter med vedvarende tumor skal følges livslangt av spesialiserte avdelinger. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av cancer thyroidea - HØRINGSUTKAST 11

FORLØPSTIDER OG PAKKEFORLØP Fra 1. september 2015 ble Pakkeforløp for kreft i skjoldbruskkjertelen innført i helsetjenesten. Om Pakkeforløp for kreft Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunikasjon/dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft. Formålet med Pakkeforløp for kreft er at pasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering. Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta for et flertall av pasientene. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til start behandling. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient. De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven 2-2 og forskrift om prioritering av helsetjenester. Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling. 12

Forløpstider for skjoldbruskkjertelkreft I Pakkeforløp for skjoldbruskkjertelkreft er det følgende forløpstider: Fra henvisning mottatt til første fremmøte utredende avdeling Fra første fremmøte i utredende avdeling til avsluttet utredning (beslutning tas) Fra avsluttet utredning til start behandling Fra henvisning mottatt til start behandling Kirurgisk behandling Kirurgisk behandling 10 kalenderdager 10 kalenderdager 21 kalenderdager 41 kalenderdager Ved alarmsymptomer, hos barn <18 år og ved anaplastisk cancer skal utredning og behandling starte raskere. Pakkeforløp for skjoldbruskkjertelkreft finnes på Helsedirektoratets nettsider Se www.helsedirektoratet.no Det er utarbeidet en egen diagnoseveileder for fastleger for inngang til pakkeforløp. Diagnoseveileder finnes på www.helsedirektoratet.no Det er også utarbeidet pasientinformasjonsskriv, som finnes på www.helsebiblioteket.no og på www.helsedirektoratet.no Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av cancer thyroidea - HØRINGSUTKAST 13

1 EPIDEMIOLOGI, RISIKO OG PROGNOSE Thyroideacarcinom har utspring i follikelcellene eller C-cellene i thyroidea. Fra follikelcellene utgår papillært thyroideacarcinom (PTC; ca. 70 % av maligne tumorer i thyroidea), follikulært thyroideacarcinom (FTC; ca. 15 %), lite differensiert thyroideacarcinom (poorly differentiated thyroid cancer (PDTC; <5 %) og ATC (<5 %). PTC og FTC nevnes ofte sammen som DTC. Fra C- cellene utgår MTC (<10 %). Det kan også (1 2 %) utvikle seg lymfom eller sarkom i thyroidea, og thyroidea kan være sete for metastaser. I Norge ble det diagnostisert gjennomsnittlig 300 nye tilfeller per år av thyroideacarcinom i tidsrommet 2009 2013. Det tilsvarer ca. 1 % av de nye krefttilfellene i landet. I 2013 var insidensraten 7,2 per 100.000 kvinner og 2,8 per 100.000 menn (www.kreftregisteret.no). Nær halvparten av pasientene er yngre enn 50 år når sykdommen påvises. Leveutsiktene etter behandling for thyroideacarcinom er generelt gode. Per 31.12.2010 levde 4.411 personer i Norge som tidligere har vært behandlet for thyroideacarcinom, derav ca. 2.500 som har levd mer enn 10 år etter at diagnosen ble stilt. Thyroideacarcinom innebærer for mange pasienter behov for livslang oppfølging av lege. Relativ overlevelse for menn med thyroideacarcinom (alle typer) diagnostisert 2006 2010 var 81 %, tilsvarende for kvinner 95 %. Det er store forskjeller i prognose etter behandling, fra nær 100 % langtidsoverlevelse for «lokaliserte» papillære carcinomer til nær 90 % mortalitet innen ett år for ATC. DTC har den beste prognose med 10-årsoverlevelse for PTC >90 % og FTC ca. 85 %. Ved PDTC forverres prognosen imidlertid betydelig. Ved MTC er 10-årsoverlevelse mellom 75 80 %. ATC har en veldig alvorlig prognose med 5-årsoverlevelse <20 %. For risikovurderingen er risiko for død av thyroideacarcinom (carcinomspesifikk mortalitet) viktigst. Ofte omtales risiko imidlertid som risiko for residiv eller rett og slett som risiko uten å presisere hva slags risiko det dreier seg om. Hva som i eldre litteratur omtales som residiv, særlig lymfeknutemetastaser ved PTC, dreier seg sannsynligvis oftest om restsykdom som tidligere ikke lot seg detektere på grunn av lite sensitive laboratorieanalyser og lav bildeoppløsning for ultralydutstyr og annet bildediagnostisk utstyr av eldre dato. 14

Med risiko menes i disse retningslinjer økt risiko for både residiv (ala ATA) og død (TNM) av thyroideacarcinom. Preoperativ risikovurdering har betydning for valg av behandling og brukes i disse retningslinjer som grunnlag for definisjon av «behandlingsgrupper». Risikovurdering etter utført primærbehandling baseres særlig ved DTC både på tumorbiologiske parametere og status etter behandling (særlig påvisbar vs. ikke påvisbar restsykdom). Denne typen risikovurdering har betydning for oppfølging av pasientene. I disse retningslinjer brukes risikovurdering etter utført primærbehandling som grunnlag for definisjon av «residivrisikogrupper» og anbefalt kontrollopplegg. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av cancer thyroidea - HØRINGSUTKAST 15

