(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 240126 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 211/62 (06.01) A61K 31/16 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61K 31/0 (06.01) A61K 31/06 (06.01) C07D 7/277 (06.01) C07D 213/81 (06.01) C07D 233/90 (06.01) C07D 237/24 (06.01) C07D 239/28 (06.01) C07D 239/7 (06.01) C07D 261/18 (06.01) C07D 271/ (06.01) C07D 401/12 (06.01) C07D 40/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.08.26 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet 13.04.17 (86) Europeisk søknadsnr 711628.7 (86) Europeisk innleveringsdag.02.23 (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato 12.01.04 (30) Prioritet 09.02.26, EP, 0913778 (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR Utpekte samarbeidende stater BA RS (73) Innehaver Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Strasse 173, 216 Ingelheim am Rhein, Tyskland (72) Oppfinner HAUEL, Norbert, Boehringer Ingelheim GmbHCD PatentsBinger Strasse 173, 216 Ingelheim am Rhein, Tyskland CECI, Angelo, Boehringer Ingelheim GmbHCD PatentsBinger Strasse 173, 216 Ingelheim am Rhein, Tyskland DOODS, Henri, Boehringer Ingelheim GmbHCD PatentsBinger Strasse 173, 216 Ingelheim am Rhein, Tyskland KONETZKI, Ingo, Boehringer Ingelheim GmbHCD PatentsBinger Strasse 173, 216 Ingelheim am Rhein, Tyskland MACK, Juergen, Boehringer Ingelheim GmbHCD PatentsBinger Strasse 173, 216 Ingelheim am Rhein, Tyskland PRIEPKE, Henning, Boehringer Ingelheim GmbHCD PatentsBinger Strasse 173, 216 Ingelheim am Rhein, Tyskland SCHULER-METZ, Annette, Boehringer Ingelheim GmbHCD PatentsBinger Strasse 173, 216 Ingelheim am Rhein, Tyskland WALTER, Rainer, Boehringer Ingelheim GmbHCD PatentsBinger Strasse 173, 216 Ingelheim am Rhein, Tyskland WIEDENMAYER, Dieter, Boehringer Ingelheim GmbHCD PatentsBinger Strasse 173, 216 Ingelheim am Rhein, Tyskland (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 04 OSLO, Norge (4) Benevnelse Forbindelser som bradykinin B1 antagonister (6) Anførte publikasjoner WO-A1-03/06677, WO-A1-0/016886, WO-A2-04/019868, WO-A2-0/08198
1 FORBINDELSE SOM BRADYKININ-B1-ANTAGONISTER Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er forbindelser med den generelle formelen I der n, R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9, R, R 11 og X er definert som beskrevet nedenfor, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser, som oppviser verdifulle egenskaper, videre deres fremstilling, legemidler som inneholder de farmakologisk virksomme forbindelsene, deres fremstilling og deres anvendelse. 1 Lignende bradykinin-b1-antagonister uten Bi(hetero)arylresten er beskrevet i WO-A-0/08198, WO-A-03/06677, WO-A-04/019868 og WO0/016886. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN I den ovenfor angitte formel I betyr i en utførelsesform 1 n ett av tallene 0, 1 eller 2, 2 30 R 1 (a) en eventuelt med en rest R 1.1 substituert C 1-6 -alkylgruppe, (b) en C 1-3- alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, (c) en eventuelt med en rest R 1.2 substituert C 3-6 -sykloalkylgruppe, der en -CH 2 -enhet kan være erstattet med en -C(O)-gruppe, (d) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.3 substituert aryl-c 0-2 -alkylengruppe, (e) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.4 substituert, fem-leddet heteroaryl-c 0-2 -alkylenrest, som inneholder minst ett N-, O- eller S-atom, og som eventuelt i tillegg inneholder ett, to eller tre ytterligere N-atomer og som i tillegg kan være benzokondensert,
2 (f) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, seks-leddet heteroaryl- C 0-2 -alkylenrest, som inneholder ett, to eller tre N-atomer, og som i tillegg kan være benzokondensert, (g) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert ni- eller ti-leddet heteroarylrest som inneholder ett, to eller tre N-atomer, (h) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert - eller 6-leddet heterosyklus, der en -CH 2 -enhet kan være erstattet med en -C(O)-gruppe, (i) -O-R 1.1.1, (j) -NR 1.1.3 R 1.1.4 eller (k) -C(=NR 1. )-CN, R 1.1 halogen, -NO 2, -CN, C 3-6 -sykloalkyl, -OR 1.1.1, -SR 1.1.1, -C(O)R 1.1.1, -S(O) 2 - R 1.1.2, -O-S(O) 2 -R 1.1.1, -CO 2 R 1.1.1, -O-C(O)-R 1.1.1, -NR 1.1.3 R 1.1.4, -NR 1.1.3 -C(O)- R 1.1.1, -NR 1.1.3 -C(O)-R 1.1.1, -NR 1.1.3 -CO 2 R 1.1.1 eller -C(O)-NR 1.1.3 R 1.1.4, 1 R 1.1.1 (a) H, (b) C 1-4 -alkyl, (c) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylgruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, (d) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.1.1.1 substituert fenylgruppe, (e) C 3-6 -sykloalkyl eller (f) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.1.1.2 substituert pyridylgruppe, 2 30 R 1.1.1.1 R 1.1.1.2 uavhengig av hverandre betyr (a) halogen, -NO 2, -CN, -OH, -O-C 1-4 -alkyl, C 3-6 -sykloalkyl, C 1-4 -alkyl eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, uavhengig av hverandre betyr halogen eller C 1-4 -alkyl, 3 R 1.1.2 (a) C 1-4 -alkyl, (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer,
3 (c) -O-C 1-4 -alkyl eller (d) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.1.1.1 substituert fenylgruppe, R 1.1.3, R 1.1.4 uavhengig av hverandre betyr (a) H, (b) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.1.4.1 substituert C 1-4 -alkylgruppe, (c) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.1.1.1 substituert fenylgruppe, (d) C 3-6 -sykloalkyl, eller R 1.1.3 og R 1.1.4 sammen med N-atomet, hvortil de er bundet, danner en - eller 6- leddet, heterosyklisk ring, som i tillegg kan inneholde ett ytterligere heteroatom valgt blant N, O og S, eller 1 R 1.1.3 og R 1.1.4 sammen med N-atomet, hvortil de er bundet, danner et syklisk imid, R 1.1.4.1 uavhengig av hverandre betyr halogen, -NH 2, -NH(C 1-4 -alkyl), -N(C 1-4 -alkyl) 2 eller -SO 2 -R 1.1.2, R 1.2 betyr halogen, -NO 2, -CN, OH, -O-CH 3 eller fenyl, 2 R 1.3 betyr (a) halogen, -NO 2, -CN, -OR 1.1.1, -SR 1.1.1, -CO 2 R 1.1.1, C 1-6 -alkyl eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, 30 R 1.4 uavhengig av hverandre betyr (a) halogen, -NO 2, -CN, -OR 1.1.1, -SR 1.1.1, -S(O)-R 1.1.2, -S(O) 2 -R 1.1.2, -NR 1.1.3 R 1.1.14, -N(R 1.4.1 )-C(O)-C 1-4 -alkyl, C 1-6 -alkyl, (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, eller (c) en okso-gruppe, 3 R 1.4.1 betyr H eller C 1-4 -alkyl, R 1. betyr -OH eller -O-C 1-3 -alkyl,
