Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon ved multippel sklerose Liv Giske, seniorforsker, fysioterapeut, phd
Innhold i presentasjonen Bestillingen Våre metoder Fullstendig metodevurdering Bakgrunn Metode Resultater Konklusjon
Bestillingen Bestillerforum RHF i Nye metoder Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) Aktuelt for en liten undergruppe pasienter med attakkpreget multippel sklerose med stor sykdomsaktivitet til tross for dagens behandling
Vår besvarelse på bestillingen Fullstendig metodevurdering Hva er effekt og sikkerhet av HSCT hos personer med attakkpreget MS (RRMS) sammenliknet med annen behandling? Hvilke kostnader har HSCT sammenliknet med annen behandling? Hvilke etiske utfordringer er knyttet til behandlingen med HSCT hos personer med MS?
Våre metoder
Systematisk oversikt Systematisk innhenting av litteratur Inklusjon av studier Vurdering av metodisk kvalitet (risiko for skjevhet) hver enkelt studie; design og metode Uthenting og sammenstilling av data Vurdering av kvaliteten på den samlede dokumentasjonen / tilliten til resultatene på tvers av studiene: GRADE
Randomiserte kontrollerte studier (RCT) Prospektiv eksperimentell studie med randomisert (tilfeldig) fordeling av pasienter til intervensjon og kontrollgruppe Randomiserte kontrollerte studier behandling utfall 1 Populasjon kontroll utfall 2 Studiedesign i RCT motvirker systematiske skjevheter
Studiedesign ved vurdering av effekt Vurder studiedesign og styrker og svakheter ved studien. Randomiserte kontrollerte studier Andre kontrollerte studier Kohort studier Kasus-kontroll studier Tverrsnittstudier Pasientserier Kasuistikker Bias
Bakgrunn - metodevurdering
HSCT - behandlingen Mobilisering: På forhånd henter ut (høster) blodstamceller via blodet Forbehandling kondisjonering Fullstendig beinmargsutryddende, myeloablativ betydelige bivirkninger Mildere ikke-benmargsutryddende, nonmyeloablativ færre bivirkninger, mulig mindre effekt Høy- medium lav intensitet Stamceller tilbakeføres til blodbanen Gir immunsvikt over en periode Infeksjonsfare Kreft?
Mål på sykdomsaktivitet Expanded Disability Status Scale (EDSS) funksjonsvurderingsskjema mål på invaliditetsgrad 0 = normal funksjon til 10 = død av MS Endring på 1 poeng klinisk relevant endring MR Inflammatorisk aktivitet Arr /plaque/ substanstap
METODIKK for metodevurdering
Inklusjonskriterier - PICO Personer over eller lik 18 år med multippel sklerose Intervensjon: Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon(hsct) Sammenlikning: Annen relevant behandling eller ingen behandling Utfallsmål (outcome) Primære utfallsmål Dødelighet - overlevelse Bivirkninger og uønskede hendelser: spesielt opportunistiske infeksjoner og kreftsykdom Sykdomsprogresjon og invaliditetsgrad målt ved EDSS Sekundære utfallsmål Lesjoner / inflammatorisk aktivitet vurdert med MR Helserelatert livskvalitet, angst og depresjon Kognitiv funksjon Utmattelse (fatigue) smerter
Studiedesign i rapporten Klinisk effekt og sikkerhet Inkludere RCT Prospektive kontrollerte studier Retrospektive studier med og uten kontrollgruppe (case control) Registerstudier Pasientserier før / etter HSCT uten kontrollgruppe, n 10 Økonomisk vurdering Inkludere alle typer studier relevante for problemstillingen Etiske problemstillinger Inkludere alle typer studier relevante for problemstillingen
