Klinisk forskning til det beste for pasienter og samfunnet Lysaker, 24.11.15 Espen A. Haavardsholm Diakonhjemmet Sykehus
ARCTIC Study Group Local PIs Hallvard Fremstad MD Tor Magne Madland MD PhD Åse Stavland Lexberg MD Hilde Haukeland MD Erik Rødevand MD Christian Høili MD Hilde Stray MD Anne Noraas Bendvold MD Inger Johanne Hansen MD Gunnstein Bakland MD PhD Study center Ålesund Hospital Haukeland University Hospital Vestre Viken Hospital Drammen Martina Hansens Hospital St. Olavs Hospital Trondheim University Hospital Østfold Hospital Moss Haugesund Sanitetsforening Rheumatism Hospital Specialist practice Bendvold/Dovland Kristiandsand Sørlandet Hospital Kristiansand University Hospital of Northern Norway Tromsø Espen A. Haavardsholm MD PhD Diakonhjemmet Hospital (coordinating center)
Disclosures The ARCTIC trial has been funded with research grants from The Norwegian Rheumatism Association AbbVie Union Chimique Belge The Research Council of Norway South-Eastern Norway Regional Health Authority Pfizer Merck Sharp & Dohme Roche NKS NFUD *ClinicalTrials.gov NCT 01205854 ARCTIC trial
Bakgrunn
Revmatoid artritt - RA Leddgikt (revmatoid artritt), er en revmatisk, autoimmun sykdom som gir en kronisk betennelseslignende tilstand i ledd Smerter, stivhet og hovne ledd er blant de vanligste symptomene, men også indre organer kan bli angrepet Fører til betydelig morbiditet, og også økt mortalitet
Epidemiologi Insidensen er ca. 25/100 000, men sannsynligvis fallende 80 60 Female Male Uhlig et al. J Rheumatol 1998 Prevalensen er ca. 0.5-1% av den voksne befolkningen 40 20 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 Age
Patogenese Det er ikke kjent hva som utløser leddgikt, men det synes å være et samspill mellom arvelig disposisjon og en eller annen faktor i miljøet En teori er at infeksjoner kan utløse sykdommen, men det er ikke sikre holdepunkter for dette Røyking øker risikoen for å utvikle leddgikt
Behandlingsmål Målsettingen ved tidlig behandling av RA er remisjon, dvs. fravær av tegn og symptomer på aktiv sykdom Det er ikke konsensus vedrørende hvordan man skal oppnå dette målet, men utvikling av nye, biologiske legemidler kombinert med moderne behandlingsprinsipper har ført til dramatisk bedre behandlingsresultater for denne pasientgruppen det siste tiåret
Moderne behandlingsprinsipper Window of opportunity Early initiation of DMARDs Tight control Frequent assessements of disease activity measures Treat to target Clinical remission Escalate therapy if target is not reached Imaging remission? Abrogation of subclinical inflammation
Imaging in clinical remission
Annual change in total Sharp score Clinical remission and radiographic progression in real life 20 DAS28 2.6 SDAI CDAI ACR / Eular 15 10 5 0 0 20 40 60 80 100-5 Percentage of patients Between 19 and 30% of patients progressed radiographically in an observational cohort (BRASS)
The concept of imaging remission Subclinical inflammation detected by modern imaging techniques is present in the majority of patients in clinical remission Subclinical inflammation may predict radiographic progression or disease flare Absence of subclinical inflammation is associated with sustained remission Imaging remission may be defined as absence of inflammation visualized by modern imaging techniques both clinical and subclinical 12
The concept of imaging remission 13
Imaging remission: The research agenda Can subclinical inflammation be treated? Are strategies targeting imaging remission feasible? Is imaging remission a better treatment target than clinical remission? Is applying advanced imaging such as ultrasonography and MRI cost-effective in management of RA?