4 R 2 betyr (a) H, (b) C 1-4 -alkyl, (c) C 1-4 -alkyl-c(o)-, R 3 og R 4 sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet, betyr en C 3-6 - sykloalkylengruppe som eventuelt er substituert med en rest R 3.1, der en -CH 2 -enhet kan være erstattet med et heteroatom O, N, S eller med en gruppe CO, SO eller SO 2, R 3.1 betyr H, -OH, 1 R betyr (a) H, (b) C 1-4 -alkyl, (c) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, R 6 uavhengig av hverandre betyr (a) H, halogen, -CN, -OH, C 1-6 -alkyl, C 3-7 -sykloalkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -O-CF 3, -O- C 3-6 -sykloalkyl, -N(C 1-3 -alkyl) 2, -C(O)-NH 2, -(SO 2 )NH 2, -SO 2 -C 1-3 -alkyl, eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, 2 30 3 R 7 betyr (a) H, halogen, -CN, -OH, (b) C 1-6 -alkyl, (c) C 1-3 -alkyl eller -O-C 1-3 -alkyl, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, (d) C 3-7 -sykloalkyl, (e) -O-C 1-6 -alkyl, (f) -O-C 3-7 -sykloalkyl, (g) -NH 2, -NH(C 1-3 -alkyl), -N(C 1-3 -alkyl) 2, (h) -C(O)-R 7.1, (i) -S-C 1-4 -alkyl, -SO 2 -R 7.2, (j) en eventuelt med én eller to C 1-3 -alkylgrupper substituert fem-leddet heteroarylgruppe, som er valgt fra gruppen bestående av pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl,
triazolyl og tetrazolyl, eller (k) en eventuelt med én eller to C 1-3 -alkylgrupper substituert, seks-leddet heteroarylgruppe, som er valgt fra gruppen bestående av pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl og triazinyl, R 7.1 betyr -NH 2, -NH(C 1-6 -alkyl),-n(c 1-6 -alkyl) 2, N-acetidinyl, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, -OH, -O-C 1-8 -alkyl eller -O-C 3-7 -sykloalkyl, R 7.2 betyr -NH 2, -NH(C 1-6 -alkyl),-n(c 1-6 -alkyl) 2, N-acetidinyl, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl eller N-morfolinyl og R 8 betyr H, halogen eller C 1-4 -alkyl, 1 2 R 9 betyr (a) H, halogen, -CN, -OH, (b) C 1-6 -alkyl, (c) C 1-3 -alkyl eller -O-C 1-3 -alkyl, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, (d) C 3-7 -sykloalkyl, (e) C 2-4 -alkynyl, (f) -O-C 1-6 -alkyl, (g) -O-C 3-7 -sykloalkyl, (h) -NH 2, -NH(C 1-3 -alkyl), -N(C 1-3 -alkyl) 2, (i) -C(O)-R 9.1, (j) -S-C 1-4 -alkyl, -SO-C 1-4 -alkyl, -SO 2 -C 1-4 -alkyl, R 9.1 betyr -NH 2, -NH(C 1-6 -alkyl),-n(c 1-6 -alkyl) 2, N-acetidinyl, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, -OH, -O-C 1-8 -alkyl eller -O-C 3-7 -sykloalkyl, 30 R betyr H, halogen, C 1-4 -alkyl, 3 R 11 betyr (a) H, halogen, -CN, -OH, (b) C 1-6 -alkyl, (c) C 1-3 -alkyl eller -O-C 1-3 -alkyl, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, (d) C 3-7 -sykloalkyl,
6 (e) -O-C 1-6 -alkyl, (f) -O-C 3-7 -sykloalkyl, (g) -NH 2, -NH(C 1-3 -alkyl), -N(C 1-3 -alkyl) 2, (h) -C(O)-R 11.1, (i) -S-C 1-3 -alkyl, -SO 2 -R 11.2, (j) en eventuelt med én eller to C 1-3 -alkylgrupper substituert, fem-leddet heteroarylgruppe, som er valgt fra gruppen bestående av pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl og tetrazolyl, eller (k) en eventuelt med én eller to C 1-3 -alkylgrupper substituert, seks-leddet heteroarylgruppe, som er valgt fra gruppen bestående av pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl og triazinyl, 1 R 11.1 betyr -NH 2, -NH(C 1-6 -alkyl),-n(c 1-6 -alkyl) 2, N-acetidinyl, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, -OH, -O-C 1-8 -alkyl eller -O-C 3-7 -sykloalkyl, R 11.2 betyr -NH 2, -NH(C 1-6 -alkyl),-n(c 1-6 -alkyl) 2, N-acetidinyl, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl eller N-morfolinyl og X uavhengig av hverandre betyr C-R 6 eller N, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. 2 En utførelsesform 2 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med formel I ovenfor der R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9, R, R 11, n og X er som definert ovenfor under utførelsesform 1 og 30 3 R 1 betyr (a) en eventuelt med en rest R 1.1 substituert C 1-6 -alkylgruppe, (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, (c) en eventuelt med en rest R 1.2 substituert C 3-6 -sykloalkylgruppe, der en -CH 2 -enhet kan være erstattet med en -C(O)-gruppe, (d) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.3 substituert fenylgruppe, (e) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.4 substituert, fem-leddet heteroarylrest, som inneholder minst ett N-, O- eller S-atom og som eventuelt
7 i tillegg inneholder ett, to eller tre ytterligere N-atomer, (f) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, seks-leddet heteroarylrest, som inneholder ett, to eller tre N-atomer, (g) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, ni- eller ti-leddet heteroarylrest som inneholder ett, to eller tre N-atomer, (h) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert - eller 6-leddet heterosyklus, hvori en -CH 2 -enhet kan være erstattet med en -C(O)-gruppe, (i) -O-R 1.1.1 eller (j) -NR 1.1.3 R 1.1.4, R 1.1 betyr -CN, C 3-6 -sykloalkyl, -OR 1.1.1, -NR 1.1.3 R 1.1.4, 1 R 1.1.1 betyr (a) H, (b) C 1-4 -alkyl, (c) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, R 1.1.3, R 1.1.4 uavhengig av hverandre betyr (a) H, (b) C 1-4 -alkyl, (c) C 3-6 -sykloalkyl, eller 2 R 1.1.3 og R 1.1.4 sammen med N-atomet, hvortil de er bundet, danner en - eller 6- leddet, heterosyklisk ring, som i tillegg kan inneholde ett ytterligere heteroatom valgt blant N, O og S, eller R 1.2 betyr halogen, -NO 2, -CN, -OH, -O-CH 3 eller fenyl, 30 3 R 1.3 uavhengig av hverandre betyr (a) halogen, -NO 2, -CN, -OR 1.1.1, C 1-6 -alkyl eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer,
