Medlemmer i Bivirkningsnemnda - se liste Deres ref.: Dato: Vår ref.: Seksjon/saksbehandler: 07.02.2014 13/16528-4 Overvåkning/ Hilde Samdal REFERAT FRA MØTE I BIVIRKNINGSNEMNDA 11122013 Til stede: Fra Bivirkningsnemnda: Kari Furu, Pål Wiik, Roar Dyrkorn, Vibeke Juliebø, Aira Bucher, Nils Henrik Tollefsen. Forfall: Ansgar Berg, Ellen Bøhmer. Øvrige møtedeltagere: Fra Legemiddelverket: Ingebjørg Buajordet, Morten Finckenhagen, Hilde Samdal, Pernille Harg, Ane Simensen (sak 2013/17-20), Karen Ulshagen (sak 2013/19-20) Fra RELIS: Jenny Bergman 2013/17 Godkjenning av innkalling og dagsorden Godkjent. Rekkefølgen på dagsorden ble endret fordi Roar Dyrkorns fly var forsinket. 2013/18 Forslag om å flytte pregabalin fra reseptgruppe C til B Innledning Pregabalin har vært diskutert i Bivirkningsnemnda tidligere: Saksnr 2009/02, 2010/05, 2011/03 og 2013/04. Roar Dyrkorn presenterte forslaget på bakgrunn av publisert litteratur og diskusjoner i fagmiljøer. Det er kjent at pregabalin kan gi positive psykologiske effekter (inkludert eufori). I USA er virkestoffet kategorisert som «controlled substance» i den laveste kategorien «schedule V» sammen med hostemidler som inneholder kodein. Til sammenligning tilhører benzodiazepinene «schedule IV». Ved testing av urinprøver hos pasienter som behandles for stoffmisbruk er det i flere studier vist at man finner pregabalin i en viss andel av de testede. Ved St. Olavs Hospital er pregabalin tatt inn som standard test ved urinprøver, der finnes pregabalin i 2,6 % av prøvene. I løpet av de siste ti årene er det publisert en rekke kasuistikker og artikler som beskriver misbruk og/eller fysisk avhengighet. Ingebjørg Buajordet oppsummerte diskusjonene rundt pregabalin i PRAC. Som en følge av diskusjonene er misbrukspotensiale nå omtalt i produktinformasjonen. Misbruk, feilbruk og Brev stiles til Statens legemiddelverk. Vennligst oppgi vår referanse. Statens legemiddelverk Tlf.: 22 89 77 00 www.legemiddelverket.no Kto. 7694 05 00903 Postboks 63, Kalbakken, 0901 Oslo Fax: 22 89 77 99 post@legemiddelverket.no Org.nr. 974 761 122 Besøksadresse: Sven Oftedals vei 8, 0950 Oslo
07.02.2014 13/16528-4 Overvåkning/ Hilde Samdal side 2 av 7 avhengighet følges spesielt i de periodiske sikkerhetesoppdateringsrapportene (PSUR) for pregabalin. I risikominimeringsplanen (RMP) for pregabalin er misbruk, feilbruk og avhengighet oppgradert fra potensiell risiko til identifisert risiko. Hilde Samdal presenterte informasjon om hvilke konsekvenser endring av reseptgruppe vil ha for refusjon. I følge Seksjon for legemiddelrefusjon vil endring av reseptgruppe ikke ha betydning for forhåndsgodkjent refusjon (blåresept). Når det gjelder individuell refusjon vil endringen i følge HELFO ha konsekvenser fordi pregabalin vil bli omfattet av unntaksreglene for vanedannende legemidler ved kroniske smerter. Pregabalin vil heller ikke kunne dekkes etter 3b i behandling av sjeldne sykdommer som ikke omfattes av refusjonskode. Diskusjon Ut fra publiserte data og kliniske erfaringer er det tydelig at pregabalin har potensiale for både misbruk og avhengighet. Litteratur konkluderer med at dette er et problem som vil øke. I klinikken anses misbruk og avhengighet som en etablert risiko, dette kan være grunnen til at det ikke rapporteres om flere tilfeller. Bivirkningsnemnda mener at det er et viktig signal å endre reseptgruppe til B for å understreke potensialet for avhengighet og misbruk. Nemnda diskuterte om begrensningene reseptgruppebytte vil legge for individuell refusjon er et argument for ikke å endre reseptgruppe. Dette mener Nemnda har underordnet betydning. Det bør være mulig å finne løsninger på problemstillinger knyttet til refusjon uavhengig av reseptgruppe. Pregabalin er også problematisk i forhold til bilkjøring, muligens på linje med benzodiazepiner. Et bytte fra reseptgruppe C til B vil tydeliggjøre at det er behov for forsiktighet i trafikken. Som B-preparat vil pregabalin komme med blant preparatene som leger må vurdere i forhold til førerkort. Råd fra Bivirkningsnemnda Bivirkningsnemnda anbefaler at pregabalin flyttes fra reseptgruppe C til reseptgruppe B. 2013/19 Forskrivningsmønster for NSAIDs i Norge sammenlignet med Danmark og Sverige Innledning Kari Furu presenterte tall fra Reseptregisteret på forbruk av NSAIDs. Over 800 000 individer får minst én resept på NSAIDs i løpet av et år. I 2012 lå Norge høyere i totalforbruk sammenlignet med Sverige og Danmark; 163 brukere per 1000 innbyggere i Norge versus henholdsvis 116 og 134 brukere per 1000 innbyggere i Sverige og Danmark. Diklofenak er det NSAID som har flest brukere i Norge i 2012; 485 000 individer fikk utlevert minst én gang på resept. Det er flest brukere i aldersgruppen 60-69 år. Bruken av diklofenak steg kraftig etter rofekoksibsaken i 2004; en fordobling i antall brukere fra 2004 til 2008. Sammenlignet med reseptpliktig bruk i Sverige og Danmark ligger forbruket av diklofenak i Norge høyt.