Signing of protocol 20.09.10
Overview of rationale - 2010 Imaging remission is a better treatment target than clinical remission Targeting PD synovitis will abrogate inflammation This may prevent radiographic damage This may prevent flare Ultrasound is more responsive/sensitive than conventional assessment Treatment adjustment if no ultrasound response Ultrasound guided i.a. injections is more precise and efficacious than blind injections Better treatment effect of i.a. injections
Aiming for Remission in rheumatoid arthritis: a randomized trial examining the benefit of ultrasonography in a Clinical TIght Control regimen
The ARCTIC trial
Metode
Hovedmålsetting Å undersøke effekten av en oppfølgningsstrategi med bruk av all tilgjengelig informasjon fra ultralyd sammenlignet med en oppfølgningstrategi basert på konvensjonelle metoder (uten bruk av ultralyd) med tanke på å oppnå klinisk remisjon og fravær av røntgenologisk progresjon hos leddgiktspasienter
Studiedesign Fase: Design: Populasjon: IV Multisenter, randomisert, åpen, to-armet parallell-gruppe studie av to års varighet Pasienter med revmatoid artritt i henhold til ACR/EULAR 2010 kriterier, symptomvarighet <2 år og indikasjon for DMARD behandling Pasienter: 240 Tidsplan: Inklusjonsperiode: 2 år, deretter 24 måneders oppfølgning *ClinicalTrials.gov NCT 01205854 ARCTIC trial
ARCTIC T2T strategy Conventional strategy: Target clinical remission (DAS<1.6, and no swollen joints) Ultrasound strategy: Target clinical remission (DAS<1.6, and no swollen joints), and Imaging remisson (no PD signal in any joints)
Oversikt over behandlingsarmene Konvensjonell oppfølgning: Målsetting klinisk remisjon (DAS<1.6 og ingen hovne ledd) UL er ikke tillatt (unntatt ved ø-hjelp) Oppfølgning med UL Målsetting klinisk remisjon (DAS<1.6 og ingen hovne ledd), og Bildediagnostisk remisjon (ingen ledd med PD signal) UL brukes i oppfølgningen, og kan overstyre det kliniske beslutningsgrunnlaget med tanke på den medikamentelle behandlingen
Behandlingsstrategi Nivå Tid Medikamentregime 1 4 måneder Behandling med metotrexat, med innledningsvis prednisolonkur i nedtrappende doser. Doseøkning ved manglende respons. 2 4 måneder Trippelbehandling med metotrexat, plaquenil og salazopyrin, eventuelt med tillegg av prednisolon ved manglende respons. 3 4 måneder Behandling med kombinasjon av metotrexat og biologisk legemiddel (1. valg*), eventuelt med dosejustering ved manglende respons. 4 4 måneder Behandling med kombinasjon av metotrexat og biologisk legemiddel (2. valg*), eventuelt med dosejustering ved manglende respons. 5 8 måneder Behandling med kombinasjon av metotrexat og biologisk legemiddel (3. valg*), eventuelt med dosejustering og tillegg av prednisolon ved manglende respons.
Ultrasound scoring system 36 joints and 4 tendons Validated semi-quantitative examined by scoring system GSUS and with PDUS: ranges 0-3 for grey-scale MCP1-5 (GSUS) 0-3 for power PIP2-3 Doppler (PDUS)¹ Wrists (RCJ, ICJ, DRUJ) Elbows Use of an ultrasonography Knees atlas as reference Ankles ensured MTP1-5 that high inter- and intrareader reliability T. tibialis was posterior achieved¹ T. exstensor carpi ulnaris Experienced sonographers 1. Hammer et al. Ann Rheum Dis 2011
Primærendepunkt Komplett klinisk remisjon siste 8 mnd av studien (visitt 11,12 og 13): Vedvarende remisjon (DAS < 1.6) Ingen røntgenprogresjon Ingen hovne ledd
Acknowledgment We would like to thank Participating patients Study nurses Study doctors Study secretaries Project coordinators Monitors Sponsors International collaborators Associated PhD fellows and postdocs Co-authors The ARCTIC Study Group