8 R 1.4 uavhengig av hverandre betyr (a) halogen, -NO 2, -CN, -OR 1.1.1, -NR 1.1.3 R 1.1.4, -N(R 1.4.1 )-C(O)-C 1-4 -alkyl, C 1-6 -alkyl, eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, og R 1.4.1 betyr H eller C 1-4 -alkyl, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. 1 En utførelsesform 3 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den ovenfor angitte, generelle formel I, der R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9, R, R 11, n og X er definert som nevnt under utførelsesform 1 ovenfor og 2 R 1 betyr (a) en eventuelt med en rest R 1.1 substituert C 1-6 -alkylgruppe, (b) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.3 substituert fenylgruppe, (c) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.4 substituert, fem-leddet heteroarylrest, som inneholder minst ett N-, O- eller S-atom og som eventuelt i tillegg inneholder ett, to eller tre ytterligere N-atomer, (d) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, seks-leddet heteroarylrest som inneholder ett, to eller tre N-atomer, (e) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, ni- eller ti-leddet heteroarylrest som inneholder ett, to eller tre N-atomer, (f) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, - eller 6-leddet heterosyklus, der en -CH 2 -enhet kan være erstattet med en -C(O)-gruppe, R 1.1 betyr -CN, C 3-6 -sykloalkyl, -OH, -OCH 3, -NH 2, -NHCH 3, -N(CH 3 ) 2, 30 3 R 1.3 uavhengig av hverandre betyr (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, C 1-6 -alkyl eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, og
9 R 1.4 uavhengig av hverandre betyr (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, -NH 2, -NHCH 3, -N(CH 3 ) 2, -NHC 2-3 -alkyl, -N(C 2-3 - alkyl) 2, -NH-C(O)-C 1-4 -alkyl, C 1-6 -alkyl, eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En utførelsesform 4 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den ovenfor angitte, generelle formel I, der R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9, R, R 11, n og X er som definert under utførelsesform 1 ovenfor, og 1 R 1 betyr (a) en eventuelt med en rest R 1.1 substituert C 1-6 -alkylgruppe, (b) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.3 substituert fenylgruppe, (c) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.4 substituert, fem-leddet heteroarylrest, som er valgt fra gruppen bestående av 2 (d) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, seks-leddet heteroarylrest, som er valgt fra gruppen bestående av 30
(e) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, ni-leddet heteroarylrest, som er valgt fra gruppen bestående av (f) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert - eller 6-leddet heterosyklus som er valgt fra gruppen bestående av R 1.1 betyr -CN, syklopropyl, -OH, -OCH 3, -NH 2, -NHCH 3, -N(CH 3 ) 2, 1 2 R 1.3 R 1.4 uavhengig av hverandre betyr (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, -OCF 3, C 1-4 -alkyl eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, og uavhengig av hverandre betyr (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, -OCF 3, -NH 2, -NH-C 1-4 -alkyl, -N(C 1-4 -alkyl) 2, -NH-C(O)-C 1-4 -alkyl, C 1-6 -alkyl, eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. 30 En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den ovenfor angitte, generelle formel I, der R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9, R, R 11, n og X er som
11 definert ovenfor under utførelsesform 1, og R 1 er valgt fra gruppen bestående av 1
12 1
13 deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En utførelsesform 6 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den ovenfor angitte, generelle formel I, der R 2, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9, R, R 11, n og X er som definert ovenfor under utførelsesform 1, og R 1 er valgt fra gruppen bestående av 1 2
14 1 deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En utførelsesform 7 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den ovenfor angitte, generelle formel I, der R 1 er som angitt ovenfor under utførelsesform 1, 2, 3, 4, eller 6, og n betyr et tall 0, 1 eller 2, R 2 betyr (a) H, (b) C 1-4 -alkyl, 2 R 3 og R 4 sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet, danner en eventuelt med en rest R 3.1 substituert C 3-6 -sykloalkylengruppe, der en -CH 2 -enhet kan være erstattet med et heteroatom O, N, S eller med en gruppe CO, SO eller SO 2, 30 R 3.1 betyr H, -OH,
1 R (a) betyr H, (b) C 1-4 -alkyl, (c) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, R 6 uavhengig av hverandre betyr (a) H, halogen, -CN, -OH, C 1-6 -alkyl, C 3-7 -sykloalkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -O-CF 3, -O-C 3-6 -sykloalkyl, -N(C 1-3 -alkyl) 2, -C(O)-NH 2, -(SO 2 )NH 2, -SO 2 -C 1-3 -alkyl, eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, 1 2 R 7 R 7.1 betyr (a) H, halogen, -CN, -OH, (b) C 1-6 -alkyl, (c) C 1-3 -alkyl eller -O-C 1-3 -alkyl, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, (d) C 3-7 -sykloalkyl, (e) -O-C 1-6 -alkyl, (f) -O-C 3-7 -sykloalkyl, (g) -NH 2, -NH(C 1-3 -alkyl), -N(C 1-3 -alkyl) 2, (h) -C(O)-R 7.1, (i) -S-C 1-4 -alkyl, betyr -NH 2, -OH, -O-C 1-8 -alkyl, R 8 betyr H, halogen, C 1-4 -alkyl, 30 3 R 9 betyr (a) H, halogen, -CN, -OH, (b) C 1-6 -alkyl, (c) C 1-3 -alkyl eller -O-C 1-3 -alkyl, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, (d) C 3-7 -sykloalkyl, (e) C 2-4 -alkynyl, (f) -O-C 1-6 -alkyl,
