Protokoll: Norsk kvalitetsregister for biologiske legemidler (NOKBIL).

Protokoll: Norsk kvalitetsregister for biologiske legemidler (NOKBIL). PROSJEKTLEDER: Overlege dr. med Bjørn-Yngvar Nordvåg, St Olavs Hospital HF Versjon 31.10.12 INNHOLDSFORTEGNELSE Innledning... 2 Bakgrunn for registeret... 2 Nasjonale initiativ til kvalitetsregister for biologiske legemidler... 3 Biologiske legemiddelregistre i andre land... 3 Norsk kvalitetsregister for biologiske legemidler... 4 Nedsettelse av prosjektgruppe... 5 Avgrensning av sykdomsområder... 5 Definisjon av biologiske legemidler... 5 Aktuelle biologiske legemidler i NOKBIL... 6 NOKBILs formål... 8 Overordnet formål:... 8 Formål:... 8 Registerdesign... 9 Inklusjon i NOKBIL... 10 Behandlingsgrunnlag... 10 Inklusjonskriterium... 10 Eksklusjonskriterium... 10 Tidsperspektiv... 10 Registreringspraksis... 10 Variabler i NOKBIL... 12 Registrering av komorbide sykdommer... 12 Registrering av bivirkninger / uønskede hendelser... 12 Prosedyre ved registrering av bivirkning/ adverse event I NOKBIL:... 13 Melding av bivirkninger til RELIS / Legemiddelverket... 14 Datafangst og registreringsløsning... 14 Rutiner for å ivareta registerets datakvalitet... 15 Registreringsrutiner... 15 Registreringstidspunkter... 15 Registerorganisering og aktiviteter... 15 Analyser og rapportering... 16 Årlige rapporter:... 16 Sjeldnere analyser / rapporter... 17 Aktuelle koblinger... 17 Utlevering av data fra NOKBIL... 18 NOKBIL og forskning:... 18 Referanser... 19 1

Innledning Bakgrunn for registeret Biologiske legemidler ble introdusert i Norge for behandling av immunologisk sykdom i 1996, da interferon beta ble tatt i bruk for behandling av multippel sklerose. I 1999 ble så TNF-alfa hemmere (etanercept og infliximab) tatt i bruk innen fagområdene revmatologi og gastroenterologi. Dette skulle vise seg å bli begynnelsen på en ny æra i behandlingen av mange kroniske inflammatoriske sykdommer. Et økende antall biologiske legemidler har senere blitt lansert og bidratt til en utvidelse av behandlingsmulighetene ved en rekke sykdommer. Biologiske legemidler har virkningsmekanismer som er godt definerte og spesifikke (målrettede). Virkningen kan f.eks være rettet mot overflatereceptorer på celler eller mot definerte proteiner (f.eks cytokiner) som er involvert i kompliserte mekanismer ved autoimmune og kroniske inflammatoriske sykdommer. Medikamentene prøves stadig ut ved nye diagnoser. Pasienter og helsepersonell opplever ofte effekten som betydelig. De aktuelle sykdomsprosesser bremses eller hindres slik at det blir lettere å oppnå sykdomskontroll og hindre skadeutvikling. De naturlige sykdomsforløp er ofte alvorlige, med til dels betydelig risiko for skade i form av redusert funksjonsevne, livskvalitet og livslengde [1]. Biologiske legemidler er uoffisielt blitt omtalt som et paradigmeskifte i sykdomsbehandlingen. Biologiske legemidler er særlig rettet mot sykdommer innenfor fagområdene revmatologi, nevrologi, hudsykdommer, mage-tarm sykdommer, nyresykdommer og øyesykdommer. Medikamentene forsøkes innenfor stadig flere diagnoseområder. Innføring av biologiske legemidler har bidratt til at pasientene har fått håp om en forbedret helsetilstand [2-4]. Antall pasienter som mottar slik behandling er økende. Data fra NPR viste at ca 16.000 personer fikk behandling med kostnadskrevende biologiske legemidler innenfor disse fagområder i 2010. 60 % av disse hadde revmatologisk sykdom (leddgikt, Mb Bekhterev, psoriasisleddgikt, vaskulitt og annet), hvorav 4 % var barn. 18 % hadde nevrologisk sykdom (MS), 14 % inflammatorisk tarmsykdom og 4 % hadde hudsykdom (psoriasis). En lav andel av pasientene hadde andre diagnoser (upubliserte data). Biologiske legemidler er oftest svært kostbare sammenlignet med konvensjonelle, syntetiske medikamenter. For ulike legemidler varierer prisen fra ca 60.000 NOK til > 300.000 NOK per pasient per år. I 2011 hadde de direkte utgiftene passert 2 milliarder NOK. Da er utgifter innen kreftbehandling holdt utenom. Reduserte behov for helsetjenester som følge av bedre sykdomskontroll ved bruk av biologiske legemidler må imidlertid også regnes med for å komplettere bildet. Virkningene har bl.a vært knyttet til færre sykehusopphold, færre operative inngrep pga mindre skade (spesielt ved leddsykdommer), redusert uførhet og økt produktivitet i arbeidslivet. Det har vært laget gode modeller som viser at biologiske legemidler er å anse som kostnads-effektive, spesielt ved tidlig behandlingsstart etter diagnose [5, 6]. Helt siden starten av den biologiske æra har det vært uttrykt et behov å kunne redegjøre for forbruk, behandlingspraksis, sikkerhet, effekter og nytteverdi av biologiske legemidler. Det har vært fryktet at biologiske legemidler kunne forårsake til dels alvorlige bivirkninger. Slike forhold har imidlertid ikke vært påvist med sikkerhet i randomiserte, utprøvende studier [7-9]. Imidlertid vil daglig klinisk praksis ikke være basert på de samme inklusjons- og eksklusjonskriterier som gjelder ved slike studier. Det er derfor sannsynlig 2

