Forebyggende tuberkulosebehandling for HIV pasienter Tesfaye Madebo Overlege, dr.med Lungeseksjonen, SUS
Innhold Introduksjon /definisjon Patogenese og forløp Risikofaktorer (HIV) Diagnostikk Behandling Bivirkninger/interaksjoner Oppsummering
Latent TB-infeksjon (LTBI) LTBI er tilstedeværelsen av M. tuberkulose (tuberkel basiller) uten klinisk tegn og symptomer, radiologisk eller mikrobiologisk bevis på TB-sykdom
Noen aspekter ved TB / HIV 1/3 av verdens befolkning har LTBI 1/3 av de 42 millioner som lever med HIV/AIDS også rammet av tuberkulose Flere studier ( randomiserte ) har vist signifikant reduksjon av aktiv TB ( 60-90 % ) ved kjemoprofylakse for LTBI Globalt, kun 1.3 % HIV smittede pasienter med LTBI får forebyggende behandling Utfordringer i forhold til diagnose og behandling
Norge er blant de land med lavest insidens med ca 6-7 tilfeller per 100 000 innbyggere 250-350 tilfeller TB pr år Ca 400 000 smittet av tuberkulose (LTBI) i Norge
Patogenese Eksponert Smittet Sykdom (5-10( %) Starter immunologisk reaksjon (3-6 uker) CMI Beskyttende effekt DTH Positiv tuberkulin-reaksjon Granuloma-formasjon m/ vevsdestruksjon Kaverne
Ca 90 % vil ha smitten (LTBI) i seg, men utvikler ikke klinisk TB (slumringstid)
Referent: Infection >7 yr past Infection <1 yr past HIV infection Fibrotic lesions Selected Risk Factors for Tuberculosis Given that Tuberculous Infection has Occurred Silicosis Carcinoma of head or neck Hemophilia Immunosuppressive treatment Hemodialysis Underweight Diabetes Smoking, heavy Gastrectomy Jejunoileal bypass Infecting dose 1 2 5 10 20 50 100 Relative risk / odds (log scale)
Diagnostikk Anamnese Symptomer? Nærkontakt med TB Tidl. TB, tidl. TB-behandling (adekvat?) BCG vaksinert? Risikofaktorer Rtg thorax Mantoux (tuberkulintest) Qvantiferon-TB Gold test Saltvannsindusert ekspektorat Utelukke aktiv TB Evt. andre us. Bronkoskopi / Ultralyd veiledet biopsi / osv
Mantoux Test (begrensninger) Ikke sensitiv (falsk negativ) 20 % med aktiv TB har neg. test 30 til 80% av HIV/TB, har neg. test Mantoux/pirquet innen 12 uker etter eksponering Barn < 6 mnd Ikke spesifikk (falsk positiv) Infekjon m/ nontuberculous mycobacteria Tidligere BCG vaksinasjon Måling: Store variasjoner, poorly reproducible, skjønnsvurdring Tolking: Avhengig av flere faktorer: alder, tidligere BCG vaksine, eksponering av enviromental mycobacteria
Qvantiferon-test Quantiferon-test ESAT-6, CFP-10 og ( Antigen 7.7 (Rv2645) ESAT-6 og CFP-10 Finnes i M.tb, M.Africanum, M. Bovis, M. Kansalii, M. Szulgai og M. Mariunum Finnes ikke i BCG vaksine Quantiferon-TB Gold / Quantiferon-TB Gold In-Tube / T-Spot.TB Quantiferon-TB (metaanalyse vs enkelte studier) Barn, immunosupprimert, smitteoppsporing Sensitivt for T-Spot. TB-test bedre enn Quantiferon TB-Gold test og TST Ferrara G et al 2006, Ann Intern Med. 2007;146(5):340.
HIV-diagnostikk HIV antistoff CD4 T celler Plasma HIV RNA (viral load) Genotyping / resistentbestemmelse A-akum, kolesterol, blodsukker. Hepatitt A, B og C
Risikovurdering ift forebyggende behandling
Indikasjoner for forebyggende behandling av TB hos HIV-smittede Før man starter forebyggende behandling må man være sikker på at pasienten ikke har aktiv tuberkuløs sykdom Mantoux >6 mm og negativ IGRA-test dersom høy risiko for tuberkulosesmitte Positiv IGRA-test Nærkontakt (med CD4 < 200 x 10 6 /l) med personer som har smitteførende tuberkulose uavhengig av resultat av IGRA-test, tuberkulintest eller BCG vaksine status MWR 2009;58(RR-4):1. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(4 Pt 2):S221/ Uptodate
Immun rekonstituering med antiretroviral terapi Pasienter med en negativ TST eller IGRA og avansert HIV-sykdom (dvs. CD4 teller <200 celler/mm3) bør ta ny mantoux eller quantiferon test etter start av ART når CD4-tall er > 200 celler/mm3 Konvertering til positiv tuberkulintest og interferon-gamma
Faktorer som påvirker behandlingsstrategi Antiviral behandling ( indikasjon)? Resistent tuberkulose?. Motivasjon /oppfølging
Anbefalt regime i Norge 3RH (Rifampicin/Isoniazid) Førstevalg til pasienter som ikke står på proteasehemmer /NNRTi Isoniazid primærresistens Behandlingstidens lengde Ved samtidig bruk av Proteasehemmere Rifabutin 150 mg x 1 annenhver dag eller 150 mg 1 tre dager i uka, kombinert med Isoniazid 300 mg x 1 daglig i 3 måneder. 9H (Isoniazid) + Pyridoksin 40 mg som alternativ