16 (g) -O-C 3-7 -sykloalkyl, (h) -NH 2, -NH(C 1-3 -alkyl), -N(C 1-3 -alkyl) 2, (i) -C(O)-R 9.1, (j) -S-C 1-4 -alkyl, -SO-C 1-4 -alkyl, -SO 2 -C 1-4 -alkyl, R 9.1 betyr -NH 2, -OH, -O-C 1-8 -alkyl, R betyr H, halogen, C 1-4 -alkyl, 1 R 11 betyr (a) H, halogen, -CN, -OH, (b) C 1-6 -alkyl, (c) C 1-3 -alkyl eller -O-C 1-3 -alkyl, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, (d) C 3-7 -sykloalkyl, (e) -O-C 1-6 -alkyl, (f) -O-C 3-7 -sykloalkyl, (g) -NH 2, -NH(C 1-3 -alkyl), -N(C 1-3 -alkyl) 2, (h) -C(O)-R 11.1, (i) -S-C 1-3 -alkyl, R 11.1 betyr -NH 2, -OH, -O-C 1-8 -alkyl, og X uavhengig av hverandre betyr C-R 6 eller N, 2 deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. 30 En utførelsesform 8 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den ovenfor angitte, generelle formel I, der R 1, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9, R, R 11, n og X er som definert ovenfor under utførelsesform 1, 2, 3, 4,, 6 eller 7, og R 2 betyr H eller CH 3, 3 deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser.
17 En utførelsesform 9 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den ovenfor angitte, generelle formel I, der R 1, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9, R, R 11, n og X er som definert under utførelsesform 1 2, 3, 4,, 6 eller 7, og R 2 betyr H, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den ovenfor angitte, generelle formel I, der R 1, R 2, R, R 6, R 7, R 8, R 9, R, R 11, n og X er som definert under utførelsesform 1, 2, 3, 4,, 6, 7, 8 eller 9, og 1 R 3 og R 4 sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet, betyr en C 3-6 -sykloalkylengruppe, der en -CH 2 -enhet kan være erstattet med et oksygenatom, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En utførelsesform 11 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den ovenfor angitte, generelle formel I, der R 1, R 2, R, R 6, R 7, R 8, R 9, R, R 11, n og X er som definert under utførelsesform 1, 2, 3, 4,, 6, 7, 8 eller 9, og 2 R 3 og R 4 sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet, danner en gruppe valgt blant, 30 deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En utførelsesform 12 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den ovenfor angitte, generelle formel I, der R 1, R 2, R 3, R 4, R 6, R 7, R 8, R 9, R, R 11, n og X er som definert under utførelsesform 1, 2, 3, 4,, 6, 7, 8, 9, eller 11, og 3
18 R betyr H eller CH 3, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En utførelsesform 13 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den ovenfor angitte, generelle formel I, der R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 7, R 8, R 9, R, R 11, n og X er som definert under utførelsesform 1, 2, 3, 4,, 6, 7, 8, 9,, 11 eller 12, og R 6 betyr H, F, Cl eller metyl, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. 1 En utførelsesform 14 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den ovenfor angitte, generelle formel I, der R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 6, n og X er som definert under utførelsesform 1, 2, 3, 4,, 6, 7, 8, 9,, 11, 12 eller 13, og R 7 betyr H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, R 8 betyr H, R 9 betyr F, Cl, Br, C 1-4 -alkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -S-C 1-4 -alkyl, 2 R betyr H, og R 11 betyr F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, 30 deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En utførelsesform 1 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den generelle formel Ia
19 der 1 R 1 betyr (a) en eventuelt med en rest R 1.1 substituert C 1-6 -alkylgruppe, (b) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.3 substituert fenylgruppe, (c) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.4 substituert, fem-leddet, heteroarylrest, som inneholder minst ett N-, O- eller S-atom som eventuelt i tillegg inneholder ett, to eller tre ytterligere N-atomer, (d) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, seks-leddet heteroarylrest, som inneholder ett, to eller tre N-atomer, (e) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, ni- eller ti-leddet heteroarylrest, som inneholder ett, to eller tre N-atomer, (f) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, - eller 6-leddet heterosyklus, der en -CH 2 -enhet kan være erstattet med en -C(O)-gruppe, R 1.1 betyr -CN, C 3-6 -sykloalkyl, -OH, -OCH 3, -NH 2, -NHCH 3, -N(CH 3 ) 2, R 1.3 uavhengig av hverandre betyr (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, C 1-6 -alkyl eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, og 2 30 R 1.4 uavhengig av hverandre betyr (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, -NH 2, -NHCH 3, -N(CH 3 ) 2, -NH-C(O)-C 1-4 -alkyl, C 1-6 - alkyl, eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, R 2 betyr H eller CH 3,
R 3 og R 4 sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet, danner en C 3-6 - sykloalkylengruppe, der en -CH 2 -enhet kan være erstattet med et oksygenatom, R betyr H eller C 1-4 -alkyl, R 6 betyr H, F, Cl, Br eller C 1-4 -alkyl, R 7 betyr H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, R 9 betyr F, Cl, Br, C 1-4 -alkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -S-C 1-4 -alkyl, R 11 betyr F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, og X betyr CH eller N, 1 deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En utførelsesform 16 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den generelle formel Ia, der 2 R 1 betyr (a) en eventuelt med en rest R 1.1 substituert C 1-6 -alkylgruppe, (b) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.3 substituert fenylgruppe, (c) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.4 substituert, fem-leddet heteroarylrest, som er valgt fra gruppen bestående av 30 (d) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, seks-leddet heteroarylrest, som er valgt fra gruppen bestående av