at det virkelige bildet vil være annerledes. Videre vil eksponering over lang tid kunne vise seg å føre til bivirkninger eller komplikasjoner som ikke er synlige på kort sikt. Systematisk overvåkning av effekt og bivirkninger over tid er nødvendig for å avgjøre nytten av biologiske legemidler. Dette vil gjelde på gruppenivå og for den enkelte pasient. Behovet for observasjonsdata blir ikke mindre i fremtiden, ettersom det er forventet lansering av stadig flere biologiske- og ikke-biologiske (syntetiske) medikamenter med forventet tilsvarende nytteverdi. Det er også grunn til å tro at biologiske legemidler kommer til å bli benyttet ved stadig flere diagnoser og aldersgrupper, inkludert eldre. Opprettelse av et nasjonalt kvalitetsregister for biologiske legemidler er derfor viktig for å sikre at behandlingen er hensiktsmessig og trygg og følger etablerte retningslinjer. Gjennom tilbakemeldinger fra kvalitetsregisteret vil det også kunne skje en harmonisering og forbedring av behandlingspraksis i fagmiljøene. Nasjonale initiativ til kvalitetsregister for biologiske legemidler Flere fagmiljø har tatt til orde og arbeidet for opprettelse av et nasjonalt kvalitetsregister for biologiske legemidler. Forholdet er bl.a. omtalt i en lederartikkel utgått fra Norsk sk forening i Tidsskrift for den norske legeforening [10]. Innen revmatologi har forhold knyttet til sikkerhet, effekt og kostnad-nytte ved biologiske legemidler har vært fokusert bl.a. gjennom NOR-DMARD-studien, som ble etablert i 2000 [11]. I denne har 5 revmatologiske sykehusavdelinger (Diakonhjemmet sykehus, Revmatismesykehuset AS i Lillehammer, Universitetssykehuset Nord-Norge, St. Olavs Hospital, og Drammen sykehus) samarbeidet om å registrere informasjon om behandlingen av pasienter med betennelsesaktig leddsykdom. Disse har blitt inkludert ved oppstart med sykdomsmodifiserende medikamenter, inkludert biologiske legemidler. Sentrale sykdomsspesifikke variabler og helserelatert livskvalitet har blitt registrert frem til seponering eller endring av pågående medikamentregime. NOR-DMARD studien har blitt en viktig kilde til økt kunnskap om behandling av leddsykdommer [12-15], og resultert i en rekke publikasjoner og flere doktorgradsavhandlinger. Behovet for et nasjonalt register har også vært reflektert i et initiativ innen dermatologi (NDERMBREG), konkretisert ved Universitetssykehusene i Oslo og Bergen. Lignende initiativ har også vært påbegynt innen gastroenterologi. Det ble allerede i 1998 opprettet et nasjonalt MS-register i Norge [16]. Senere har dette også blitt tilknyttet biobank. Registeret inneholder bl.a data vedr behandling av sykdommen med biologiske legemidler. Ettersom behandlingen innen stadig flere sykdommer har tatt i bruk biologiske legemidler, har det også blitt etablert et lokalt kvalitetsregister ved Rikshospitalet, rettet mot juvenile artritter og bindevevssykdommer (MEDUB-registeret (=medisinsk utprøvende behandling). Helsetjenestene skal være hensiktsmessige, trygge og likt fordelt. Opprettelse av et nasjonalt kvalitetsregister for å skaffe langsiktige observasjonsdata for biologiske legemidler har derfor også vært støttet i en rapport fra Kunnskapssenteret i 2006 [17]. Kostnadene ved biologiske legemidler har hatt betydning for at også det offentlige har sett det hensiktsmessige i et kvalitetsregister tilknyttet denne legemiddelgruppen. Biologiske legemiddelregistre i andre land Det har vært opprettet nasjonale kvalitetsregistre med fokus på biologiske legemidler i mange land og innen flere fagfelt. Nedenfor gis en oversikt over de mest relevante registre. 3

Det er etablert registre i en rekke europeiske land. Sverige var svært tidlig ute med sine registre, og har flere som er anvendelige [18]. ARTIS har nasjonal status innen biologiske legemidler. Andre gode eksempler finnes i Danmark (DANBIO) [19], Storbritannia (BSRBR) [20], Tyskland (RABBIT) [21], Spania (BIOBADASER) [22], Nederland (DREAM) [23] Sveits (SCQM) [24] og Portugal (Reuma.pt) [25]. Hovedfokus i registrene har fra starten av vært rettet mot diagnosen leddgikt (Revmatoid artritt), men inklusjon har etter hvert inkludert stadig flere diagnoser og også andre behandlingsregimer enn biologiske legemidler. Det har blitt økende vektlagt at det er nødvendig å vite mer om den totale pasientpopulasjon og ha med komparatorgrupper ved analyser. Dermatologi Det er opprettet register over behandling av hudsykdommer med biologiske legemidler i land som Sverige (PsoReg) [26], Danmark (DERM-BIO) [27] og Storbritannia (BIR) [28]. Det er hovedsakelig for diagnosen psoriasis at det benyttes biologiske legemidler. Det er nylig også tatt et nordisk initiativ for å få opprettet et register knyttet til diagnosen hidradenitis suppurativa, som i en del tilfelle behandles med biologiske legemidler [29]. Gastroenterologi Det er opprettet nasjonale registre over inflammatoriske tarmsykdommer (IBD) både i Sverige (Swibreg) [30] og Danmark (DCCD) [31]. Disse inneholder bl.a data om behandling med biologiske legemidler. I Paris er det etablert et lokalt register (MICISTA) ved et av sykehusene [4]. Nevrologi Det er godt utviklede og velfungerende kvalitetsregistre for multippel sklerose i Danmark og Sverige. Det finnes også lignende registre i Tyskland, Italia og USA [32]. I tillegg er det under etablering et felles Europeisk MS register [33]. Norsk kvalitetsregister for biologiske legemidler Helse og omsorgsdepartementet påla i Oppdragsdokumenter for 2010, de regionale helseforetakene å utarbeide forslag til opprettelse av kvalitetsregister for kostnadskrevende biologiske legemidler for behandling av autoimmune lidelser. Oppdraget ble gitt likelydende til alle RHF [34]: 4.1 Kvalitetsforbedring Helse xxxrhf skal sammen med de øvrige regionale helseforetakene utarbeide forslag til etablering av kvalitetsregister for pasienter som benytter kostnadskrevende biologiske legemidler til behandling av autoimmune lidelser. De regionale helseforetak skal påse at det etableres en mest mulig likeverdig behandlingspraksis både innad i og mellom regionale helseforetak, i tråd med de nasjonale faglige retningslinjer. Som en oppfølging av oppdraget ble det opprettet et prosjekt som skulle ivareta bestillingen. I mandatet heter det blant annet: Siden biologiske legemidler brukes av flere fagfelt (voksen- og barnerevmatologi, hud, gastroenterologi, øye og nevrologi), er etablering av kvalitetsregister for biologiske legemidler en sammensatt utfordring. Ett register for flere fagfelt og ulike pasientgrupper bryter med de vanlige prinsippene for 4

oppbygging av kvalitetsregistre. Prosjektet krever derfor særskilte prosesser og strukturelle modeller som sikrer at registerprosessene blir målrettet. Man må ta utgangspunkt i en fellesregistermodell med etablering av ett basisregister med tilhørende kvalitetsregistre for de enkelte fagfelt. Opprettelse av basisregister er tolket som prosjektets hovedmålsetting, mens utvikling av tilhørende kvalitetsregistre for de enkelte fagområder må sees på som delprosjekter som kan utvikles parallelt eller senere i prosessen. Prosjektet skal sees i sammenheng med føringene i Nasjonalt Helseregisterprosjekt. Nedsettelse av prosjektgruppe Ila 2010 ble det etter initiativ fra Nasjonalt servicemiljø for medisinske kvalitetsregistre nedsatt en prosjektgruppe med oppgave å utarbeide forslag til opprettelse av nasjonalt kvalitetsregister for biologiske legemidler. En viktig suksessfaktor for prosjektet var at alle vesentlige interessenter skulle være med i prosjektgruppen, med god geografisk spredning. I tillegg til representanter fra fagområdene dermatologi, gastroenterologi, nevrologi, nefrologi, oftalmologi, revmatologi og barnerevmatologi, har Folkehelseinstituttet (FHI) v/ Reseptregisteret og Norsk Pasientregister (NPR) vært med i prosjektgruppen. Representant for pasientorganisasjonene har også deltatt. Det foreslåtte kvalitetsregister har fått navnet Norsk Kvalitetsregister for biologiske legemidler (NOKBIL). Prosjektgruppen har arbeidet systematisk med å definere, utvikle og forberede implementering av registerkonseptet siden august 2011. Avgrensning av sykdomsområder Iflg mandatet skal NOKBIL rettes mot kostnadskrevende behandling med biologiske legemidler av autoimmune sykdommer. Grenseoppgangen mot hva som egentlig er autoimmune sykdommer er ut fra dagens kunnskaper om sykdomspatogenese og etiologi ofte uklar eller ufullstendig. F.eks gjelder dette sykdomsgruppene psoriasis og spondyloartritter. Det hensiktsmessige i å håndtere begrepet autoimmune sykdommer litt løst har derfor vært diskutert i prosjektgruppen. Med støtte fra fagdirektørene i RHFene (eier), er det bestemt at de sykdomsområder som skal inngå i NOKBIL forstås slik: Begrepet Autoimmune sykdommer skal forstås liberalt og også kunne omfatte kroniske inflammatoriske sykdommer. Sykdommer innen slike diagnoseområder skal inkluderes i NOKBIL. Fagmiljøene skal avklare hvilke diagnoser som er aktuelle innen sine fagfelt, og ta hensyn til det i sine kvalitetsregistre. Definisjon av biologiske legemidler Begrepet biologiske legemidler har mange ulike definisjoner. National Cancer Institute har definert biologiske legemidler slik: Biologic drug: A substance that is made from a living organism or its products and is used in the prevention, diagnosis, or treatment of cancer and other diseases. Biological drugs include antibodies, interleukins, and vaccines. Also called biologic agent and biological agent. [35] En vanlig forståelse i kliniske kretser er at biologiske legemidler er kostbare, høyteknologiske medikamenter bestående av proteiner som er produsert vha rekombinant DNA-teknikk i celler eller vev, og med målrettet virkning på ulike cellereceptorer og signalproteiner (cytokiner / interleukiner, stimuleringsfaktorer). Ved sin virkningsmekanisme har biologiske legemidler derfor immunmodulerende effekt, og hemmer kroppens naturlige immunforsvar. Dette er gunstig 5