2 FOREBYGGING Radioaktivitet og jodmangel er risikofaktorer for DTC, særlig hos barn og ungdom. Jodmengden ved ernæring er i en viss grad avgjørende for utvikling av DTC. I land eller regioner med høyt jodopptak, som i Norge, finnes det først og fremst papillære carcinomer. I regioner med jodmangel forekommer follikulære og anaplastiske carcinomer oftere enn ved tilstrekkelig jodopptak. Det er ellers ingen konkrete tiltak som kan anbefales for å forebygge thyroideacarcinom. 16

3 TIDLIG DIAGNOSTIKK OG SCREENING Thyroideacarcinomer er relativ sjeldne i forhold til forekomst av knute i skjoldbruskkjertelen. Undersøkelser viser at prevalensen av palpable thyroideaknuter i den voksne befolkning er opp mot 5 10 %. Prevalens av thyroideaknuter ved ultralydundersøkelse av halsen, eller ved autopsi, er så høy som 40 til 50 % hos voksne. Det er derfor en utfordring både å skille maligne fra benigne knuter og å velge behandlingsomfang ut fra ulik klinisk risiko og svulstens vekstmønster og utbredelse. 3.1 Ultralyd Ultralyd hos personer uten palpasjonsfunn og uten risikofaktorer (tidligere stråling, familieanamnese, kjent genetisk disposisjon) er unødvendig og anbefales derfor ikke som rutinemessig screeningmetode. Vanligvis er det ingen indikasjon for generell screening. Familiær opphopning av thyroideacarcinom kan imidlertid være grunn for individuell og familiær screening. Ved tidligere stråleeksposisjon bør terskelen for malignitetsutredning av glandula thyroidea være lavere enn ellers, men det anbefales ikke generell screening hos slike pasienter heller. Ved arvelig thyroideacarcinom gjelder spesielle anbefalinger, inkludert profylaktisk kirurgi særlig ved arvelig MTC. 3.2 Calcitoninscreening ved knutestruma Rutinemessig analyse av s-calcitonin hos pasienter med knute i thyroidea er kontroversielt. Små MTC kan være en utfordring ved FNC, og det finnes en relativ høy rate falskt negative svar slik at det er ønskelig å forbedre den diagnostiske sensitivitet. Flere store studier har vist at s-calcitonin konsentrasjonen (avhengig av type assay) er tett korrelert med C-celle-hyperplasi og tumordiameter både ved sporadisk og familiær MTC. Måling av s-calcitonin hos pasienter med thyroideaknuter er derfor anbefalt i flere internasjonale retningslinjer. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av cancer thyroidea - HØRINGSUTKAST 17

Noen studier tyder på at calcitoninscreening kan forbedre prognosen siden pasienter kan diagnostiseres før manifestasjon av symptomatisk MTC, men det foreligger ikke klar evidens. Særlig med hensyn til MTC insidens er antallet pasienter med thyroideaknuter som må undersøkes (screenes) for å identifisere en pasient med tidlig og potensielt kurabel sporadisk MTC veldig høy. I tillegg er det usikkert om identifikasjon av slike små MTC alltid har biologisk/klinisk betydning (overutredning/overbehandling). Ytterligere uavklarte spørsmål er ved hvilken knutediameter målingen bør foretas, og ved hvilke intervaller kontroller bør gjennomføres. Calcitoninmåling er logistisk sett mer krevende enn mange andre hormonprøver. Blodprøver må umiddelbart fryses etter sentrifugering, og det er i Norge kun få laboratorier som tilbyr calcitoninmåling. I Norge anbefales derfor ikke generell calcitoninscreening. Ved knuter med mikroforkalkninger bør s-calcitonin imidlertid analyseres. Calcitoninmåling anbefales også for pasienter med flerknutet struma der ikke alle knuter biopseres. S-calcitonin bør også vurderes hos pasienter som skal opereres siden operasjonsstrategi kan påvirkes. Generell calcitoninmåling hos pasienter med thyroideaknuter bør vurderes på universitetssykehus eller sykehus der hormonlaboratoriene tilbyr calcitoninanalyser. 18