Litteratursøk Databaser Epistemonikos Cochrane Library: CDSR, DARE, HTA database, CENTRAL CRD: DARE, HTA database Ovid MEDLINE Ovid Embase Ovid PsycINFO Ebsco CINAHL PubMed (søk etter nyere studier som ikke er inkludert i Ovid MEDLINE) ISI Web of Science (systematisk søk og siteringssøk) ICTRP Search Portal NHS Economic Evaluation Database (NHS EED) Håndsøk i to tidsskrift Ekstrasøk for helseøkonomi Ekstrasøk for etikk
Resultater
Litteratursøk 2409 publikasjoner 23 studier inkludert 1 RCT 1 registerstudie 21 pasientserier 10 studier 1 RCT 1 registerstudie 8 pasientserier omhandler RRMS 13 studier alle pasientserier overveiende SPMS eller PPMS
Studier om effekt og sikkerhet 1 randomisert kontrollert studie (RCT) HSCT n=9, 2 RRMS og 7 SPMS medium intensitet kondisjonering Kontrollgruppe, medikamentell behandling, metoxantrone n=12, 5 RRMS og 7 SPMS brukes ikke i Norge ved MS 1 registerstudie uten kontrollgruppe n=345, undergruppe av MS ikke angitt Ulike kondisjoneringsregimer (lav, medium og høy intensitet) 8 pasientserier uten kontrollgrupper, hovedsakelig RRMS Ulike pasientgrupper; n=456, n=286 RRMS Ulike kondisjoneringsregimer (lav og medium intensitet) Ingen med bare RRMS og lav intensitet kondisjonering
Førsteforfattere - studier RCT, ASTIMS Studie 1: Mancardi 2015 Registerstudien, EBMT Studie 2: Saccardi 2006 Farge 2010 Pasientseriene Studie 3: Burt 2015 Studie 4, GITMO: Mancardi 2012 Studie 5, HALT: Nash 2015 Studie 6: Shevchenko 2015 Studie 7: Burman 2014 Studie 8: Gualandi 2007 Studie 9: Krasulova 2010 Studie 10: Berard2014
100 dagers dødelighet Dødelighet de første 100 dagene etter behandling Registerstudien, n=345: 2 % (95 % KI: 0 til 4) ulike kondisjoneringsregimer og undergrupper av MS De øvrige studiene: n=21 145 0-3 dødsfall, undergruppe av MS ikke gitt Medium og lav intensitet kondisjonering Konklusjon: 2 % eller lavere lav kvalitet på dokumentasjonen
Bivirkninger og uønskede hendelser Alvorlige bivirkninger i tidlig fase (inntil 100 dager) Oppstod hos de fleste Knyttet til svekket immunforsvar og toksisitet Alvorlige uønskede hendelser i senere fase Vanligste: infeksjoner, blodforgiftninger, andre autoimmune sykdommer og blødninger Pålitelige anslag for hyppighet ikke mulig
Sykdomsprogresjon - EDSS RCT 4 år ingen forskjell mellom gruppene i EDSS skår Registerstudien og pasientseriene: 63-89 % av pasientene stabile eller bedre i inntil tre år Bedring definert som mindre enn 1 poengs økning på EDSS Vi vet ikke hvor mye bedre HSCT er enn annen behandling Svært lav kvalitet på dokumentasjonen
Sekundære utfallsmål Endring i antall kontrastoppladede lesjoner vurdert med MR Statistisk signifikant reduksjon etter HSCT sammenliknet med før, 6 studier Indikasjon på redusert inflammatorisk aktivitet Svært lav kvalitet på dokumentasjonen Helserelatert livskvalitet Målt kun i deler av utvalget i et par studier før og etter HSCT Statistisk signifikant bedre skår på SF-36 skjema Svært lav kvalitet på dokumentasjonen Kognitiv funksjon «Ingen studier» 1 liten pasientserie (n=12 RRMS, 11 SPMS) - ingen forskjell i evnen til å opprettholde prestasjonen under kognitive oppgaver før og etter HSCT Angst, depresjon, utmattelse (fatigue) og smerter Ingen studier