i behandlingen av bl.a autoimmune og kroniske inflammatoriske sykdommer, hvor slike mekanismer ikke er underlagt normal biologisk kontroll. I visse tilfelle benyttes også naturlig forekommende biologiske produkter (interferon, gammaglobulin) i behandlingen av slike sykdommer. I et forsøk på å rydde opp i den noe forvirrende forståelse av begrepet biologiske legemidler (engelsk: biologic drugs/biologicals), har det vært foreslått at begrepet selektivt immunmodulerende legemiddel burde benyttes om legemiddelgruppen [36]. I tillegg bør en tilhørende spesifisering av hva slags medikament det er snakk om benyttes. Prosjektgruppen er enig om at følgende definisjon for biologiske legemidler er anvendelig i prosjektet og i forhold til dets formål: Legemiddel med immunmodulerende virkningsmekanisme og med behandlingsindikasjon innenfor autoimmune og kroniske inflammatoriske sykdommer. Denne definisjon tar høyde for inklusjon av nye medikamenter i overskuelig fremtid. Den tillater også inklusjon av syntetiske medikamenter med tilgrensende effektnivå og pris. Nærmere (meningsfull) avgrensing skal skje innenfor fagmiljøene. Det skal opprettes lister over biologiske legemidler som er aktuelle innen hvert fagmiljø. Disse skal revideres minst årlig. Kostnader ved biologiske legemidler skal ikke vektlegges som del av definisjonen, da det primære ved registeret har fokus på administrative styringsdata, sikkerhet og effekt. Ved vurdering av Kostnad-nytte forhold, vil kostnader likevel få sin betydning. Begrepet biologiske legemidler må defineres entydig og robust og må forstås likt av alle fagområder. Betydningen må være klinisk meningsfull, slik at nye legemidler i samme kategori vil kunne omfattes fortløpende av registeret. Dette vil for eksempel omfatte biotilsvarende legemidler (biologiske kopipreparater ), som vil bli lansert etter at patent på eksisterende legemidler er gått ut [37]. Det er antatt at disse har tilsvarende sikkerhet og effekter som originalene, men pga reduserte krav til utprøvende studier, vil data i kvalitetsregistre kunne bidra til å vise om dette er tilfelle etter lansering. Et annet eksempel er kinasehemmere, som er syntetiske, småmolekylære legemidler som ventes lansert i forholdsvis nær fremtid. Disse antas å få en viktig fremtidig rolle i behandlingen av autoimmune og kroniske inflammatoriske sykdommer [38, 39]. Det finnes også legemidler på markedet som ikke er biologiske iht definisjonen over, men som på mange måter har tilsvarende effekter og bruksområder. Dette gjelder f.eks medikamentet glatimeracetat (Copaxone) som brukes ved sykdommen multippel sklerose, parallelt med de biologiske legemidlene interferon beta og natalizumab. Også slike legemidler vil etter vurdering i fagmiljøene, kunne inkluderes på listen over biologiske legemidler pga sammenlignbar behandlingsmessig indikasjon og effektivitet. Aktuelle biologiske legemidler i NOKBIL I tabellen nedenfor er det laget en oversikt over aktuelle biologiske legemidler (august 2012) som benyttes innen ulike fagområder og som skal registreres i NOKBIL. Godkjente indikasjoner og fagområder er angitt. Mange legemidler brukes i tillegg utenom godkjent indikasjon ( off label ), dvs. som utprøvende behandling på empirisk grunnlag. Noen fullstendig liste over off label indikasjoner er vanskelig å utarbeide. 6

ATC-kode Preparat (adm.måte) Godkjente indikasjoner TNF-hemmere L04A B04 L04A B05 L04A B01 L04A B06 L04A B02 B-cellehemmere L01X C10 L01X C02 L04A A26 T-cellehemmere L04A A24 Adalimumab (Humira) (s.c) JIA, RA, psoriasisartritt, ankyloserende spondylitt, plakk psoriasis (voksne), Mb Crohn, Ulcerøs colitt Certolizumab pegol Revmatoid artritt (Cimzia) (s.c) Etanercept (Enbrel) (s.c) JIA, RA, psoriasisartritt, ankyloserende spondylitt, plakk psoriasis (barn og voksne) Golimumab (Simponi) RA, psoriasisartritt, ankyloserende (s.c) spondylitt Infliximab (Remicade) Revmatoid artritt, ankyloserende (i.v) spondylitt (Bekhterev), psoriasis artritt, psoriasis, Mb Crohn (voksne og barn), ulcerøs colitt (voksne og barn). Ofatumumab (Arzerra) (i.v) Rituximab (MabThera) (i.v) Belimumab (Benlysta) (i.v) Abatacept (Orencia) (i.v) B- og T-celle hemmere L04A A23 L01X C04 Natalizumab (Tysabri) (i.v) Alemtuzumab (MabCampath) (i.v) Kronisk lymfatisk leukemi RA, Non-Hodgkin lymfom, Kronisk lymfatisk leukemi SLE RA, JIA MS Kronisk lymfatisk B-celleleukemi. (MS under utprøving) Fagområde anvendt Barn Dermatologi Gastroenterologi Ophtalmologi Gastroenterologi Barn Dermatologi Dermatologi Dermatologi Gastroenterologi Ophtalmologi Nevrologi Nefrologi Nevrologi Ophtalmologi Gastroenterologi Nevrologi Nevrologi Cytokin-hemmere L04A C03 Anakinra (Kineret) (s.c) Revmatoid artritt Barn Ophtalmologi L04A C08 L04A C07 Canakinumab (Ilaris) (i.v) Tocilizumab (RoActemra) (i.v) Cryopyrin-Assosierte Periodiske Syndromer (CAPS) Revmatoid artritt, JIA Barn 7