4 DIAGNOSTIKK 4.1 Organisasjon og utredning Standard for utredning av knuter i thyroidea/mistanke om carcinom i glandula thyroidea er 1 grundig klinisk vurdering med anamnese/familieanamnese 2 analyse av spesielle blodprøver 3 ultralyd 4 ultralydveiledet finnålscytologi (FNC) 5 thyroideascintigrafi ev. Thyroideascintigrafi er vanligvis ikke indisert ved utredning av knuter. Thyroideascintigrafi med 99m Tc-perteknetat vil dog være indisert hos pasienter med lav eller supprimert TSH for å utelukke hyperfungerende adenom for dermed å unngå unødvendig invasiv diagnostikk. Thyroideascintigrafi forut for ultralyd og FNC vil for øvrig være særlig aktuelt hos pasienter fra land med jodfattighet. Hyperfungerende og dermed scintigrafisk «varme» knuter er praktisk talt alltid benigne (follikulært adenom) og cytologisk undersøkelse er ikke indisert. En cytologi fra en autonom knute vil gjerne gi svar «follikulær neoplasi» (Bethesda kategori IV). Etter etablering av spesialiteten Bryst- og endokrinkirurgi er ofte knutediagnostikken organisert i tilslutning til brystdiagnostiske sentere. Særlig på større sentere som håndterer thyroideacarcinompasienter, er det viktig å ha en multidisiplinær faggruppe (MDT) bestående av endokrinkirurg, radiolog, cytolog/patolog, endokrinolog, nukleærmedisiner, onkolog, øre-nesehals (ØNH) lege og evt. thoraxkirurg. Pasienter med thyroideaknuter bør fortrinnsvis utredes ved tverrfaglige thyroideasentere med thyroideateam som behersker omfattende thyroideadiagnostikk. Slike thyroideasentere kan være tilknyttet et brystdiagnostisk senter men kan også være selvstendige enheter. Klinikeren er vanligvis en kirurg, oftest en endokrinkirurg, men kan også være ØNH-lege eller endokrinolog. Ultralydundersøkelsen bør vurderes av en erfaren lege. FNC bør tas ultralydveiledet. Det er en fordel å ha en screener/cytolog tilstede. For cytologen kan det også være nyttig å få direkte informasjon om klinikk og ultralydfunn. Ved påvist thyroideacarcinom er det ofte aktuelt med ytterligere undersøkelser for å kartlegge sykdommens utbredelse både lokalt og systemisk. Med økende bruk av FDG PET/CT i utredning og oppfølging av cancer generelt, blir et stadig økende antall pasienter henvist til knuteutredning som følge av et tilfeldig funn av en knute i thyroidea med økt opptak av FDG. Fokalt økt FDG-opptak i thyroidea forkommer som tilfeldig funn hos ca. 1,2 % av pasienter undersøkt med PET for annen kreftform enn thyroideacancer. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av cancer thyroidea - HØRINGSUTKAST 19

Fokalt økt FDG-opptak vil hos ca. 1/3 av disse pasientene skyldes malignitet (oftest PTC,og pasientene bør henvises til knutediagnostikk med UL og evt. FNC). Diffust økt opptak skyldes vanligvis thyroiditt, og med mindre slik tilstand er kjent bør pasientene utredes biokjemisk (s- FT4, s-ft3, s-tsh, s-antitpo og ev s-tras). 4.2 Kliniske symptomer Ofte oppdages thyroideacarcinom på grunn av en knute i skjoldbruskkjertelen eller forstørrete lymfeknuter på halsen. Knuter oppdages i økende grad ved helseundersøkelser («helsesjekk») på røntgeninstitutt med ultralyd, computertomografi (CT)-, magnetresonanstomografi (MR)- eller positronemisjonstomografi (PET)/CT-undersøkelser. Dette gjør at stadig flere pasienter henvises til spesialistenhetene som utreder thyroidealidelser. Symptomer som krever rask utredning (alarmsymptomer) I forbindelsen med avansert tumor i thyroidea kan det forekomme trykksymptomer, ømhet, svelge- og pustevansker, heshet og blodig hoste. Veldig sjelden er thyroideacarcinom grunn til hormonelle symptomer (hyperthyreose ved differensiert carcinom eller diare ved medullær cancer). Kliniske symptomer som tyder på aggressiv biologi eller lokalavansert cancer, og som vil kreve hurtig utredning og behandlingsstart er: Fiksert tumor Rask tumorvekst Heshet (rekurrensparese) Blodig hoste Svelge- og pustevansker hos tidligere frisk pasient Smerter hos tidligere frisk pasient 4.3 Laboratoriediagnostikk Et minimum av blodprøver som er nødvendig ved knutediagnostikk er fri thyroxin (FT4), TSH og thyroidea peroxidase antistoff (antitpo). TSH er avgjørende i forhold til evt. utredning med scintigrafi og biopsi. Alle pasienter med knuter og supprimert TSH bør undersøkes med scintigrafi. Hos pasienter der kirurgi er planlagt, bør det i tillegg tas s-calcium og s-calcitonin. Høy s-calcitonin vil vanligvis gi grunn til endret strategi. Calcitoninmåling bør vurderes hos alle pasienter med knuter men anbefales foreløpig ikke generelt i Norge. Ved lett eller moderat forhøyet s-calcitonin kan det være aktuelt å utføre en stimulasjonstest. Ved påvist MTC bør også CEA bestemmes. Ved påvist thyroideacarcinom kan måling av s-tg preoperativt gi prognostisk informasjon og anbefales derfor. 20