Økonomisk evaluering Vi har utført en kostnadsanalyse i et helsetjenesteperspektiv. Tidsperspektivet for analysen er ett år I kostnadsberegningen inngår: Behandlingskostnader: Nonmyeloablativ: ikke-benmargsutryddende kondisjonering cyklofosfamid + ATG, lav intensitet Myeloablativ: benmargsutryddende kondisjonering BEAM + ATG, medium intensitet Undersøkelser før behandling - for eksempel: Magnetisk resonans tomografi (MR) Ekkokardiografi Spirometri Oppfølging inntil ett år etter behandling Ikke inkludert reisekostnader eller kostnader av redusert deltagelse i arbeidslivet
Kostnadsanalyse for året behandlingen gis HSCT koster: 480 000 kroner per pasient (NMC) Nonmyeloablativ kondisjonering lav intensitet Medikamentell behandling koster: Fingolimod: 220 000 kroner per pasient Alemtuzumab: 540 000 kroner per pasient For 15 pasienter behandlet med HSCT: 3,9 millioner kroner mer - fingolimod 0,9 millioner kroner mindre - alemtuzumab
Etiske utfordringer ved å tilby HSCT Et uensartet sykdomsforløp og stor usikkerhet av nytte versus skade Ikke-skade prinsipp Velgjørenhetsprinsippet; hjelpe i nød Behandlinger med liten risiko - uten solid kunnskap: Velgjørenhetsprinsippet kan overskride kravet om solid kunnskap. Behandlinger med høy risiko - uten solid kunnskap: Etisk problematisk Hva er tilstrekkelig dokumentasjon av nytte versus risiko? Hvem skal få behandlingen? Livreddende behandling - behandling kan forsvares Ikke livreddende behandling - etisk problematisk Berørte parter /Interessenter
Konklusjon og oppsummering Dokumentasjonsgrunnlaget av svært lav kvalitet Knyttet stor usikkerhet til resultatene Ingen kontrollerte studier Studiene uten kontrollgruppe rapporterte at: 100 dagers dødelighet er muligens 2 prosent eller lavere alvorlige bivirkninger og uønskede hendelser var vanlig - oppstod hos de fleste i tidlig fase sykdomsprogresjonen kanskje kan forsinkes eller stoppes i tre år hos utvalgte pasienter resultatene fra pasientseriene må bekreftes av kontrollerte studier. Ikke mulig å konkludere om kostnadseffektiviteten fordi det ikke forelå effektdata. Det er etiske utfordringer knyttet til et uensartet sykdomsforløp og stor usikkerhet av nytte versus skade.
Videre forskning Godt kontrollerte studier som systematisk undersøker effekt og sikkerhet av HSCT sammenliknet med annen relevant behandling 1 pågående randomisert kontrollert studie (MIST): 120 inkluderte pasienter 5 års oppfølgingstid forventet å være ferdigstilt i 2021.
Deltakere i prosjektet Ekstern faggruppe Elisabeth Gulowsen Celius. Seksjonsoverlege, nevrologisk avdeling, dr.med., OUS Rune Midgard. Overlege dr. med. Helse Møre og Romsdal Tobias Gedde-Dahl. Seksjonsleder, seksjon for stamcelletransplantasjon, dr. med. OUS Olav Førde. Informasjonsfaglig leder, representant fra MS-forbundet Kontaktperson fra Helsedirektoratet Børge Myrlund Larsen. Seniorrådgiver Helsedirektoratet Fra Kunnskapssenteret Liv Giske, prosjektleder, seniorforsker Vigdis Lauvrak, ansvarlig etikk, seniorforsker Anna Stoinska-Schneider, ansvarlig helseøkonomi, helseøkonom Katrine Bjørnebek Frønsdal, seniorforsker Maria Knoph Kvamme, helseøkonom Sari Ormstad, forskningsbibliotekar Brynjar Fure, seksjonsleder