07.02.2014 13/16528-4 Overvåkning/ Hilde Samdal side 3 av 7 Tall fra grossistdatabasen viser at ibuprofen dominerer salget av NSAIDs reseptfritt. I 2012 ble det solgt 10,5 DDD/1000 innbyggere. For diklofenak og naproksen var tallene henholdsvis 0,5 og 0,7. Pernille Harg informerte om Legemiddelverkets vurdering av reseptfri status for diklofenak i etterkant av voldgiftsprosedyren for diklofenak i EU som ble avsluttet i juli 2013. Dokumentasjonen som ligger til grunn for de endrede anbefalingene om behandling med diklofenak bygger på langvarig bruk (over 4 uker). Det ser ut til å være en sammenheng mellom dose og behandlingstid når det gjelder risiko for hjerte- og karbivirkninger, og det finnes lite dokumentasjon på risiko ved korttidsbehandling. Data fra studiene tyder på at ibuprofen ikke har en særlig mye bedre risikoprofil. Legemiddelverket mener at det er behov for behandlingsalternativer, særlig for akuttbehandling av muskel- og skjelettplager. Produsenten har gått med på innskrenket bruksområde (bruk ved forkjølelse/ influensasymptomer og feber fjernes), ny merking og å begrense pakningsstørrelsen til høyst 250 mg per pakke. I tillegg skal det gjøres opplæringstiltak rettet mot apotek. Diklofenak vil ikke være tilgjengelig utenfor apotek (LUA). Diskusjon Totalbruken av NSAIDs er noe høyere enn i Sverige og Danmark, og det er bekymringsfullt at reseptbelagt forbruk av diklofenak er så høyt med tanke på risiko for hjerte- og karbivirkninger. Nemnda er usikker på om det er godt nok kjent at diklofenak ikke skal brukes ved hjertesykdom. Leger som fortsatt skriver papirresepter vil ikke få Legemiddelverkets varsel i journalsystemet og diklofenak er et legemiddel som lett kan bli forskrevet «av gammel vane». Det er viktig å se på hvilke tiltak som kan gjøres for å endre forbruks- og forskrivningsmønsteret. Bivirkningsnemnda er bekymret for reseptfri bruk av NSAIDs. Mange tror at reseptfrie legemidler er ufarlige. Den reseptfrie bruken kan særlig være et problem i kombinasjon med platehemmere (ASA). Det er derfor viktig med god opplæring av apotekpersonalet. Apokus kan bidra med å lage kurs. Nemnda mener også at det er nødvendig å se nærmere på tilgjengeligheten av ibuprofen utenfor apotek (LUA). Diklofenak inngår i såkalte «standard smertepakker» som ligger i helseforetakenes prosedyrer. Selv om diklofenak har god smertestillende effekt, kan det være fornuftig å be helseforetakene om å revurdere innholdet i disse smertepakkene. Bivirkningsnemnda har tidligere hatt god erfaring med å bidra til å snu uheldige forskrivningsmønstre ved å skrive artikkel i Tidsskrift for Den norske legeforening. Dette kan være en god strategi for å redusere bruk av diklofenak. Råd fra Bivirkningsnemnda Bivirkningsnemnda ønsker å diskutere forskrivningsmønsteret for NSAIDs videre i neste møte etter at Legemiddelverket har presentert datagrunnlag og diskusjoner fra PRAC. Bivirkningsnemnda anbefaler at Legemiddelverket beholder varsel i FEST frem til juli 2014.