4.3.1 Provokasjonstest ved s-calcitonin Stimulasjonstest kan i enkelte tilfeller påvirke behandling (både indikasjon, tidspunkt og reseksjonsomfang), men anbefales ikke generelt men kun i situasjoner der det er klar indikasjon. Tidligere var stimulasjonstester (pentagastrin eller kalsiuminfusjon) anbefalt både i utredning preoperativt og i oppfølgingen. Pentagastrin er nå vanskelig tilgjengelig. Tolkningen av stimulasjonstestene kan være vanskelig. Målemetodene for s-calcitonin er blitt bedre med lavere nedre målegrense og mindre problemer med interferens. Det er derfor usikkert om provokasjonstest kan gi bedre sensitivitet og spesifisitet enn analyse av basal s-calcitonin. Indikasjon for stimulasjonstest bør derfor vurderes av erfaren thyroideaspesialist og individuelt. Ved familiær MTC bør pasientene opereres før basal s-calcitonin stiger. Stimulasjonstest kan være av hjelp til å finne rette operasjonstidspunkt hos pasientene med normale basalprøver. Ved tilfeldig funnet sporadisk MTC (enten hemithyroidektomi eller total thyroidektomi uten lymfeknutedisseksjon) er stimulasjonstest avgjørende med hensyn til indikasjonsstilling for komplettering hos pasienter med normal basal s-calcitonin. Hos pasienter med påvist MTC og moderat forhøyet basal s-calcitonin som skal opereres, kan omfanget av lymfeknutedisseksjon hos nodal-negative pasienter i enkelte tilfeller bedre vurderes ved hjelp av stimulasjonstest. Stimulasjontest etter operasjon har høyere sensitivitet når det gjelder deteksjon av pasienter med minimal-residual sykdom enn måling av basal s-calcitonin. Den klinisk-biologiske betydningen av stimulasjonstest hos pasienter med ikke påvisbar basal s-calcitonin (<0,3 pmol/l) er imidlertid usikker. Stimulasjontest hos pasienter med ikke påvisbar s-calcitonin anbefales derfor ikke generelt. 4.4 Ultralyddiagnostikk Visse karakteristika er hyppigere assosiert med malignitet enn andre. De viktigste er hypoekkoisk solid tumor, uskarp avgrensning mot omgivende thyroideavev, mikrokalk, infiltrasjon gjennom thyroideakapselen og patologiske lymfeknuter på halsen. Dersom en tumor mangler samtlige malignitetskriterier, vil den være benign i nesten alle tilfelle. Denne evnen til å kunne skille mellom benigne og maligne tumorer krever betydelig erfaring og godt utstyr. Hele halsen skal undersøkes for evt. å påvise solide eller cystiske patologiske lymfeknuter som kan representere metastaser fra et thyroideacarcinom eller annen malign sykdom. Omvendt kan en patologisk lymfeknute, for eksempel lateralt på halsen, være første funn ved en thyroideacancer. Primærtumor i thyroidea kan være meget liten i forhold til en lymfeknutemetastase. Ultralyd er også basis for biopsitaking i thyroidea ved knuter som trenger cytologisk/histologisk utredning. I praksis er det ved flerknutet struma imidlertid ikke mulig å ta FNC av alle påviste tumorer, og indikasjon for FNC må derfor vurderes av en erfaren ultralydlege. Indikasjon for FNC bygger på ultralydfunn og anamnestiske opplysninger som kan gi mistanke om malignitet. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av cancer thyroidea - HØRINGSUTKAST 21