L04A C05 Acetylatsalter L03A X13 Interferoner L03A B07 L03A B08 Ustekinumab (Stelara) (s.c) Glatirameracetat (Copaxone) (s.c) Interferon beta-1a (Rebif, Avonex) (s.c/i.m) Interferon beta-1b (Extavia, Betaferon) (s.c) Lymfocytt-receptor hemmer (CNS) L04A A27 Fingolimod (Gilenya) (p.o) Plakk psoriasis MS MS MS MS Uspesifikk antiproliferativt middel (B- og T-celler, macrofager) L01D B07 Mitoxantron (Novantrone) (i.v) Metastaserende brystkreft. Akutt myelogen leukemi. Blastkrise av myelogen leukemi. Hepatom. Non- Hodgkin lymfom. Smerte relatert til avansert hormon-refraktær prostatacancer Dermatologi Nevrologi Nevrologi Nevrologi Nevrologi Nevrologi NOKBILs formål Overordnet formål: Sikre fagfeltene gode data om bruken av biologiske legemidler for å kvalitetssikre og forbedre behandlingen med biologiske legemidler ved autoimmune og kroniske inflammatoriske sykdommer, samt tilrettelegge for forskning. Målet er god, sikker, likeverdig og kostnadseffektiv behandling. Formål: 1. Fremskaffe og overvåke administrative data tilknyttet forbruket av biologiske legemidler ved autoimmune sykdommer og kroniske inflammatoriske tilstander innen ulike fagområder. 2. Fremskaffe og overvåke data om sikkerhet (bivirkninger, adverse reactions ) ved bruk av biologiske legemidler. 3. Fremskaffe data som kan brukes til å kvalitetssikre og -forbedre bruken av biologiske legemidler, sett i relasjon til nasjonale retningslinjer der slike er etablert. Det vil i denne sammenheng som regel være nødvendig å innhente tilleggsdata fra tilkoblede faglige kvalitetsregistre. 4. Evaluere kostnad-nytte forhold ved bruk av biologiske legemidler 5. Bidra til forskning og kvalitetsutvikling bl.a gjennom koblinger mot andre nasjonale og internasjonale registre. 8

Kval.register for inflammatorisk orbitasykdom Kval register for nyresykdommer Norsk MS-register og biobank Kval reg for inflammatorisk tarmsykdom Kval.register for inflammatorisk hudsykdom Kval.reg for vaskulitt og bindevevsykdom Kval.register for juvenile artritter mm (NOBAREV) Kval.register for artrittsykdommer (NorArtritt) Registerdesign NOKBIL organiseres med fellesregistermodellen som utgangspunkt. NOKBIL fremstår som et basisregister med tilknyttede faglige kvalitetsregistre. NOKBIL og tilkoblede faglige registre vil i juridisk forstand være å anse som uavhengige kvalitetsregistre med egne databehandlingsansvarlige enheter. Alle kvalitetsregistre skal inneholde et felles sett av variabler, i henhold til det som er definert for NOKBIL. De faglige registre skal i tillegg inneholde sykdomsspesifikke variabler. Disse vil utgjøre et viktig og nødvendig supplement i forhold til NOKBILs formål, som ikke kan omfatte evaluering av effekt på sykdomsforløp av biologiske legemidler. Figur 1: Modell over registerdesignet, med integrering mellom NOKBIL (basisregister) og faglige kvalitetsregistre. De anførte navn på faglige registre er tentative. Annet NOKBIL = BASISREGISTER Følgende faglige kvalitetsregistre vil bli tilknyttet NOKBIL (tentative navn for ikkeetablerte registre): 1. Norsk MS-register & Biobank. Opprettet i 1998 og er (2012) etablert på elektronisk plattform (MRS). Haukeland Universitetssykehus er databehandlingsansvarlig. 2. Norsk Barnerevmaregister (Nasjonalt register for leddgikt og autoimmune bindevevsykdommer hos barn; NOBAREV). Er under etablering på nasjonalt nivå. Oslo Universitetssykehus forventes å bli databehandlingsansvarlig. 3. Norsk artrittregister (NorArtritt). Er under etablering på nasjonalt nivå. Haukeland Universitetssykehus vil bli databehandlingsansvarlig. 4. Norsk vaskulitt- og bindevevsregister. Er foreslått etablert på nasjonalt nivå. Databehandlingsansvarlig HF/RHF ikke avklart. 9

5. Norsk kvalitetsregister for inflammatorisk hudsykdom. Er under utvikling for etablering på nasjonalt nivå. Databehandlingsansvarlig HF/RHF ikke avklart. 6. Norsk kvalitetsregister for inflammatoriske tarmsykdommer (IBDNOR). Er under etablering på nasjonalt nivå. Databehandlingsansvarlig HF/RHF ikke avklart. 7. Norsk nefrologisk register. Er under diskusjon mtp etablering. 8. Norsk kvalitetsregister for inflammatoriske øye- og orbitasykdommer. Er under diskusjon mtp mulig etablering. Det må regnes som sannsynlig at det vil gå noe tid (opptil flere år) før hele registerkomplekset er etablert. Figur 1 gir en teknisk oversikt over registerdesignet med tilknytningen mellom ulike registre. Inklusjon i NOKBIL Behandlingsgrunnlag Inklusjon av pasienter i NOKBIL vil i henhold til Lov om behandling av personopplysninger 8 og 9 være betinget i signert samtykke fra pasient. Inklusjonskriterium Oppstart av behandling med biologisk legemiddel (i henhold til omforent liste over legemidler) ved relevant diagnose, etter konsensusbasert enighet i fagmiljøene. Pasienter som allerede behandles med biologisk legemiddel når kvalitetsregisteret starter opp, skal også inkluderes. Intensjonen er at alle pasienter som behandles med biologisk legemiddel innenfor aksepterte diagnosegrupper skal registreres i NOKBIL. Pasienter skal inkluderes og følges opp i kvalitetsregisteret uavhengig av om de følges ved sykehus eller hos avtalespesialist i spesialisthelsetjenesten. Eksklusjonskriterium Pasienter som ikke gir samtykke til registrering. Ved flytting ut av landet og trukket samtykke stanser videre oppfølging i registeret. Tidsperspektiv Kvalitetsregisteret skal være permanent. Registreringspraksis Pasienter med sykdommer som kan være aktuelle for behandling med biologiske legemidler, skal primært registreres i faglige kvalitetsregistre. Når slike pasienter starter behandling med et biologisk legemiddel, inkluderes disse i NOKBIL ved at basisregisterets variabler overføres i henhold til skriftlig samtykke. Dette vil sikre at man får oversikt over totalpopulasjonen av pasienter. De som ikke behandles med biologiske legemidler vil tjene som et sammenligningsgrunnlag. Dette vil gjøre kvalitetsmessig gode analyser mulige ved at det blir enklere å justere for bias og confoundere. En slik strategi er viktig ved vurdering av sikkerhet og komparative effekter mellom ulike behandlingsregimer [40]. Dermed vil 10