Dagens behandling for LTBI Regime Durasjon HIV Anbefaling INH 9-12mnd Ja A INH 6 mnd Nei B Rif / INH 3 mnd Ja B Rifampicin 4-6 mnd Ja B Rif / PZA 2 mnd Nei? Nei A= best, B= akseptabel ATS / CDC. Morb Mortal Wkly Rep 2003;52:735-9 Thorax 2000:55:887-901
Andre behandlingskombinasjoner 3 mnd Rifapentine (900 mg) + INH (900 mg) 1 gang pr uke Prevent TB study-tbtc study 26 (N=7731) USA, Canada, Spania og Brasil Randomisert: 3RPT/DOT (n=3986) / 9 INH (n=3745) Ca 100 HIV pasienter i hver gruppe Resultat: 7 TB (3RPT) vs 15 (9INH) Gjennomførte kuren, 82% (3RPT) vs 69% (9INH) Seponering pga bivirkninger 4.9 % (3RPT) vs 3.7 % (INH) Lever toksisitet/hepatitt 0.4 % (3RPT) vs 2.7 % (INH) 3RPT er trygg og effektiv (DOT) Sterling TR et al N Engl J Med 2011;365:2155 66
New Regimens to Prevent Tuberculosis in Adults with HIV Infection (N=1150) Martnson NA et al NEJM 2011 jul 7:365(1):11-20
INH-Refapetine er ikke anbefalt Barn i alderen <2 år, HIV-infiserte pasienter som får antiretroviral behandling Gravide eller kvinner forventer å bli gravid under behandlingen Pasienter som har LTBI med antatt INH eller RIF motstand.
Cochrane meta-analyse (N=8578 HIV + latent TB) Meta-analyse : 12 kontrollerte studier Ressurs-begrenset og ressursrike / tuberkulintest positiv eller negativ Randomisert: INH, INH + RIF, RIF + PZA eller INH + RIF+ PZA vs placebo Reduksjon av aktiv TB: 32 prosent (uavhengig av regimet). Bivirkningsrisikoen var høyere ved kombinasjonsbehandling Positiv tuberkulintest: 62% reduksjon av aktiv TB Negativ tuberkulintest: ingen reduksjon Meta-analysen viste ingen signifikant samlet reduksjon i dødelighet Cochrane 2010 / Uptodate
Faktorer som er viktig i behandling av pasienter med TB og HIV Overlapping toksisitet Drug-drug interaction Varighet / adherence Mange medisiner PI vs Rifampicin NNRTI vs Rifampicin Immun rekonstitusjonssyndrom (IRS) / Paradoxical reaction Resistensutvikling
Frequency of Adverse Reactions to Major Antituberculosis Drugs During Routine Treatment Services Thrombocytopenia Neuropathy RMP (fatal) INH Vertigo SM Hepatitis Rash INH RMP PZA EMB RMP PZA 0.1 0.3 1 3 10 Events per 1,000 person-months (log scale) Ormerod LP, et al. Tuber Lung Dis 1996;77:37-42
Medikament- interaksjoner Rifampicin er en sterk induktor av cytokrom P450-systemet Protease hemmere Sterkt økt nedbrytning av alle proteasehemmere Hemmere isoenzym CYP3A» Rifampicin vil bli ukontrollert høy NNRTI s En viss induksjon av cytokrom P450» Nevirapin og efavirenz (hemmere) Isoniazid, Pyrazinamid, Etambutol og Streptomycin, har ikke klinisk signifikante interaksjoner med antivirale midler
Forebyggende behandling av MDR-LTBI (HIV-/HIV+) Ingen randomiserte, kontrollerte studier som har vurdert effektiviteten. Fortsatt kontroversielt og svært begrenset data Passannante et al Chest 1994;106(2):431 4, Schaaf 1999/2002; Kritski 1996. Ethambutol / PZA 6-12 mnd PZA / Quinolone (Moxifloxacin) 6-12 mnd Int J Tuberc Lung Dis 2006: 10(1):19-23 CDC, ATC, IDSA. Cochrane
Resistensutvikling? Systematisk gjennomgang av data publisert (1951-2003 ) Vurdere effekten av primær INH-profylakse på risikoen for Isoniazid-resistent TB. 13 studier (N = 18 095 personer i INH vs N = 17 985 personer i kontrollgruppen) Relativ risiko for resistens 1,45 (95% CI 0,85 til 2,47). Samme trend mellom HIV+ og HIV- personer (vurdert separat) Emerg infect dis 2006; 12(5):744-51
Oppfølging Direkte observert behandling (DOT). Motivasjon / bivirkning Kontroll m/ blodprøver etter 2-3 uker, 1, 2 mnd samt ved avslutting av behandling. Ingen videre kontroll etter avsluttet behandling. Alle omslagere som ikke tilbys forebyggende behandling og alle tvilstilfelle, bør kontrolleres i 2-3 år 3 mnd, 6 mnd, 1 år, 2-3 år
Oppsummering Kjemoprofylakse målrettet behandling av LTBI HIV er den sterkeste disponerende faktor som er kjent Ubehandlet: risikoen for å utvikle tuberkulose er 7% -10% hvert år Nye behandlingsalternativer Bivirkninger / interaksjon/ resistensutvikling Infeksjonslege / Lungelege
Takk for oppmerksomheten!