Til undersøkelse og punksjon av thyroidea benyttes vanligvis et lineært lydhode med høy oppløsning/høy frekvens ( 10 MHz) for å få så god detaljoppløsning som mulig i tumor. Hos pasienter med store struma må man ofte benytte lavere frekvens for å oppnå bedre vevspenetrasjon for å få tilfredsstillende oversikt. Da svekkes imidlertid detaljoppløsningen betydelig. Grunnet liten sannsynlighet for klinisk relevant carcinom i knuter <10 mm, gjøres FNC hos disse kun hos pasienter med risiko-sykehistorie (positiv familieanamnese, tidligere stråleeksposisjon) og/eller ellers malignitetssuspekte ultralydfunn. Ved thyroiditt er parenkymet som regel generelt hypoekkoisk og ofte med en grov kjertelstruktur, hvilket er uvanlig ved thyroideatumorer. Det er derfor vanligvis unødvendig å ta FNC ved denne tilstanden hvis man ikke finner fokale lesjoner. Før pasienter med påvist thyroideacarcinom opereres, skal det utføres en preoperativ ultralydundersøkelse av halsens lymfeknuter evt. med FNC, for bedre å kunne fastslå sykdomsutbredelsen. Dokumentasjon av eventuelle funn, eventuelt med videosekvenser for å få frem dynamiske aspekter, må lagres i PACS. Videre er det avgjørende med et godt samarbeid mellom kirurg og radiolog. Det kan være en fordel hvis operatøren er med ved en preoperativ undersøkelse eller kan utføre en orienterende undersøkelse selv. 4.5 Biopsi Finnålscytologi (FNC) har vist seg å være den beste diagnostiske metoden for utredning av tumor thyroidea, og bør være førstevalg ved evaluering av tumor i glandula thyroidea. FNC fra lesjoner i thyroidea bør utføres av leger (kirurger, radiologer eller cytologer) som har spesiell erfaring i punksjonsteknikk. Lokalanestesi er som regel ikke nødvendig. Det er en fordel å ha tilstede cytolog eller screener for å umiddelbart kunne bedømme materialets tilstrekkelighet. FNC bør utføres ultralydveiledet også ved palpable knuter. Histologisk nålebiopsi (grovnålsbiopsi) er aktuelt der man ønsker å differensiere mellom malignt lymfom og thyroiditt, eller mellom lite differensiert og anaplastisk thyroideacancer. Det kan også vurderes ved gjentatte ikke diagnostiske/ikke konklusive FNC og vedvarende mistanke om malignitet. Grovnålsbiopsi skal alltid utføres ultralydveiledet og med lokalbedøvelse. Det bør tas flere biopsier, og helst fra flere områder i lesjonen for å oppnå representativitet. Åpen biopsi er sjelden indisert men kan vurderes dersom det ellers ikke blir nok vev for omfattende undersøkelser (flere markører kan bli nødvendig). Ved alvorlig blødningsforstyrrelse må forholdsregler tas før nødvendig biopsi. 4.5.1 Indikasjon for FNC Det viktigste kriterium med hensyn til om det bør tas FNC er malignitetsmistanke ved ultralydundersøkelsen. Dernest betyr størrelsen på lesjonen(e) mye for vurderingen. I litteraturen går anbefalingene ofte ut på å biopsere lesjoner over 10 mm, mens for eksempel de amerikanske retningslinjer (ATA) gir ulike diameter avhengig av ultralydfunnet. 22

Ultralyddiagnostikken har utviklet seg mye seneste år, apparaturen har blitt bedre og evnen til å gradere malignitetsmistanke har økt. Knuter som er helt klart benigne behøves ikke å biopseres uavhengig av størrelse. Dersom det ikke oppfattes avklart om en knute er benign, anbefales FNC ved diameter over 10 mm. Funn av en eller flere små thyroideaknuter ( 10 mm) påvist tilfeldig ved annen undersøkelse av halsen (ultralyd, CT eller MR), utredes vanligvis ikke videre. Unntak gjøres hvis det foreligger bildemessig mistanke om cancer, familiær thyroideacancerbelastning eller andre risikofaktorer for thyroideacarcinom som for eksempel tidligere stråling mot halsen. Ved biopsi av flerknutet struma bør den/de mest suspekte knuten(e) biopseres. Ved uavklart diagnose etter ultralydveiledet FNC må pasienten henvises videre til et thyroideasenter med høyere kompetansenivå. Ved knuter >40 mm som etter ultralyd ikke klassifiseres som helt sikkert benigne, bør operasjon uansett cytologisk diagnose vurderes. Til tross for lavere sensitivitet bør slike knuter likevel biopseres før operasjonen. 4.5.2 Teknikk for finnålscytologi Ved punksjon av thyroideatumorer benyttes oftest tynne nåler med en tykkelse på 27 evt 25 G. Det punkteres fortrinnsvis uten aspirasjon. Blir materialet for sparsomt, vil overgang til tykkere nål (23 G) og/eller aspirasjon kunne gi mer cellemateriale. Ved dyptliggende lesjoner kan det benyttes nål med mandreng. Ved follikulære neoplasier med typisk eikehjulspreget vaskularisering, vil det også ofte være nyttig å bruke nål med mandreng for å unngå at nålen umiddelbart fylles med blod. Det bør tas cytologisk materiale fra de mest suspekte områdene i tumor, særlig fra periferien. Hvis materialet ikke kan bedømmes umiddelbart anbefales det flere punksjoner (2 4 ganger) for å sikre representativt materiale. 4.5.3 Preparering og farging av materialet Generelt benyttes to fremgangsmåter for håndtering av FNC-materialet. 1. Direkte utstryk Materialet skal strykes ut umiddelbart, for å unngå koagulering, på merkede glass og deretter lufttørkes. Lufttørkede glass fikseres og hurtigfarges med løsninger av typen Diff Quick (Hemacolor e.l.). Noe materiale/noen glass kan eventuelt spritfikseres for Papanicolaou/Papfarging (bedre kjernedetaljer ved PTC). 2. Spesialhåndtering av materialet til ulike undersøkelser Ved ønske om utvidete undersøkelser (behov for immuncytokjemi) kan noe materiale sprøytes i «CytoLyt-løsning» for senere immuncytokjemisk undersøkelse, noe materiale kan sprøytes i et Roswell Park Memorial Institute medium-rør (RPMI-rør) som det senere lages en cytoblokk av til immunhistokjemisk undersøkelse. Calcitonin målt i wash-out-materiale i buffer/saltvann kan brukes ved spørsmål om medullært carcinom, og thyroglobulin (Tg) og thyroid transcription Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av cancer thyroidea - HØRINGSUTKAST 23