07.02.2014 13/16528-4 Overvåkning/ Hilde Samdal side 4 av 7 2013/20 Liste over risikolegemidler til eldre Innledning Morten Finckenhagen presenterte bakgrunnen for listen over risikolegemidler til eldre som Legemiddelverket jobber med. Målet er å lage et enkelt verktøy for travle fastleger for å redusere risiko for alvorlige bivirkninger hos eldre > 65 år. Legemiddellista skal være en del av kortversjonen av «Veileder om legemiddelgjennomgang». I arbeidet med lista har følgende vært vektlagt: En forenklet kortliste etterspurt Det skal være konsensus med etablerte kriterier (NorGep og Start/Stopp) Uhensiktsmessige legemidler inkluderes Forbrukstall Lista skal være et supplement til interaksjonsanalyse Fastlegen har et overordnet ansvar for å koordinere legemiddelbehandling. Det er innført takst for å gjennomføre strukturert gjennomgang (en gang i året). Arbeidet kan gjøres i samarbeid med farmasøyt og hjemmesykepleier. Verktøy for å identifisere risikolegemidler til eldre finnes allerede (NorGep og Start/Stoppkriterier). Disse er ikke oppdatert, men oppdatering pågår. Verktøyene er omfattende og Legemiddelverket mener derfor at det er behov for et enklere verktøy i tillegg. Diskusjon Bivirkningsnemnda diskuterte om aldersgrensen på 65 år er fornuftig. I alderspsykiatrien settes grensen ved 65 år, dette er også en fornuftig grense farmakologisk. I geriatrien brukes 75 år som grense. Det viktig at folk kjenner seg igjen i begrepene og da kan 65 år virke lavt. En slik aldersgrense vil inkludere en stor gruppe mennesker der det vil være stor variasjon. Det ble stilt spørsmål ved om det er nødvendig å definere en aldersgrense og foreslått at det kan være mer hensiktsmessig å definere risikogruppen som pasienter som bruker fire eller flere legemidler. Det kan være problematisk at alle psykofarmaka er ført opp på den foreslåtte lista. Dette er et vanskelig tema der det vil være nyttig å få innspill fra en alderspsykiater eller geriater. Dersom teksten i lista formuleres slik at alle psykofarmaka frarådes, vil dette kunne føre til at enkelte pasienter ikke får den behandlingen de trenger. I stedet bør man for eksempel skrive «Kun ved psykose, ikke dokumentert effekt på». Det er viktig å få med alle de nye blodfortynnende legemidlene (NOAK), samt nye platehemmere sammen med acetylsalisylsyre på listen. Spironoloakton er et legemiddel som bør vurderes. Digoksin bør flyttes høyere opp på listen fordi man ser mer bivirkninger etter at digitoksin ble faset ut. Teofyllin er et legemiddel som er lite i bruk, og som derfor kanskje bør tas ut av lista. Råd fra Bivirkningsnemnda Bivirkningsnemnda ser nytten i å lage et enkelt verktøy som fastleger kan bruke for å redusere risikoen for bivirkninger hos eldre.
07.02.2014 13/16528-4 Overvåkning/ Hilde Samdal side 5 av 7 2013/21 Nyheter fra PRAC kort orientering Voldgiftsprosedyrer for hydroksyetylstivelses-preparater (HES) Ingebjørg Buajordet orienterte om utfallet av to voldgiftsprosedyrer som ble avsluttet i oktober 2013 (art. 31 reeksaminasjon og art. 107i). I juni 2013 anbefalte PRAC i en art. 31 prosedyre suspendering av HES på grunn av økt risiko for nyreskade og økt mortalitet, særlig hos pasienter med alvorlig sepsis/kritisk syke. Anbefalingen ble påklaget. I mellomtiden suspenderte Storbritannia produktene nasjonalt og dette startet artikkel 107i-prosedyren. I oktober fastholdt PRAC anbefalingen om suspensjon under reeksaminasjonen av art 31 prosedyren (der det ikke kan leveres inn ytterligere dokumentasjon). Under art 107i-prosedyren ble det fremlagt dokumentasjon som førte til at PRAC aksepterte positiv nytte risikoprofil under bestemte forutsetninger. HESpreparatene ble derfor ikke suspendert fra markedet i EØS. Voldgiftsprosedyre hormonell prevensjon av kombinasjonstype Pernille Harg orienterte om en voldgiftsprosedyre som ble startet av Frankrike på grunn av bekymring rundt risiko for venetrombose (VTE). Voldgiftsprosedyren omfattet hormonell prevensjon kombinasjons-preparater, med desogestrel, drospirenon, dienogest, etonogestrel, gestoden, klormadinon, nomegestrol, norelgestromin eller norgestimat. Alle tilgjengelige data