registeret bli i stand til å levere bedre kvalitet på data enn om man f.eks må sammenligne med pasientgrupper i tilsvarende registre i andre land, eller med andre diagnoser. Innsamling av data skal skje i en prosess hvor både lege, sykepleier og pasient deltar. Det skal være en egen registreringsplattform for pasienter, som der kan registrere egenrapporterte data (PROMs) i forkant av konsultasjon ved egen PC på avdelingen / poliklinikken. Sykepleier og lege vil kunne samarbeide om innleggelse av data i det elektroniske registreringsskjema. Ved kontrollkonsultasjoner vil nye variabelsett bli lagt til i registeret og tidligere registrerte data bli justert dersom det har skjedd endringer. På denne måte akkumuleres og oppdateres data i NOKBIL for alle pasienter på samme måte, uavhengig av diagnose. I fall et relevant, faglig kvalitetsregister ikke er opprettet ved en viss diagnose, vil det være mulig å inkludere pasienten i NOKBIL med kun basisvariablene. Dette sikrer grunnleggende kvalitetssikring av behandlingen. Dersom en pasient avslutter behandling med biologisk legemiddel, fortsetter oppfølgende registreringer om pasienten i det tilkoblede kvalitetsregister uten at nye data blir overført til NOKBIL. Prinsippene for inklusjon og registrering i NOKBIL vs faglig kvalitetsregister fremgår av Figur 2. Figur 2: Modell for registrering (inklusjon) i NOKBIL og tilkoblet faglig kvalitetsregister For pasienter som har flere sykdommer samtidig (f.eks inflammatorisk tarmsykdom og artritt eller psoriasis og artritt) vil det være aktuelt å bli inkludert i flere faglige kvalitetsregistre. Dette vil neppe bety noen større merbelastning for pasienten ettersom inklusjon og registrering mest sannsynlig vil skje på klart atskilte tidspunkt og med delvis forskjellig innhold. Den diagnose som utgjør indikasjonen for behandling med biologisk legemiddel, vil fremstå som hoveddiagnose i NOKBIL. Den andre tilstanden vil bli registrert som en komorbiditet. Ved uenighet mellom fagområdene om hva som er hovedsykdommen, må dette løses i dialog mellom spesialistene. 11

Variabler i NOKBIL NOKBIL skal registrere et meningsfullt minste felles multiplum av variabler ved aktuelle diagnoser innen relevante fagområder. Disse variabler skal derfor gjenfinnes i de tilkoblede faglige kvalitetsregistre. Følgende variabler inngår: 1. Administrative data for pålogging (ID helsepersonell, spesialitet, dato) 2. Pasient ID p.nr og kommunetilhørighet 3. Justeringsvariabler: Utdanning, røykestatus og vekt 4. Diagnoseopplysninger: ICD-10, diagnosetidspunkt 5. Forekomst av komorbide tilstander. Forhåndsdefinert liste over mest aktuelle tilstander. Det skal være mulig å beregne Charlson comorbidity index [41, 42] basert på registrete diagnoser. 6. Medikamentopplysninger: Navn på valgt biologisk legemiddel (preparatnavn og generisk navn med ATC-kode). Egen nedtrekksmeny for medikamenter ved ulike fagområder. Startdato, dose og intervall ut fra forhåndsdefinerte muligheter på nedtrekksliste. 7. Opplysninger om tidligere behandling med biologiske legemidler, - legemiddel navn og seponeringsårsak. 8. Samtidig sykdomsmodifiserende tilleggsmedikament, - type og dose/intervall. Egen nedtrekksmeny for medikamenter ved ulike fagområder. 9. Helserelatert livskvalitet, EQ-5D 5L. Registreres vha web-server fra EuroQol. 10. Oppfølgingsvariabler: a. Evt justeringer av tidligere grunndata (pkt 3 4) b. Evt endringer i aktuell medikamentell behandling c. Årsak til evt seponering av biologisk legemiddel 11. Registrering av uønskede medisinske hendelser/bivirkninger av behandlingen. Vurdering av alvorlighetsgrad (adverse event / serious adverse event) og konsekvenser for pasienten. Det benyttes forhåndsdefinert liste av bivirkninger, med mulighet for manuell registrering av spesielle forhold. Registrering av komorbide sykdommer Komorbide sykdommer er andre sykdommer pasienten har eller har hatt, enn den som er årsak til inklusjon i NOKBIL. Disse antas å ha betydning for sykdomsutvikling, behandling, behandlingseffekt, livskvalitet og livslengde (dødelighet). Komorbide diagnoser skal være bekreftet i journalen. Registreringen skal ikke medføre behov for utredning. De sykdomstilstander som omfattes av Charlson comorbidity index (CCI) er tatt med. I tillegg er det tatt med vanlige tilstander innen ulike fagområder, også slike som inngår i NOKBIL. Via et hjelpeskjema vil pasienter kunne gi opplysninger om aktuelle komorbide sykdommer i forkant av konsultasjonen, for å forenkle registreringsprosessen. Opplysningene verifiseres etter beste skjønn av behandlende lege under konsultasjonen og godkjennes deretter i kvalitetsregisteret. Registrering av bivirkninger / uønskede hendelser Mistanke om bivirkning (adverse events / serious adverse events; - se definisjoner nedenfor) av biologisk legemiddel skal registreres i NOKBIL dersom den fører til en 12

behandlingskrevende medisinsk tilstand eller til doseendring/seponering av legemidlet. Dette vil derfor også kunne gjelde bivirkninger som er milde. Det er alltid behandlende lege som avgjør om bivirkningen er av en slik karakter at den bør registreres, evt også medfører melding til RELIS (se nedenfor). Registrering av mildere bivirkninger vil være i tråd med nytt EU-direktiv for melding av bivirkninger (adverse reactions), gjeldende fra 01.07.12. Bivirkninger/hendelser som verken oppfattes som alvorlige eller får konsekvenser for pågående medikamentell behandling, skal ikke rapporteres i registeret. Bivirkninger defineres i henhold til internasjonalt anerkjente definisjoner (The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)) [43] Bivirkning (adverse event = AE) defineres slik: Any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. An adverse event (AE) can therefore be any unfavourable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal (investigational) product, whether or not related to the medicinal (investigational) product. Alvorlighetsgrad eller intensitet av en adverse event graders etter en tre-punkts skala: 1. MILD: Discomfort noted, but no disruption to normal daily activities. 2. MODERATE: Discomfort sufficient to reduce or affect normal daily activities. 3. SEVERE: Inability to perform normal daily activities. En alvorlig bivirkning (serious adverse event=sae) defineres slik; A Serious Adverse Event (SAE) is defined as: Any untoward medical occurrence that at any dose - results in death is life-threatening requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization results in persistent or significant disability/incapacity is a congenital anomaly/birth defect Prosedyre ved registrering av bivirkning/ adverse event I NOKBIL: Ved kontroll av pasient skal det alltid vurderes om det har oppstått bivirkning av behandlingen, enten under pågående infusjon eller siden siste kontroll. Forekomst eller ikke forekomst av bivirkning skal rapporteres i NOKBIL. Dersom det er mistanke om bivirkning, skal det angis hva slags bivirkning som er rapportert ut fra standardiserte kategorier, evt ved fri tekst. Det skal dernest registreres om det foreligger en SAE eller ikke, og grunnlaget for at det vurderes som en SAE. Bivirkninger som ikke er SAE skal graderes iht alvorlighetsgrad etter en tre-punkts skala (mild, moderat, alvorlig). Det skal også registreres en vurdering av hendelsens relasjon til pågående behandling. Følgende kategorier skal benyttes iht internasjonale konvensjoner [43]: 1) Svært sannsynlig: Det kreves minimum de tre første av: a) Rimelig grad av tidsmessig assosiasjon til administrering av legemidlet 13