factor-1 (TTF-1) kan brukes ved utredning av tumor med ukjent primært utgangspunkt. Ved et bilde passende med lymfocyttproliferasjon/mistanke om lymfom, kan det tas materiale på RPMIrør til flowcytometrisk immunfenotyping. 4.5.4 Vurdering av representativitet Det er foreslått at et diagnostisk materiale må inneholde minst 6 grupper av follikelepitelceller i hver av minst to punksjoner. Ved påvisning av cyster skal det evakueres så mye væske som mulig, og i tillegg tas eventuelt også en punksjon fra restlesjonen (uten aspirasjon). Cystevæske skal helst undersøkes i sin helhet og det bør lages minst 2 6 utstryk av fersk væske. Resten av væsken sentrifugeres, og det lages 2 4 utstryk av nedspunnet materiale. 4.5.5 Krav til den skriftlige cytologiske besvarelsen I tillegg til diagnosen bør rapporten inneholde: Informasjon om lesjonens/lesjonenes lokalisasjon Kort beskrivelse av typen materiale (cystevæske, blodig) Forslag til videre oppfølging (kontroller, nye prøver, histologisk nålebiopsi) 4.5.6 Mikroskopisk vurdering ved finnålscytologi I henhold til internasjonale anbefalinger, er det utarbeidet en norsk versjon av Bethesdasystemet for rapportering av FNC fra lesjoner i thyroidea. Beskrivelsen bør klassifiseres i seks kategorier (Tabell 1): I Ikke diagnostisk eller uegnet (malignitetsrisiko 1 4 %). II Benign (malignitetsrisiko 0 3 %) III Irregulære celler/follikulær lesjon med usikker betydning (malignitetsrisiko 5 15 %) IV Follikulær neoplasi eller suspekt på follikulær neoplasi (malignitetsrisiko 15 30 %) V Mistanke om malignitet (malignitetsrisiko 60 75 %) VI Malign (malignitetsrisiko 97 99 %) Kategoriene skal brukes som veiledning både i forhold til ytterligere diagnostikk, behandling og kontroll (Tabell 1). 24

Tabell 1 Diagnostiske kategorier (Bethesda-kriterier*) ved cytologisk undersøkelse og praktiske konsekvenser Diagnostisk kategori Malignitetsrisiko Oppfølging I. Ikke diagnostisk eller uegnet Kun cystevæske, acellulært materiale eller umulig å vurdere grunnet mye blod og liknende II. Benign Forenlig med benign, ikke-neoplastisk follikulær knute (adenomatøs knute, kolloid knute, Graves) Forenlig med lymfocytær (Hashimoto) thyroiditt (må passe med klinikken) Forenlig med granulomatøs (subakutt) thyroiditt Andre III. Irregulære celler med usikker betydning eller follikulær lesjon med usikker betydning En overvekt av microfollikler i et cellefattig materiale med lite kolloid En overvekt av oncocytære celler i et cellefattig materiale med lite kolloid Tolkning av follikelcellemorfologi er vanskelig på grunn av utilfredsstillende kvalitet på materialet (blodtilblanding/lufttørkingsartefakter) Et moderat til cellerikt materiale med kun oncocytære celler der klinikken antyder benign oncocytær lesjon av typen thyroiditt eller kolloid knute Fokale celleforandringer som kan gi mistanke om papillært carcinom i et ellers benignt preget aspirat av den typen som sees ved Hashimoto thyroiditt eller kolloidrikt, benignt preget materiale Cyste-bekledende celler med avvikende morfologi (for eksempel kjernefurer, intranukleære pseudoinklusjoner) i et ellers benignt preget materiale Liten populasjon av follikulære celler med kjerneforstørrelse og tydelig nukleol (tidl. radiojodbehandling, medikamentell behandling) og reparative forandringer Atypisk lymfoid infiltrat, ikke tilstrekkelig for malign diagnose 1 4 % Ny ultralydveiledet FNC 0 3 % Klinisk oppfølging 5 15 % Ny ultralydveiledet FNC IV. Follikulær neoplasi eller suspekt på follikulær neoplasi 15 30 % Vanligvis kirurgi (vurderes i forhold til klinikk) V. Mistanke om malignitet Mistanke om papillært carcinom Mistanke om medullært carcinom Mistanke om metastase Mistanke om lymfom Andre VI. Malign Papillært thyroideacarcinom Lite differensiert carcinom Medullært thyroideacarcinom Udifferensiert (anaplastisk) carcinom Plateepitelcarcinom Carcinom med blandet bilde (spesifiser) Metastatisk carcinom Non-Hodgkin lymfom** Andre * National Cancer Institute (NCI) arrangerte i 2007 et møte i Bethesda for å utarbeide terminologi og morfologikriterier for FNC-materiale fra thyroidea. Bethesda-systemet ble presentert i «Am J Clin Pathol» 2009 ved E. Cibas og S. Ali. ** Behandling etter retningslinjer for behandling av lymfom 60 75 % Kirurgi 97 99 % Kirurgi 25