21 (e) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, ni-leddet heteroarylrest, som er valgt fra gruppen bestående av (f) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, - eller 6-leddet heterosyklisk som er valgt fra gruppen bestående av 1 R 1.1 betyr -CN, syklopropyl, -OH, -OCH 3, -NH 2, -NHCH 3, -N(CH 3 ) 2, 2 30 R 1.3 R 1.4 uavhengig av hverandre betyr (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, -OCF 3, C 1-4 -alkyl eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, og uavhengig av hverandre betyr (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, -OCF 3, -NH 2, -NH-C 1-4 -alkyl, -N(C 1-4 -alkyl) 2, -NH-C(O)-C 1-4 -alkyl, C 1-6 -alkyl, eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3
22 fluoratomer, R 2 betyr H eller CH 3, R 3 og R 4 sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet, danner en C 3-6 - sykloalkylengruppe, der en -CH 2 -enhet kan være erstattet med et oksygenatom, R betyr H eller CH 3, R 6 betyr H, F, Cl eller metyl, R 7 betyr H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, R 9 betyr F, Cl, Br, C 1-4 -alkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -S-C 1-4 -alkyl, 1 R 11 betyr F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, og X betyr CH eller N, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En utførelsesform 17 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den generelle formel Ia, der 2 R 1 er en gruppe valgt blant 30
23 1
24 1 R 2 betyr H eller CH 3, R 3 og R 4 sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet, danner en C 3-6 - sykloalkylengruppe, der en -CH 2 -enhet kan være erstattet med et oksygenatom, R betyr H eller CH 3, R 6 betyr H, F, Cl eller metyl, 2 R 7 betyr H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2,
2 R 9 betyr F, Cl, Br, C 1-4 -alkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -S-C 1-4 -alkyl, R 11 betyr F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -Alkyl, CF 3, CHF 2, og X betyr CH eller N, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En utførelsesform 18 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den generelle formel Ia, der R 1 betyr en gruppe valgt blant 1 2
26 1 R 2 betyr H eller CH 3, R 3 og R 4 sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet, danner en C 3-6 - sykloalkylengruppe, der en -CH 2 -enhet kan være erstattet med et oksygenatom, R betyr H eller CH 3, R 6 betyr H, F, Cl eller metyl, R 7 betyr H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, 2 R 9 betyr F, Cl, Br, C 1-4 -alkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -S-C 1-4 -alkyl,
27 R 11 betyr F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, og X betyr CH eller N, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En utførelsesform 19 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den generelle formel Ib der 1 R 1 betyr (a) en eventuelt med en rest R 1.1 substituert C 1-6 -alkylgruppe, (b) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.3 substituert fenylgruppe, (c) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.4 substituert, fem-leddet heteroarylrest, som inneholder minst ett N-, O- eller S-atom, og som eventuelt i tillegg inneholder ett, to eller tre ytterligere N-atomer, (d) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, seks-leddet heteroarylrest, som inneholder ett, to eller tre N-atomer, (e) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, ni- eller ti-leddet heteroarylrest, som inneholder ett, to eller tre N-atomer, (f) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, - eller 6-leddet heterosyklus, der en -CH 2 -enhet kan være erstattet med en -C(O)-gruppe, 2 R 1.1 betyr -CN, C 3-6 -sykloalkyl, -OH, -OCH 3, -NH 2, -NHCH 3, -N(CH 3 ) 2, 30 R 1.3 uavhengig av hverandre betyr (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, C 1-6 -alkyl eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, og R 1.4 uavhengig av hverandre betyr (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, -NH 2, -NHCH 3, -N(CH 3 ) 2, -NH-C(O)-C 1-4 -alkyl, C 1-6 -
28 alkyl, eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, R 2 betyr H eller CH 3, R betyr H eller C 1-4 -alkyl, R 6 betyr H, F, Cl, Br eller C 1-4 -alkyl, R 7 betyr H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, R 9 betyr F, Cl, Br, C 1-4 -alkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -S-C 1-4 -alkyl, 1 R" betyr F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, og X betyr CH eller N, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den generelle formel Ib, der 2 R 1 betyr (a) en eventuelt med en rest R 1.1 substituert C 1-6 -alkylgruppe, (b) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.3 substituert fenylgruppe, (c) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.4 substituert fem-leddet heteroarylrest, som er valgt fra gruppen bestående av 30
29 (d) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, seks-leddet heteroarylrest som er valgt fra gruppen bestående av (e) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, ni-leddet heteroarylrest som er valgt fra gruppen bestående av (f) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, - eller 6-leddet heterosyklus, som er valgt fra gruppen bestående av 1 R 1.1 betyr -CN, syklopropyl, -OH, -OCH 3, -NH 2, -NHCH 3, -N(CH 3 ) 2, 2 R 1.3 betyr uavhengig av hverandre (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, -OCF 3, C 1-4 -alkyl eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, og 30 R 1.4 uavhengig av hverandre betyr (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, -OCF 3, -NH 2, -NH-C 1-4 -alkyl, -N(C 1-4 -alkyl) 2, -NH-C(O)-C 1-4 -alkyl, C 1-6 -alkyl, eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1