b) Kan ikke med rimelighet forklares ut fra andre forhold ved pasientens sykdom, miljømessige, toksiske eller andre behandlingsrelaterte påvirkninger c) Forsvinner ved seponering eller dosereduksjon (med visse unntak, som f.eks benmargsedepresjon og tardive dyskinesier) d) Følger et kjent responsmønster ift medikamentet e) Kommer tilbake ved behandlingsprovokasjon 2) Sannsynlig (mulig). En relasjon er ikke veldig sannsynlig, men kan heller ikke utelukkes. Kreves to første av følgende forhold: a) Har en rimelig tidsmessig sammenheng med administrasjon av legemidlet. b) Kan ha blitt utløst av pasientens kliniske tilstand, miljømessige eller toksiske faktorer eller andre behandlingsrelaterte påvirkninger c) Følger et kjent responsmønster ift medikamentet 3) Lite sannsynlig. Kreves minimum to første av: a) Har ingen rimelig tidsmessig sammenheng med administrasjon av legemidlet. b) Kan ha blitt utløst av pasientens kliniske tilstand, miljømessige eller toksiske faktorer eller andre behandlingsrelaterte påvirkninger c) Følger ikke et kjent responsmønster ift medikamentet d) Kommer ikke tilbake ved behandlingsprovokasjon I henhold til bivirkningsmelding til RELIS, skal det også registreres om bivirkning har fått konsekvenser for pasienten (restituert med eller uten ettervirkning, ingen bedring, død). Melding av bivirkninger til RELIS / Legemiddelverket Alle biologiske legemidler står på liste over medikamenter som er under særskilt overvåkning (Legemiddelverket). For slike legemidler er det pliktmessig rapportering av dødelige og livstruende bivirkninger, bivirkninger som har gitt varige alvorlige følger, og nye eller uventede bivirkninger (SAE s). Likeledes bivirkninger som er å anse som nye (tidligere ikke beskrevet) eller som kan relaterer til overgang til generisk preparat (biotilsvarende). Bivirkninger skal normalt meldes til RELIS på eget skjema. Fra NOKBIL skal det lages en utskriftsløsning i form av en tilpasset versjon av meldingsskjemaet til RELIS. Allerede registrerte data vil kunne overføres automatisk til skjemaet, som så overføres til pasientjournal (klippe/lime) for ferdigstilling og arkivering. Det vil kun være behov for å tilføye utfyllende kliniske opplysninger, resultat av tester, og batch-nummer av aktuelle medikament. Ferdig dokument skrives ut og sendes til RELIS (evt via kryptert elektronisk melding) når det markeres i registreringsløsningen at melding sendes. RELIS koder rapporterte bivirkninger iht oppdatert MedDRA nomenklatur og videresender meldingene til Legemiddleverket, som i sin tur formidler slik informasjon til internasjonale overvåkningsorganer (EMEA og WHO). Datafangst og registreringsløsning Registeret er elektronisk, med web-løsning for online registrering av variabler. MRSplattformen (Medisinsk Registrerings System) som er utviklet og godkjent av Datatilsynet som standard løsning for nasjonale medisinske kvalitetsregistre, skal benyttes. Registerløsningen vil bli organisert med lokale registreringsenheter (databaser) ved hvert helseforetak, som så overfører informasjon til sentral, landsdekkende server hvor nasjonale registerdata blir akkumulert. NOKBILs registreringsløsning utvikles og driftes av HEMIT (Helse Midt-Norge IT), som er leverandør av IT-tjenester. Registrerte data blir oppbevart på dataserver administrert av driftspartner for Helse Nord IKT ved Universitetssykehuset 14

Nord-Norge. Data overføres via Norsk Helsenett. Hver lokal enhet vil ha tilgang til egne data og skal ha egen kontaktperson med ansvar for datakvaliteten lokalt. Rutiner for å ivareta registerets datakvalitet Det vil bli tatt systematiske stikkprøver for å undersøke om registrerte data er i samsvar med skjema og om det foreligger intern konsistens. Dekningsgrad vil jevnlig bli undersøkt mot uttrekk av relevante opplysninger fra Reseptregisteret og NPR, som mottar melding med særkoder fra spesialisthelsetjenesten ved behandling med biologiske legemidler. Registreringsrutiner Registrering av variabler vil bli utført av medisinsk kompetent person (lege eller sykepleier) med spesialkunnskap om feltet. Registreringer utføres i forbindelse med vanlige pasientkonsultasjoner. Pasienten skal også bidra med registrering av relevante pasientdata (PROMS = pasient rapporterte utfallsmål), helst i forkant av annen registrering, slik at opplysningene også kan benyttes til under selve konsultasjonen som bidrag til kvalitetsforbedring. Innrapportering av opplysninger til registeret skal skje elektronisk via PC. Opplysninger fra faglige kvalitetsregistre blir overført til NOKBIL ved pågående behandling med biologisk legemiddel. MRS-løsningen kan tilrettelegges for import av variabelsett som er innsanket via annet registreringsverktøy, f.eks journalapplikasjonen GoTreatIt. Dette vil i så fall kreve særskilt avtale mellom Databehandlingsansvarlig RHF og programvareleverandøren. Registreringstidspunkter 1. Inklusjon i NOKBIL: o Ved første konsultasjon etter opprettelse av registeret for pasienter som behandles med biologiske legemidler. o Ved første oppstart med biologisk legemiddel 2. Etterfølgende registreringer: o Ved avtalte kontroller i henhold til klinisk praksis, fortrinnsvis 3, 6 og 12 mndr etter oppstart av ny behandling, senere minimum en gang årlig. o Ved seponering eller endring av behandlingen. Årsak til endring registreres. 3. Etter seponering følges pasienten med oppfølgende registreringer i relevant faglig kvalitetsregister. 4. Inkluderte pasienter følges prinsipielt livslangt i registeret. 5. Ved død, permanent flytting til utlandet eller trukket samtykke avsluttes registreringer fra pasient. Registrerte data oppbevares så lenge registeret har konsesjon. Registerorganisering og aktiviteter Databehandlingsansvarlig for NOKBIL er St Olavs Hospital HF v/ administrerende direktør / medisinsk fagsjef. NOKBIL skal ha en faglig leder som er ansatt hos databehandlingsansvarlige. Faglig leder skal ha overordnet ansvar for daglig drift og økonomi av registeret, inkludert ansvaret for å oppfylle databehandlers forpliktelser i henhold til konsesjoner og lovverk. I tillegg skal det 15