4.5.7 Molekylære markører ved finnålscytologi Markører som kan bidra til å bedre diagnostikken av lesjoner i thyroidea er fokusert på cytologisk materiale som er klassifisert som uavklart og suspekt, men ikke sikkert malignt (tilsvarer kategoriene III-V i Bethesda-klassifikasjonen). BRAF mutasjonen, den molekylære mutasjonen som hyppigst har vært assosiert med papillært carcinom (40 60 %), blir testet ut ved flere sentra som en diagnostisk modalitet. Imidlertid er det få prospektive studier hvor resultatene er publisert, og den kliniske betydning prognostisk er usikker, spesielt for mikrocarcinom. BRAF mutasjonen er en meget sterk indikator på at det foreligger PTC, noe som styrker indikasjonen for at definitiv kirurgi kan utføres istedenfor diagnostisk hemithyroidektomi. Det er viktig å være oppmerksom på at et negativt resultat av en BRAF-analyse ikke utelukker malignitet. Flere molekylære tester som undersøker et stort panel av gener er utviklet for bruk på cytologisk materiale fra thyroidealesjoner som viser en morfologi klassifisert som Bethesda kategori III V. Disse molekylære multigen-testene, som også er mye omtalt i nyere publikasjoner, benyttes i liten grad i Europa, dels på bakgrunn av rapportert lav spesifisitet, dels på bakgrunn av svært høye kostnader. I de oppdaterte anbefalingene i ATA retningslinjene (2015), er det angitt at det ikke foreligger «long-term outcome data» for bruken av molekylær status som et tillegg til morfologivurdering av preparater i Bethesda gr. III, for bestemmelse av terapivalg. Konklusjonen er at gevinsten ved bruk av disse markørene er ukjent for pasienter med thyreoideaknuter. For en stor andel av kasus i Bethesda kategori III, vil en ny punksjon være avklarende, og vesentlig mindre kostbar enn en molekylær undersøkelse. Det anbefales foreløpig ikke bruk av disse molekylære multigen-testene i Norge i rutinediagnostikken av thyroidealesjoner. 4.6 Oppfølging av ikke opererte thyroideaknuter Ved kolloide knuter er risikoen for at det utvikler seg carcinom fra disse knutene praktisk talt null, slik at det er tilstrekkelig å overlate kliniske kontroller til fastlegene. Fastlegen henviser pasienten til ny undersøkelse og kontroll ved thyroideapoliklinikken dersom knutene tiltar i størrelse, gir økende trykksymptomer, og dersom det utvikler seg hyperthyreose. Ved knuter som ikke klassifiseres som enkle cyster eller kolloide knuter, bør kontrollundersøkelser utføres. Ut fra ultralyd/fnc-funnene vil tidsintervallene vanligvis være 1 2 år. Knuter som blir funnet uten sikker volumøkning trenger ingen videre kontroller med mindre de er gruppe 3 etter Bethesda-klassifisering. Ved sikker volumøkning bør ny FNC overveies. 4.7 Primærutredning etter påvist thyroideacarcinom Optimal kirurgi krever god kartlegging basert på tilstrekkelig utredning. Ultralyd utført av kompetent lege har sentral betydning. 26 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av cancer thyroidea - HØRINGSUTKAST

