Lynkurs i rusfeltets farmakologi Ketil Arne Espnes, spesialist i allmennmedisin, spesialist i klinisk farmakologi, overlege Avd. for klinisk farmakologi St. Olavs Hospital
Hva er et rusmiddel En hvilken som helst substans som ved inntak medfører eufori eller velvære Midlet må påvirke hjernefunksjonen Midlet må ha forsterkende eller belønnende egenskaper Midlet fører til kompulsivt inntak Midlet gir toleranse og avhengighet Må midlet være skadelig?
Hva er et rusproblem Misbruk er bruk av rusmidler på en kulturelt uakseptabel måte Skadelig bruk Fysisk og psykisk avhengighet Avhengighetssyndrom (addiction?)
Avhengighetssyndrom Kronisk, alvorlig sykdom (atferdsmønster?) høy tilbakefallsfrekvens høy dødelighet Kompulsiv trang etter å ta rusmiddel (craving) selv om man vet det påfører skade Tap av kontroll over inntak Sikre tilgang til rusmiddel (koste hva det koste vil)
Biologiske virkningsmekanismer Synapsefunksjonen Ionekanaler og second-messenger systemer Det mesolimbiske belønningssystemet Nyere teorier for dysregulering i belønningssystemet
Synapsen er ansvarlig for signaloverføring mellom nerveceller og har fem hovedkomponenter PRE NT RE POST E NT E 1. Neurotransmittere (NT) 2. Enzymer (E) 3. Presynaptiske reseptorer (PRE) 4. Postsynaptiske reseptorer (POST 5. Reopptakspumpe (RE)
Ionekanaler Reseptorkomplekser med mange ulike bindingsseter Regulerer influks av ulike ioner med påvirkning av membranpotensialet GABA, NMDA, nikotinkolinerge reseptorer, (5HT 3 ) GABA = gamma-amino-butyric-acid NMDA = n-metyl-d-aspartat
Fig 15-3
G-protein koblede reseptorer Påvirker second-messenger-systemer Kaskadereaksjoner som gir genaktivering via ulike enzymer og transkripsjonsfaktorer Dopaminerge, adrenerge/noradrenerge, muskarinkolinerge, 5HT 1-2, 4-7, opioid-reseptorer
Sammenlignende effekt på dopamininnhold i nucleus accumbens hos rotte etter inntak av koksalt og cannabis.
Det mesolimbiske dopaminsystem Sanse apparatet Ventrale Tegmentale Area (Dopamin) Nucleus Accumbens (D1, D2, D3) Cannabis, opiater, nikotin, kokain, amfetamin, benzodiazepiner
Det mesolimbiske dopaminsystemet Genetiske forskjeller i dopaminsyntese Genetiske forskjeller i antall og type dopaminreseptorer Påvirkes av stress; står under regulering av cortisol og andre stresshormoner Kan dysreguleres av rusmisbruk
Hovedgrupper av rusmidler CNS-dempende: Etanol, barbiturater, benzodiazepiner, GHB Opiater Sentralstimulerende (kokain, amfetaminer inkl. ecstasy/khat) Cannabis, syntetiske cannabinoider Hallusinogener (LSD, PCP, ecstasy) Syntetiske aminer, syntetiske katinoner Nikotin (stimulerende (og dempende)) Kaffein (stimulerende) Teobromin (stimulerende (og afrodisiakum?)) Chocolate Juliette Binoche
CNS-dempende GABA-reseptoren står sentralt Stort reseptorkompleks involvert i neurotransmisjon hos en rekke nevroner i cortex, basalgangliene, cerebellum og det limbiske system Regulerer funksjonen til en klorid-kanal, påvirkning øker kloridinfluks i postsynaptiske nevron og hemmer dette nevronet GABA har bindingssete(r) for en rekke nevrotransmittere
Etanol Stimulerer belønningssystemet i små og moderate doser, har angstdempende og euforiserende effekt Etanol har en relativ smal terapeutisk indeks, men dosering er godt innarbeidet i norsk kultur Toleranseutvikling og avhengighet Kombinasjon av cellulær tilpasning og økt metabolisme
Etanol Toksisk i store doser, bevisstløshet, respirasjonshemming Hjerneorganiske seinskader Alvorlig forgiftning ved promille > 2-2,5 ; livstruende >3-3,5 ; økt risiko ved ved blandingsforgiftninger Få akutte dødsfall pga brekninger ved høyt inntak og innarbeidet evne til å vurdere etanolforgiftninger
Etanol Direkte effekt på cellemembraner med økt fluiditet og permeabilitet Akutt; stimulerer GABA, inhiberer NMDA, dette reverseres ved kronisk bruk Øker DA frigjøring i nucleus accumbens Stimulerer det endogene opiatsystemet Effekten blokkeres av naltrexone (opiatantagonist)
Fig 15-3
Benzodiazepiner Virker på egne benzodiazepinreseptorer på GABA-A komplekset I nærvær av GABA øker benzodiazepiner influks av klorid i cellen og medfører inhibisjon Minst fem ulike benzodiazepinreseptorer, som har angstdempende, sederende, antikonvulsive, vanedannende, hukommelses- og stressdempende effekter
Benzodiazepiner Har rask angstdempende effekt, effekten ved lang tids bruk er omdiskutert, kan se rebound symptomer ved seponering etter langvarig bruk Lite bivirkninger, lav toksisitet Hukommelsesproblemer, psykomotorisk hemming, atferdsmessig disinhibering
Benzodiazepiner Kan gi eufori og toleranseutvikling, via GABA Påvirkning av det mesolimbiske dopaminsystem? Toleranseutvikling kan skje uten misbruk Langvarig abstinens og krampefare ved seponering som bør skje langsomt Substitusjonsbehandling er omdiskutert
Gammahydroxybutyrat (GHB) GABA-B agonist, trolig også effekt på GABA-A Sedative og angstdempende effekter Eufori pga DA stimulering ved høye doser? Toleranseutvikling Kort virketid, kort halveringstid, vanskelig å påvise. Date-rape drug?