30 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, R 2 betyr H eller CH 3, R betyr H eller CH 3, R 6 betyr H, F, Cl eller metyl, R 7 betyr H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, R 9 betyr F, Cl, Br, C 1-4 -alkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -S-C 1-4 -alkyl, R 11 betyr F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, og 1 X betyr CH eller N, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En utførelsesform 21 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den generelle formel Ib, der R 1 betyr en gruppe valgt blant 2 30
31 1
32 R 2 betyr H eller CH 3, 1 R betyr H eller CH 3, R 6 betyr H, F, Cl eller metyl, R 7 betyr H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, R 9 betyr F, Cl, Br, C 1-4 -alkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -S-C 1-4 -alkyl, R 11 betyr F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, og 2 X betyr CH eller N,
33 deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En utførelsesform 22 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den generelle formel Ib, der R 1 betyr en gruppe valgt blant 1
34 R 2 betyr H, R betyr H eller CH 3, 1 R 6 betyr H, F, Cl eller metyl, R 7 betyr H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, R 9 betyr F, Cl, Br, C 1-4 -alkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -S-C 1-4 -alkyl, R 11 betyr F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, og X betyr CH eller N, 2 deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En utførelsesform 23 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den generelle formel Ic
3 der 1 R 1 betyr (a) en eventuelt med en rest R 1.1 substituert C 1-6 -alkylgruppe, (b) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.3 substituert fenylgruppe, (c) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.4 substituert, fem-leddet heteroarylrest, som inneholder minst ett N-, O- eller S-atom og eventuelt i tillegg inneholder ett, to eller tre ytterligere N-atomer, (d) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, seks-leddet heteroarylrest som inneholder ett, to eller tre N-atomer, (e) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, ni- eller ti-leddet heteroarylrest som inneholder ett, to eller tre N-atomer, (f) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, - eller 6-leddet heterosyklus, der en -CH 2 -enhet kan være erstattet med en -C(O)-gruppe, R 1.1 betyr -CN, C 3-6 -sykloalkyl, -OH, -OCH 3, -NH 2, -NHCH 3, -N(CH 3 ) 2, 2 30 R 1.3 R 1.4 betyr uavhengig av hverandre (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, C 1-6 -alkyl eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, og uavhengig av hverandre betyr (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, -NH 2, -NHCH 3, -N(CH 3 ) 2, -NH-C(O)-C 1-4 -alkyl, C 1-6 - alkyl, eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, R 2 betyr H eller CH 3,
36 R betyr H eller C 1-4 -alkyl, R 6 betyr H, F, Cl, Br eller C 1-4 -alkyl, R 7 betyr H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, R 9 betyr F, Cl, Br, C 1-4 -alkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -S-C 1-4 -alkyl, R 11 betyr F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, og X betyr CH eller N, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. 1 En utførelsesform 24 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den generelle formel Ic, der R 1 betyr (a) en eventuelt med en rest R 1.1 substituert C 1-6 -alkylgruppe, (b) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.3 substituert fenylgruppe, (c) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.4 substituert, fem-leddet heteroarylrest, som er valgt fra gruppen bestående av 2 30 (d) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, seks-leddet heteroarylrest som er valgt fra gruppen bestående av
37 (e) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, ni-leddet heteroarylrest, som er valgt fra gruppen bestående av (f) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, - eller 6-leddet heterosyklus, som er valgt fra gruppen bestående av 1 R 1.1 betyr -CN, syklopropyl, -OH, -OCH 3, -NH 2, -NHCH 3, -N(CH 3 ) 2, R 1.3 uavhengig av hverandre betyr (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, -OCF 3, C 1-4 -alkyl eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, og 2 R 1.4 uavhengig av hverandre betyr (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, -OCF 3, -NH 2, -NH-C 1-4 -alkyl, -N(C 1-4 -alkyl) 2, -NH- C(O)-C 1-4 -alkyl, C 1-6 -alkyl, eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, 30 R 2 betyr H eller CH 3,
38 R betyr H eller CH 3, R 6 betyr H, F, Cl eller metyl, R 7 betyr H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, R 9 betyr F, Cl, Br, C 1-4 -alkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -S-C 1-4 -alkyl, R 11 betyr F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, og X betyr CH eller N, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. 1 En utførelsesform 2 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den generelle formel Ic, der R 1 betyr en gruppe valgt blant 2 30
39 1
40 R 2 betyr H eller CH 3, R betyr H eller CH 3, 1 R 6 betyr H, F, Cl eller metyl, R 7 betyr H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, R 9 betyr F, Cl, Br, C 1-4 -alkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -S-C 1-4 -alkyl, R 11 betyr F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, og X betyr CH eller N, 2 deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser.