Røntgen thorax har ikke rutinemessig plass i primærutredningen av pasienter med carcinom i thyroidea. CT og evt. MR av hals og CT thorax er først og fremst indisert ved fikserte svulster eller ved annen mistanke om utbredt sykdom. CT hals uten kontrast har lite verdi. Hvis det ved differensiert thyroideacarcinom brukes jodholdige kontrastmidler (ved CT), bør det gå minst 9 uker fra jodholdig kontrast er gitt til undersøkelse eller behandling med 131-jod. Ved usikkerhet omkring jodeksponering kan det måles jodid i urin. Ved lite differensiert carcinom og ved anaplastisk carcinom, bør stagingundersøkelse med CT hals, thorax og abdomen utføres. Ved medullær thyroideacarcinom anbefales at omfanget av stagingundersøkelsen bestemmes i forhold til s-calcitonin. Bruk av PET/CT er ikke standard i primærutredningen. Imidlertid har betydningen av PET/CT ved residivutredning økt i løpet av de siste årene, særlig ved metastaser fra DTC som ikke lenger tar opp jod (jod-negative metastaser) (FDG) og ved metastaserende MTC (FDG og/eller FDOPA). Ved mistanke om innvekst i trachea og/eller øsofagus bør pasientene undersøkes med endoskopi (tracheoskopi, evt. øsofagoskopi) og evt. endoskopisk ultralyd. Laryngoskopisk vurdering av stemmebåndene er standard før alle thyroideaoperasjoner uansett diagnose. 4.8 Utredning ved residivmistanke Utredningen ved residiv omfatter i første omgang ultralyd og FNC. Tilleggsundersøkelser som brukes avhengig av situasjonen omfatter radiojodscintigrafi med 123-Jod eller 131-Jod (ved DTC), måling av tumormarkører, CT, MR, endoskopi, endoskopisk ultralyd, skjelettscintigrafi og PET/CT med ulike tracere. Utredningen ved residiv bør kun foretas ved avdelinger med spesialkompetanse. Ved DTC og mistanke om residiv brukes serum thyroglobulin (s-tg) som veldig sensitiv og spesifikk tumormarkør hos thyroidektomerte pasienter. s-tg måles enten under lav TSH (basal s- Tg) eller etter endogen eller eksogen TSH-stimulering (stimulert s-tg). Måling av stimulert s-tg kan være indisert når resultatet får betydning for terapi eller kontrollopplegg. Ikke påvisbar stimulert s-tg utelukker vanligvis residiv eller metastaser. Det er riktignok viktig at pasientene ikke har Tg-antistoff. Ved MTC brukes som veldig sensitive tumormarkører s-calcitonin og CEA. Mens PET/CT ikke brukes i rutineutredning ved primærutredning av thyroideacarcinom, har betydningen av PET ved residiv økt betydelig i løpet av de siste årene. Ved DTC har FDG-PET relativt høy sensitivitet, særlig ved jodnegativt residiv eller metastaser. Ved MTC kan det være aktuelt å bruke andre tracer som FDOPA istedenfor eller i tillegg til FDG. NaF PET/CT kan også være et alternativ til vanlig skjelettscintigrafi. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av cancer thyroidea - HØRINGSUTKAST 27

Dersom CT med kontrast benyttes i utredningen må det gå minst 5 og helst 9 uker før det kan gi radioaktivt jod for diagnostikk eller behandling. I de aller fleste tilfeller er det fullt forsvarlig å utsette en undersøkelse eller behandling med radioaktivt jod i 9 uker dersom en CT med kontrast er indisert. 4.8.1 PET/CT ved DTC FDG PET/CT benyttes først og fremst hos pasienter med persisterende forhøyet eller stigende s- Tg etter operasjon og radiojodbehandling. Ved DTC bør gjerne TSH-stimulert Tg>10 pg/l før FDG PET/CT rekvireres. I tillegg til lokalisering av sykdom som ikke har latt seg påvise med annen bildediagnostikk, vil en FDG PET/CT undersøkelse gi prognostisk informasjon. Høyt opptak av FDG i metastatiske lesjoner er assosiert med sykdomsprogresjon og dårlig prognose, mens lavt FDG opptak er assosiert med indolent sykdom og god prognose. For påvisning av små lymfeknutemetastaser på halsen er UL mer sensitiv enn FDG-PET/CT, men undersøkelsene er komplementære. FDG PET/CT kan også være indisert ved staging og restaging av mer avansert sykdom. Særlig høyt opptak av FDG sees ved cancere med oncocytært cellebilde (Hürthlecellecarcinomer), og ved slik cancertype er det av en rekke forfattere anbefalt staging og restaging med FDG PET/CT. FDG PET/CT kan synes å være noe mer sensitiv ved høyt DTC under TSH-stimulasjon enn uten stimulering ved at flere lesjoner detekteres og opptaket i de enkelte lesjonene er høyre enn uten TSH-stimulering. Ved Hürthlecellecarcinomer og lavere differensierte carcinomer er TSHstimulering neppe nødvendig. FDG- PET/CT ser også ut til å kunne være nyttig ved evaluering av terapirespons ved bruk av kinasehemmere. 4.8.2 PET ved MTC For lokalisering av høyt differensiert metastaserende sykdom som ikke har latt seg erkjenne ved annen bildediagnostikk kan FDOPA PET/CT være nyttig. Ved lavere differensiert sykdom, først og fremst når calcitoninverdier er >250 pmol/l, dersom calcitonin-doblingstid er kortere enn ca. 1 år, eller hos pasienter hvor CEA er forholdsmessig høyere enn s-calcitonin, vil FDG-PET/CT være å foretrekke fremfor FDOPA PET/CT. Høyt opptak av FDG i metastatiske lesjoner er assosiert med sykdomsprogresjon og dårlig prognose, mens lavt FDG opptak er assosiert med indolent sykdom og bedre prognose. Det er uvisst om høyt opptak på FDG PET/CT gir prognostisk informasjon utover hva økning i s-calcitonin gjør. 4.9 Histopatologi Ved diagnostikk av thyroideapreparater stilles det stadig større krav til standardisert vurdering og rapportering. Retningslinjer for histologisk vurdering av maligne svulster, inklusive thyroideacancer, er tidligere publisert (Bostad et al.: Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster, Den norske lægeforening, 2001; ny utgave 2012 fra Den norske patologforening). I det følgende gis supplerende retningslinjer og kommentarer. 28 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølgning av cancer thyroidea - HØRINGSUTKAST