for VTE og arteriell tromboemboli (ATE) ble vurdert. Prosedyren ble avsluttet i oktober 2013. Det ble konkludert med at det er en økt risiko for VTE og at denne er ulik for kombinasjonspreparatene. Det ble ikke funnet forskjell mellom preparatene i risiko for ATE. Produktinformasjonen vil bli oppdatert og helsepersonell informert via «Kjære helsepersonell-brev» og opplæringsmateriell og eventuelt pasientinformasjon. Voldgiftsprosedyre - dobbel blokade av renin angiotensin system(ras) Ingebjørg Buajordet orienterte om en pågående voldgiftsprosedyre som ble startet av Italia på bakgrunn av nylig publiserte metaanalyser (Makani et al BMJ 2013, Lakhdar et al J Card Fail 2008, ONTARGET trial J Hypertens 2013) på grunn av økt risiko for hyperkalemi, hypotensjon og nyreskade. Voldgiftsprosedyre zolpidem og vurdering av behov for redusert dosering til kvinner Ingebjørg Buajordet orienterte om en pågående voldgiftsprosedyre som ble startet av Italia på bakgrunn FDA sin revurdering av doseringsanbefalinger til kvinner relatert til risiko for nedsatt kjøreferdighet og søvnambulisme. En kinetikk-studie tyder på at kvinner får høyere plasmakonsentrasjon enn menn. Foreløpig vurdering av data fra kliniske studier og spontanrapportering gir ikke entydig svar på om doseringsanbefaling for kvinner bør endres.
07.02.2014 13/16528-4 Overvåkning/ Hilde Samdal side 6 av 7 Voldgiftsprosedyre valproat og bruk under svangerskap Ingebjørg Buajordet orienterte om en pågående voldgiftsprosedyre som ble startet av Storbritannia på grunn av risiko for nevrotoksisitet (forsinket intellektuell utvikling hos barn, nedsatt IQ, autismelignende tilstander) sett i flere studier publisert siden 2009. Signaler om mulige bivirkninger Pernille Harg orienterte om informasjon som antyder en ny, mulig årsakssammenheng mellom et legemiddel og en hendelse/bivirkning (signaler). o HPV-vaksiner og postural ortostatisk takykardisyndrom (POTS). Anses som et validert signal, men årsakssammenhengen er foreløpig uviss. Utredes videre. o HPV-vaksiner og «premature ovarial failure» (POF). Anses ikke som et validert signal fordi datagrunnlaget er for tynt. o HPV-vaksine og komplekst regionalt smertesyndrom (CRPS). Anses ikke som et validert signal fordi datagrunnlaget er for lite. Produsenten er bedt om ytterligere informasjon. o Simvastatin 80 mg og muskelbivirkninger. Studier tyder på doseavhengig risiko for myopati og rhabdomyolyse, og høyere rapportering for simvastatin enn andre statiner. Opplysninger fra noen land tyder på at bruken er i tråd med anbefalingene i produktinformasjonen. Signalet er under videre utredning. o Paracetamol og svært sjeldne, men alvorlige hudreaksjoner som Stevens- Johnson syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN) og akutt generalisert eksantematøs pustulose (AGEP). Datagrunnlaget er svært tynt, men signalet er under utredning på grunn av alvorligheten. Det innhentes data fra det europeiske RegiSCAR-registernettverket. 2013/22 Eventuelt Reseptstatus for diklofenak Saken ble presentert under sak 2013/19. Arbeid med opprettelse av nasjonalt bivirkningsregister Utsatt. Status for bestilling til Kunnskapssenteret Anxiolytika og hypnotika Utsatt. 2013/23 Dato for neste møte og aktuelle saker Neste møte: Mandag 24. mars 2014 12.00-16.00 ble foreslått. I etterkant av møtet er det blitt klart at denne datoen ikke er aktuell. Nytt møtetidspunkt avtales via e-post.
07.02.2014 13/16528-4 Overvåkning/ Hilde Samdal side 7 av 7 Aktuelle saker: Forskrivningsmønster for NSAIDs i Norge orientering om grunnlagsdata/diskusjoner i PRAC og diskusjon rundt behov for tiltak Makrolider og ciprofloxacin risiko for hjertebivirkninger (Aira Bucher vurderer om saken er aktuell) Bivirkningsprofil for gamle vs nye kreftlegemidler Oppsummering av bivirkningsmeldinger knyttet til nye antikoagulantia Utsatt fra dette møtet: Arbeid med opprettelse av nasjonalt bivirkningsregister Status for bestilling til Kunnskapssenteret Anxiolytika og hypnotika Vennlig hilsen Statens legemiddelverk Hilde Samdal (e.f.) seniorrådgiver, sekretær for Bivirkningsnemnda (sign.) Vedlegg: Presentasjoner fra møtet Kopi: RELIS Vest