41 En utførelsesform 26 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den generelle formel Ic, der R 1 betyr en gruppe valgt blant 1
42 R 2 betyr H eller CH 3, R betyr H eller CH 3, R 6 betyr H, F, Cl eller metyl, 1 R 7 betyr H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, R 9 betyr F, Cl, Br, C 1-4 -alkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -S-C 1-4 -alkyl, R 11 betyr F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, og X betyr CH eller N, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. 2 En utførelsesform 27 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den generelle formel Id
43 der R 1 er en gruppe valgt blant R 3 og R 4 sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet, danner en C 3-6 - sykloalkylengruppe, der en -CH 2 -enhet kan være erstattet med et oksygenatom, 1 R betyr H eller CH 3, R 6 betyr Cl eller CH 3, R 7 betyr H eller F, X betyr CH eller N, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. 2 En utførelsesform 28 av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den generelle formel I, Ia, Ib, Ic eller Id, der n, R 1, R 3, R 4, R, R 6, R 7, R 8, R 9, R, R 11 og X er definert som i ovenfor angitte utførelsesform 1, 2, 3, 4,, 6, 7, 8, 9,, 11, 12, 13, 14, 1, 16, 17, 18, 19,, 21, 22, 23, 24, 2, 26 eller 27, og
44 R 2 betyr H, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. Som spesielt foretrukne forbindelser med den ovenfor angitte, generelle formel I skal som eksempler følgende nevnes: Nr. Struktur (1) (2) (3) (4) () (6) (7)
4 Nr. Struktur (8) (9) () (11) (12) (13) (14) (1) (16)
46 Nr. Struktur (17) (18) (19) () (21) (22) (23) (24)
47 Nr. Struktur (2) (26) (27) (28) (29) (30) (31) (32)
48 Nr. Struktur (33) (34) (3) (36) (37) (38) (39) (40)
49 Nr. Struktur (41) (42) (43) (44) (4) (46) (47) (48)
0 Nr. Struktur (49) (0) (1) (2) (3) (4) () (6)
1 Nr. Struktur (7) (8) (9) (60) (61) (62) (63) (64)
2 Nr. Struktur (6) (66) (67) (68) (69) (70) (71) (72)
3 Nr. Struktur (73) (74) (7) (76) (77) (78) (79) (80)
4 Nr. Struktur (81) (82) (83) (84) (8) (86) (87) (88)
Nr. Struktur (89) (90) (91) (92) (93) (94) (9) (96)
6 Nr. Struktur (97) (98) (99) (0) (1) (2) (3)
7 Nr. Struktur (4) () (6) (7) (8) (9) (1) (111) (112)
8 Nr. Struktur (113) (114) (11) (116) (117) (118) (119) (1)
9 Nr. Struktur (121) (122) (123) (124) (12) (126) (127) (128)
60 Nr. Struktur (129) (130) (131) (132) (133) (134) (13) (136)
61 Nr. Struktur (137) (138) (139) (140) (141) (142) (143) (144)
62 Nr. Struktur (14) (146) (147) (148) (149) () (11) (12)
63 Nr. Struktur (13) (14) (1) (16) (17) (18) (19) (160)
64 Nr. Struktur (161) (162) (163) (164) (16) (166) (167) (168)
6 Nr. Struktur (169) (170) (171) (172) (173) (174) (17) (176)
66 Nr. Struktur (177) (178) (179) (180) (181) (182) (183)
67 Nr. Struktur (184) (18) (186) (187) (188) (189) (190) (191) (192)
68 Nr. Struktur (193) (194) (19) (196) (197) (198) (199) (0)
69 Nr. Struktur (1) (2) (3) (3a) (3b) (4) () (6)
70 Nr. Struktur (7) (8) (9) (2) (211) (212) (212a)
71 Nr. Struktur (212b) (213) (213a) (213b) (214) (21) (216) (217)
72 Nr. Struktur (218) (219) (2) (221) (222) (223) (224) (22) (226)
73 Nr. Struktur (227) (228) (229) (230) (231) (232) (233) (234)
74 Nr. Struktur (23) (236) (237) (238) (239) (240) (241) (242)
7 Nr. Struktur (243) (244) (24) (246) (247) (248) (249)
76 Nr. Struktur () (21) (22) (23) (24) (2) (26)
77 Nr. Struktur (27) (28) (28) (260) (261) (262) (263) (264)
78 Nr. Struktur (26) (266) (267) (268) (269) (270) (271) (272)
79 Nr. Struktur (273) (274) (27) (276) (277) (278) (279) (280)
80 Nr. Struktur (281) (282) (283) (284) (28) (286) (287) (288)
81 Nr. Struktur (289) (290) (291) (292) (293) (294) (29) (296)
82 Nr. Struktur (297) (298) (299) (300) (301) (302) (303) (304)
83 Nr. Struktur (30) (306) (307) (308) (309) (3) (311) (312)
84 Nr. Struktur (313) (314) (31) (316) (317) (318) (319) (3)
8 Nr. Struktur (321) (322) (323) (324) (32) (326) (327) (328)
86 Nr. Struktur (329) (330) (331) (332) (333) (334) (33)
87 Nr. Struktur (336) (337) (338) (339) (340) (341) (342) (343)
88 Nr. Struktur (344) (34) (346) (347) (348) (349) (30) (31)
89 Nr. Struktur (32) (33) (34) (3) (36) (37) (38) (39)
90 Nr. Struktur (360) (361) (362) (363) (364) (36) (366) (367) (368)
91 Nr. Struktur (369) (370) (371) (372) (373) (374) (37) (376)
92 Nr. Struktur (377) (378) (379) (380) (381) (382) (383)
93 Nr. Struktur (384) (38) (386) (387) (388) (389) (390) (391)
94 Nr. Struktur (392) (393) (394) (39) (396) deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En ytterligere utførelsesform av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den generelle formel II der n er et tall 0, 1 eller 2, R 2 betyr (a) H, (b) C 1-4 -alkyl,