være tilsatt en registerkoordinator som skal bistå i administrative oppgaver og ha som oppgave å bistå med kvalitetssikring av data, support og koordinerende støttefunksjon for fagmiljøene. NOKBIL ledes av en styringsgruppe som skal godkjennes av Databehandlingsansvarlig. Den skal nedsettes med geografisk fordelte representanter fra de tilkoblede fagmiljø, i tillegg til brukerrepresentant og faglig leder for registeret. Styringsgruppen er rådgiver for faglig leder, som har sekretærfunksjon, men ikke stemmerett ved møter. Styringsgruppen skal selv velge sin leder. Det er utarbeidet egne statutter for registerets virksomhet. Styringsgruppen skal bl.a ha overordnet ansvar for videreutvikling av NOKBIL, for godkjenning av årsrapporter, strategier for tilbakemelding til fagmiljøene, ansvar for prosjekter utgått fra registeret, koblinger med andre regsitre og godkjenne utlevering av data til forskningsprosjekter. Registeret skal gi tilbakemeldinger til fagmiljøene om kvalitetsforhold som er fremskaffet av registeret. F.eks vil det være aktuelt å avholde årlige oppdateringsmøter og kurs for registrerende faggrupper og enheter. NOKBIL skal ha tilknyttet epidemiolog og statistiker. Nødvendige faglige ressurser vil bli hentet fra det lokale fagmiljø og etablert i samarbeid med registermiljøet ved St Olavs Hospital HF. Analyser og rapportering NOKBIL vil utgi en årsrapport inneholdende aggregerte data fra alle fagmiljø. Rapporten ferdigstilles 1. oktober hvert år. Det vil bli spesifisert rapport for ulike diagnoser, HF, RHF og nasjonalt nivå. Pasientdata vil i slik sammenheng alltid være anonymiserte. Årsrapporten vil i bli formidlet til eier (RHF/HF, HDir/HOD), lokale registrerende enheter og andre interessenter, som Legemiddelverket. NOKBILs styringsgruppe kan beslutte at rapporter også kan formidles til befolkningen via media. Basert på rapportene vil det være mulig å få til gode diskusjoner i fagmiljøene rettet mot kvalitetsjusteringer og forbedringer av helsetjenesten. Legemiddelindustrien er også interessert i data fra NOKBIL. I samarbeid med interregional styringsgruppe for medisinske kvalitetsregistre vil det bli utarbeidet regler for utlevering / salg av informasjon fra NOKBIL til Legemiddelindustrien. Årlige rapporter: o Forbruksdata for biologiske legemidler o Forbruk av ulike legemidler etter diagnoser, kjønn, alder, HF/RHF, angitt som totaltall og andel av befolkningen o Forbruk etter behandlingsinstans (sykehus / avtalespesialist) o Dosering av ulike legemidler ved ulike diagnoser o Årsaker til seponering o Sikkerhetsdata o Forekomst av bivirkninger (uønskede hendelser) vurdert etter Diagnose Type legemiddel Type bivirkning Alvorlighetsgrad (AE / SAE) Konsekvenser for pasient o Dødsfall (fra folkeregisteret) 16

o Dødsårsaker (ved kobling mot dødsårsaksregisteret) o Evaluering av kompletthet i registeret etter koblinger mot NPR og reseptregisteret. Sjeldnere analyser / rapporter Et av NOKBILs formål er å tilrettelegge for forskning. Sjeldnere rapporter vil ha preg av forskning og vil i hovedsak bli gjennomført som ledd i spesielle prosjekter knyttet opp mot aktuelle fagmiljø og faglige kvalitetsregistre. Slike prosjekter vil ofte kreve kobling mot andre registre: o Effektdata. Kan bare rapporteres i samarbeid med tilkoblede faglige registre. o Effekt av ulike medikamenter og behandlingsregimer ved samme diagnoser o Effekt av ulike medikamenter ved samme diagnose o Effekt av switching av biologiske legemiddel o Sykdomsforløp etter seponering (remisjonsdata) o Helseøkonomi / livskvalitet vurdert bl.a på grunnlag av EQ-5D index o Arbeidsførhet i relasjon til ulike medikamenter og diagnoser o Forekomst av bivirkninger / komorbide tilstander relatert til behandling, som alvorlige infeksjoner, kreftsykdom og hjerte-karsykdom o Betydning av komorbide sykdommer for utfall ved sykdommer (dødelighet, prognose, behandlingseffekt) o Utfall ved svangerskap o Kobling mot tilsvarende registre i andre land, ift forbruk, effekt og sikkerhetsdata (nordiske registre / EU) o Validering av EQ-5D 5L som verktøy for livskvalitet i samarbeid med EuroQol group Aktuelle koblinger Det er ikke mulig eller hensiktsmessig å registrere alle nødvendige eller interessante opplysninger i NOKBIL eller tilkoblede faglige kvalitetsregistre. Det finnes en rekke kilder til data i andre registre og innen offentlig statistikk. Ved å benytte slike data gjennom koblinger mot NOKBIL og tilkoblede kvalitetsregistre (se s 9), vil verdien av registrerte opplysninger øke og det kan gjøres mange relevante studier. De viktigste kilder for slike data gjennom registerkoblinger (i tillegg til de faglige kvalitetsregistre tilknyttet NOKBIL) vil være: 1. Fødselsregisteret 2. Dødsårsaksregisteret 3. Kreftregisteret 4. Reseptregisteret 5. Norsk pasientregister (NPR) 6. FD Trygd 7. Forsvarets helseregister 8. Skattedirektoratets databaser 9. Registre i Statistisk sentralbyrå 10. Nasjonalt Hjerte-Karregister 11. Tuberkuloseregisteret 12. Nyrebiopsiregisteret 13. Nasjonalt register for leddproteser 14. REVNATUS (Revmatiske sykdommer hos gravide/nyfødtperioden) 15. Helseundersøkelsene i Nord-Trøndelag (HUNT) med biobank 17

16. Tromsøundersøkelsen med biobank 17. Helseundersøkelsene i Hordaland (HUSK) 18. Helseundersøkelsene i Oslo (HUBRO) 19. Helseundersøkelsene i Oppland og Hedmark (OPPHED) 20. CONOR-databasen (Cohort of Norway) 21. Regional forskningsbiobank Midt-Norge 22. Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS) 23. DANBIO (Dansk revmatologisk biologisk legemiddelregister) 24. ARTIS (Svensk revmatologisk biologisk legemiddelregister) 25. BSRBR (Britisk revmatologisk biologisk legemiddelregister) Utlevering av data fra NOKBIL Det skal sikres høy tilgjengelighet av data fra NOKBIL til kvalitetssikrings- og/ eller forskningsformål, samt at det vil bli arbeidet for høy vitenskapelig kvalitet på arbeider fra registeret. Det er utarbeidet egne retningslinjer som beskriver hvordan utlevering av data er regulert. Rutinene har som formål å sikre at utlevering av data skjer i tråd med gjeldende regler for behandling av personopplysninger, og ivaretar NOKBILs ansvar og interesser i forhold til registrerte data. Den delmengde av data som en registrerende enhet selv har levert til NOKBIL, skal være fritt tilgjengelige for ansatte ved den aktuelle enhet. Utlevering av aggregerte data vil skje i avidentifisert form. Tilgang til aggregerte data fra NOKBIL gis etter søknad til styringsgruppen for kvalitetsregisteret. Slik søknad skal inneholde prosjektbeskrivelse som beskriver problemstillingen, hvilke variabler som skal benyttes og en publikasjonsplan. Det må også oppgis hvem som er prosjektleder og hvem som har det faglige ansvaret for prosjektet. Hvert prosjekt må vurderes i forhold til om det omfattes av eksisterende godkjenninger / konsesjon, eller om det er nødvendig med ny tilråding fra relevante myndigheter. De nødvendige godkjenninger må foreligge før data kan utleveres. En avtale om utlevering av data vil normalt inneholde en tidsbegrensning for tilgangen. Skjerming av problemstillingen vil for eksempel være 5 år for doktorgradsprosjekter. Prosjekter som baseres på kvalitetssikringsformål (kontinuerlig monitorering), kan evt unntas for tidsavgrensning på datatilgangen, men i stedet pålegges meldingsrutiner til NOKBIL. Ved publisering av forskningsresultater eller annen sammenstilling av data fra NOKBIL, skal det fremgå at dataene er fra NOKBIL. Dersom flere søker om tilgang til data basert på samme eller tilsvarende problemstilling, og det må prioriteres mellom søkerne, skal faglig relevans, forventet gjennomføringsevne (kapasitet) og hensyn til andre pågående prosjekter vektlegges. NOKBIL og forskning: I tillegg til å utforske registerdata i egne forskningsrettede prosjekter, vil kvalitetsregistre kunne benyttes til å forenkle gjennomføringen av utdypende vitenskapelige studier, etter forhåndsgodkjenning fra Regional Etisk Komité. Ved å legge til et sett av nye variabler i en nærmere bestemt og tidsavgrenset studie, vil eksisterende registerdata kunne benyttes slik at tilkoblede prosjekter blir enklere å gjennomføre og langt mindre ressurskrevende. 18