Opiater Morfin er i hovedsak det aktive stoffet Kodein er ikke smertestillende eller euforiserende i seg selv, men 10 % omdannes av CYP2D6 til morfin Heroin, diacetylmorfin, fettløselig, trenger raskt gjennom blodhjernebarrieren, hvor det omdannes til morfin.
Morfin Påvirker det endogene opiatsystem Rus skyldes påvirkning av opioide µ-reseptorer i det mesolimbiske system med sekundær DA økning. Rask og uttalt toleranseutvikling Overdosedødsfall etter abstinens
Opiatabstinens Muskelsmerter, irritabilitet, hyperventilasjon, dysfori, rastløshet, søvnforstyrrelser, angst, økt blodtrykk, diare, pupilledilatasjon, feber, tåreflod og rennende nese, frysninger og gåsehud Symptomene er verst etter 3-5 dager, forsvinner etter 7-10 dager Klonidin er en alfa-2-agonist og kan dempe autonome symptomer, men er i praksis lite effektivt Symptomene er ikke livstruende, men ekstremt ubehagelige og skremmer mange fra avrusning
Fig 15-2
Substitusjonsbehandling ved opiatmisbruk Målet er å dempe abstinens dysfori, doseringen er klinisk med veiledning av serumkonsentrasjon Metadon er et syntetisk opioid med kun mild euforiserende effekt ved peroral bruk. Lang halveringstid muliggjør dosering en gang daglig Buprenorfin er en partiell opioid-agonist, lang bindingstid til reseptorer muliggjør dosering daglig eller sjeldnere Krever kontroll og oppfølging
Sentralstimulerende midler Kokain, amfetamin, metamfetamin, ecstasy Potente reopptakshemmere av dopamin, noradrenalin og serotonin i nucleus accumbens Amfetaminene øker også utskillelsen av dopamin. Tas som tabletter, injeksjon, nasalt. Metamfetamin og kokain som utfelt base kan røykes (crack, ice)
Effekt av sentralstimulerende Oppstemt, våken, følelse av velbefinnende, eufori, for kokain et orgasmeliknende rush Økt blodtrykk og puls Sensitivisering og toleranse Sentralstimulerende tas typisk i binge over timer til dager, ledsaget av abstinensfase med dysfori, søvnvansker, utmattelse, seinere økt søvnbehov, deretter restitusjonsfase fulgt av craving og ny binge Risiko for kardiovaskulære komplikasjoner og toksiske psykoser
Cannabis Aktivt stoff Δ-9-tetra-hydro-cannabinol Marihuana, hasjisj, hasj-olje Stimulerer belønningssystemet i nucleus accumbens via CB1- reseptorer, og gir eufori, avhengighet, toleranse, og abstinens Cannabisreseptorer er utbredt i hjernen og mange perifere organer. Stimuleres av anandamid og 2-AG. Disse modulerer en rekke funksjoner; stemningsleie, hukommelse, kardiovaskulær aktivitet, smerte. Interagerer med opioid systemet.
Hvor farlig er cannabis? Påvirker kognitiv funksjon og psykomotoriske ferdigheter Kan gi angst, depresjon og toksiske psykoser. Økt risiko eller utløsende faktor ved schizofreni? Påvirkning av hjerte/kar og immunsystem? Lungekomplikasjoner Cannabis inngangsport til tyngre misbruk? Misbruksmønster Nevrobiologisk gateway -effekt 15-30 % får kliniske abstinenssymptomer 10 % av brukere utvikler avhengighetssyndrom?
Hvor farlig er cannabis? Omdiskutert Cannabisutløste tilstander er lite framtredende i klinikken Knapt beskrevet livstruende forgiftninger Gir ikke aggresjon Mindre farlig enn etanol?
Hallusinogener LSD Meskalin Psilocybin (fleinsopp) Generelle serotonin agonister, særlig 5HT2A Gir illusjoner og blandete sanseopplevelser, velværefølelse Svært lave konsentrasjoner, vanskelig å påvise Misbrukes mer enn vi registrerer?
Ecstasy Amfetamin-derivat Øker serotonin og dopamin Hallusinogene og sentralstimulerende egenskaper Toksisk effekt på serotonerge nevroner? Gir varig nedsatt kognitiv funksjon? Angstlidelser?
Farmakokinetikk rusmidler generelt Halveringstid i blod svært kort Blodprøver er uegnet som screening De fleste rusmidler kan påvises i urin i 3-7 dager LC-MS- metodikk kan kvantifisere og separere alle relevante rusmidler
Farmakokinetikk rusmidler spesielt Cannabis: Kort halveringstid, lang utskillingstid i urin (V d) Kokain: Påvises som benzoylekgonin, lengre t 1/2 Amfetaminer: Utskillelsen påvirkes av ph i urinen (sur: ) Opiater: Heroin 6-MAM Morfin Buprenorfin: Lang bindingstid til reseptorer
Kinetikk generelt 80 70 Konsentrasjon 60 50 40 30 20 10 0 Tid