9 (c) C 1-4 -alkyl-c(o)-, R betyr (a) H, (b) C 1-4 -alkyl, (c) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, 1 2 30 R 6 R 7 uavhengig av hverandre betyr (a) H, halogen, -CN, -OH, C 1-6 -alkyl, C 3-7 -sykloalkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -O-CF 3, -O-C 3-6 -sykloalkyl, -N(C 1-3 -alkyl) 2, -C(O)-NH 2, -(SO 2 )NH 2, -SO 2 -C 1-3 -alkyl, eller (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, betyr (a) H, halogen, -CN, -OH, (b) C 1-6 -alkyl, (c) C 1-3 -alkyl eller -O-C 1-3 -alkyl, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, (d) C 3-7 -sykloalkyl, (e) -O-C 1-6 -alkyl, (f) -O-C 3-7 -sykloalkyl, (g) -NH 2, -NH(C 1-3 -alkyl), -N(C 1-3 -alkyl) 2, (h) -C(O)-R 7.1, (i) -S-C 1-4 -alkyl, -SO 2 -R 7.2, (j) en eventuelt med én eller to C 1-3 -alkylgrupper substituert fem-leddet heteroarylgruppe, som er valgt fra gruppen bestående av pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl og tetrazolyl, eller (k) en eventuelt med én eller to C 1-3 -alkylgrupper substituert seks-leddet heteroarylgruppe, som er valgt fra gruppen bestående av pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl og triazinyl, 3 R 7.1 betyr -NH 2, -NH(C 1-6 -alkyl),-n(c 1-6 -alkyl) 2, N-acetidinyl, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, -OH, -O-C 1-8 -alkyl eller -O-C 3-7 -sykloalkyl,
96 R 7.2 betyr -NH 2, -NH(C 1-6 -alkyl),-n(c 1-6 -alkyl) 2, N-acetidinyl, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl eller N-morfolinyl, og R 8 betyr H, halogen, C 1-4 -alkyl, 1 R 9 betyr (a) H, halogen, -CN, -OH, (b) C 1-6 -alkyl, (c) C 1-3 -alkyl eller -O-C 1-3 -alkyl, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer, og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, (d) C 3-7 -sykloalkyl, (e) C 2-4 -alkynyl, (f) -O-C 1-6 -alkyl, (g) -O-C 3-7 -sykloalkyl, (h) -NH 2, -NH(C 1-3 -alkyl), -N(C 1-3 -alkyl) 2, (i) -C(O)-R 9.1, (j) -S-C 1-4 -alkyl, -SO-C 1-4 -alkyl, -SO 2 -C 1-4 -alkyl, R 9.1 R betyr -NH 2, -NH(C 1-6 -alkyl),-n(c 1-6 -alkyl) 2, N-acetidinyl, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, -OH, -O-C 1-8 -alkyl eller -O-C 3-7 -sykloalkyl, betyr H, halogen, C 1-4 -alkyl, 2 30 3 R 11 betyr (a) H, halogen, -CN, -OH, (b) C 1-6 -alkyl, (c) C 1-3 -alkyl eller -O-C 1-3 -alkyl, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, (d) C 3-7 -sykloalkyl, (e) -O-C 1-6 -alkyl, (f) -O-C 3-7 -sykloalkyl, (g) -NH 2, -NH(C 1-3 -alkyl), -N(C 1-3 -alkyl) 2, (h) -C(O)-R 11.1, (i) -S-C 1-3 -alkyl, -SO 2 -R 11.2, (j) en eventuelt med én eller to C 1-3 -alkylgrupper substituert fem-leddet heteroarylgruppe, som er valgt fra gruppen bestående av pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl og tetrazolyl, eller
97 (k) en eventuelt med én eller to C 1-3 -alkylgrupper substituert seks-leddet heteroarylgruppe, som er valgt fra gruppen bestående av pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl og triazinyl, R 11.1 betyr -NH 2, -NH(C 1-6 -alkyl),-n(c 1-6 -alkyl) 2, N-acetidinyl, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-morfolinyl, -OH, -O-C 1-8 -alkyl eller -O-C 3-7 -sykloalkyl, R 11.2 betyr -NH 2, -NH(C 1-6 -alkyl),-n(c 1-6 -alkyl) 2, N-acetidinyl, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl eller N-morfolinyl, og X uavhengig av hverandre betyr C-R 6 eller N, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. 1 En ytterligere utførelsesform av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den ovenfor angitte, generelle formel II, der n betyr et tall 0, 1 eller 2, R 2 betyr H eller CH 3, R betyr H eller CH 3, 2 R 6 betyr H, F, Cl eller metyl, R 7 betyr H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, R 8 betyr H, 30 R 9 betyr F, Cl, Br, C 1-4 -alkyl, -O-C 1-4 -alkyl, -S-C 1-4 -alkyl, R betyr H, 3 R 11 betyr F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3, CHF 2, og
98 X uavhengig av hverandre betyr C-R 6 eller N, deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. Som spesielt foretrukne forbindelser med den ovenfor angitte, generelle formel II skal som eksempel følgende forbindelser nevnes: Nr. Struktur (1.1) (1.2) (1.3) (1.4) (1.) (1.6)
99 Nr. Struktur (1.7) (1.8) (1.9) (1.) (1.11) (1.12) (1.13) (1.14)
0 Nr. Struktur (1.1) (1.16) (1.17) (1.18) (1.19) (1.) (1.21 (1.22)
1 Nr. Struktur (1.23) (1.24) (1.2) (1.26) (1.27) (1.28) (1.29) (1.30)
2 Nr. Struktur (1.31) deres enantiomerer, deres diastereomerer, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med organiske eller uorganiske syrer eller baser. En ytterligere utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen angår anvendelsen av forbindelser med den generelle formel II, der R 2, R, R 6, R 7, R 8, R 9, R og R 11 er som definert innledningsvis, deres diastereomerer, deres enantiomerer og deres salter, særlig deres fysiologisk godtakbare salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, som har B1-antagonistike egenskaper. En ytterligere utførelsesform av foreliggende oppfinnelse består i forbindelser med den generelle formel III 1 der 2 30 R 1 betyr (a) en eventuelt med en rest R 1.1 substituert C 1-6 -alkylgruppe, (b) en C 1-3 -alkylgruppe, der hver metylengruppe kan være substituert med 1 eller 2 fluoratomer og hver metylgruppe kan være substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer, (c) en eventuelt med en rest R 1.2 substituert C 3-6 -sykloalkylgruppe, der en -CH 2 -enhet kan være erstattet med en -C(O)-gruppe, (d) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.3 substituert aryl-c 0-2 -alkylengruppe, (e) en eventuelt med 1, 2 eller 3 rester R 1.4 substituert, fem-leddet heteroaryl-c 0-2 -alkylenrest, som inneholder minst ett N-, O- eller S-atom, og som eventuelt i tillegg inneholder ett, to eller tre ytterligere N-atomer, og som i tillegg kan være benzokondensert, (f) en eventuelt med 1 eller 2 rester R 1.4 substituert, seks-leddet heteroaryl-