Dette vil kreve særskilt samtykke fra pasient. En slik studiedesign er nylig vist i det svenske GynOp registeret [44, 45]. NOKBIL vil også tilrettelegge for muligheten av å gjennomføre tilkoblede forskningsprosjekter på tilsvarende vis. Referanser 1. Welsing, P.M., et al., The relationship between disease activity, joint destruction, and functional capacity over the course of rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism, 2001. 44(9): p. 2009-17. 2. Smolen, J.S., et al., New therapies for treatment of rheumatoid arthritis. Lancet, 2007. 370(9602): p. 1861-74. 3. Gonzalez-Alvaro, I., M.A. Descalzo, and L. Carmona, Trends towards an improved disease state in rheumatoid arthritis over time: influence of new therapies and changes in management approach: analysis of the EMECAR cohort. Arthritis Res Ther, 2008. 10(6): p. R138. 4. Sokol, H., et al., Usefulness of co-treatment with immunomodulators in patients with inflammatory bowel disease treated with scheduled infliximab maintenance therapy. Gut, 2010. 59(10): p. 1363-8. 5. Kobelt, G. and B. Jonsson, The burden of rheumatoid arthritis and access to treatment: outcome and cost-utility of treatments. Eur J Health Econ, 2008. 8 Suppl 2: p. 95-106. 6. Kobelt, G., P. Lindgren, and P. Geborek, Costs and outcomes for patients with rheumatoid arthritis treated with biological drugs in Sweden: a model based on registry data. Scandinavian Journal of Rheumatology, 2009. 38(6): p. 409-18. 7. Bongartz, T., et al., Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA, 2006. 295(19): p. 2275-85. 8. Bongartz, T., et al., Etanercept therapy in rheumatoid arthritis and the risk of malignancies: a systematic review and individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Annals of the Rheumatic Diseases, 2009. 68(7): p. 1177-83. 9. Schiff, M.H., et al., Safety analyses of adalimumab (HUMIRA) in global clinical trials and US postmarketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 2006. 65(7): p. 889-94. 10. Uhlig, T. and B.Y. Nordvåg, Nasjonalt register for ny og kostbar behandling. Tidsskrift for Den Norske Laegeforening, 2008. 128(15): p. 1654. 11. Kvien, T.K., et al., A Norwegian DMARD register: prescriptions of DMARDs and biological agents to patients with inflammatory rheumatic diseases. Clinical and Experimental Rheumatology, 2005. 23(5 Suppl 39): p. S188-94. 12. Heiberg, M.S., et al., The comparative effectiveness of tumor necrosis factorblocking agents in patients with rheumatoid arthritis and patients with ankylosing spondylitis: a six-month, longitudinal, observational, multicenter study. Arthritis and Rheumatism, 2005. 52(8): p. 2506-12. 13. Heiberg, M.S., et al., The comparative one-year performance of anti-tumor necrosis factor alpha drugs in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis: results from a longitudinal, observational, multicenter study. Arthritis and Rheumatism, 2008. 59(2): p. 234-40. 14. Lie, E., et al., Treatment strategies in patients with rheumatoid arthritis for whom methotrexate monotherapy has failed: data from the NOR-DMARD register. Annals of the Rheumatic Diseases, 2011. 70(12): p. 2103-10. 19

15. Lie, E., et al., Effectiveness of switching between TNF inhibitors in ankylosing spondylitis: data from the NOR-DMARD register. Annals of the Rheumatic Diseases, 2011. 70(1): p. 157-63. 16. Myhr, K.M., et al., The Norwegian Multiple Sclerosis National Competence Centre and National Multiple Sclerosis registry -- a resource for clinical practice and research. Acta Neurologica Scandinavica. Supplementum, 2006. 183: p. 37-40. 17. Arentz-Hansen, H., et al., TNF-hemmere ved revmatiske sykdommer: Effekt og bivirkninger over tid data fra registre og bivirknings-databaser. Kunnskapsoppsummering., in Kunnskapssenteret, Rapport2007. 18. van Vollenhoven, R.F. and J. Askling, Rheumatoid arthritis registries in Sweden. Clinical and Experimental Rheumatology, 2005. 23(5 Suppl 39): p. S195-200. 19. Hetland, M.L., DANBIO: a nationwide registry of biological therapies in Denmark. Clinical and Experimental Rheumatology, 2005. 23(5 Suppl 39): p. S205-7. 20. Watson, K., The British Society for Rheumatology Biologics Register. Annals of the Rheumatic Diseases, 2005. 64(suppl_4): p. iv42-iv43. 21. Zink, A., et al., Effectiveness of tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis in an observational cohort study: Comparison of patients according to their eligibility for major randomized clinical trials. Arthritis and Rheumatism, 2006. 54(11): p. 3399-3407. 22. Carmona, L. and J.J. Gómez-Reino, Survival of TNF antagonists in spondylarthritis is better than in rheumatoid arthritis. Data from the Spanish registry BIOBADASER. Arthritis Research & Therapy, 2006. 8(3): p. R72. 23. Kievit, W., et al., The efficacy of anti-tnf in rheumatoid arthritis, a comparison between randomised controlled trials and clinical practice. Annals of the Rheumatic Diseases, 2007. 66(11): p. 1473-1478. 24. Genta, M., H. Kardes, and C. Gabay, Clinical evaluation of a cohort of patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tnf-alpha in the community. Joint Bone Spine, 2006. 73(1): p. 51-56. 25. Canhao, H., et al., Reuma.pt - the rheumatic diseases portuguese register. Acta Reumatol Port, 2011. 36(1): p. 45-56. 26. Schmitt-Egenolf, M., PsoReg--the Swedish registry for systemic psoriasis treatment. The registry's design and objectives. Dermatology, 2007. 214(2): p. 112-7. 27. Gniadecki, R., et al., Comparison of drug survival rates for adalimumab, etanercept and infliximab in patients with psoriasis vulgaris. British Journal of Dermatology, 2011. 164(5): p. 1091-1096. 28. British Association of Dermatologists Biologic Interventions Register. 09.03.2012; Available from: http://www.badbir.org/. 29. HISREG. HISREG - Register for Hidradenitis suppurativa. 2010 [cited 2012 13.03.12]; Available from: http://www.helse-nord.no/hisreg/category25553.html. 30. Myrelid, P. Swibreg nationellt kvalitetsregister inom svensk IBD-vård. 2012 09.03.12]; Available from: http://www.beta.svenskkirurgi.se/index.php/kvalitetoch-utveckling/item/76-swibreg-%e2%80%93-nationellt-kvalitetsregister-inomsvensk-ibd-v%c3%a5rd. 31. Munkholm, P. Dansk crohn colitis database. 2012 09.03.12]; Available from: http://www.dccdibd.dk/en/index.php?menu=../includes/dd_menu_en.php&side=../en/include/frontpa ge.php. 32. Flachenecker, P. and K. Stuke, National MS registries. Journal of Neurology, 2008. 255 Suppl 6: p. 102-8. 20