Avhengighet og nevrobiologi Liliana Bachs Lege, spesialist i klinisk farmakologi, phd Ass. avdelingsleder Avdeling for rettsmedisinske fag OUS-HF Rusmidler ulike virkninger STIMULERENDE 6 7 1 2 3 4 5 DEMPENDE 8 HALLUSINOGENE 1. ALKOHOL 5. OPIOIDER 2. FLYKTIGE LØSEMIDLER 6. AMFETAMIN, KOKAIN 3. CANNABIS 7. ECSTASY 4. BENZODIAZEPINER 8. LSD 1
Rusmidler felles virkning RUS KONSENTRASJONS SVEKKELSE ENDRET SINNSTILSTAND HUKOMMELSES- OG INNLÆRINGSSVIKT KRITIKKLØSHET SVEKKET FEILKONTROLL AVHENGIGHET Rusmidlenes virkning i hjernen Påvirkning av neurotransmittere i det mesolimbiske system, prefrontal cortex, hippocampus, amygdala, locus coeruleus Dopamin GABA NA Serotonin, NMDA, Opioider cannabinoider m.m. 2
Ulike rusmidler - like effekter Økt aktivitet Morfin Kokain Nedsatt aktivitet Mesolimbisk område «Belønningssenter» fmri bilder fra Becerra L, Pain Medicine 2006 Hva er mening med livet? Identifisering av adferd som sikrer overlevelse, for eks Spise Sex Effektivisering av slike adferd Skaffe oss mest mulig mat og sex med minst mulig anstrengelse Hjernens BELØNNINGS SENTERET viser oss hva og hvordan 3
PREFRONTAL CORTEX Liking Belønning Eufori Mesolimbisk område Dopamin Motivasjon Betydning Wanting Naturlige stimuli: Mat Drikke Sosial interaksjon Sex Omsorg for avkom PREFRONTAL CORTEX Impulskontroll CBR Opiater Cannabis ENK GABA-R GABA Belønning Stemningsleie Opiater MOR NAcneuron DA-R Amfetamin Ecstasy Kokain DA Etanol 5HT 3 R GABA GABA-R Motivasjon Betydning NDMA-R Etanol 4
Toleranse og sensitisering Kanting (Motivasjon, betydning) Liking (Belønning) 1 10 100 lenge etter antall eksposisjoner Med tid: Lavere belønning for både rusmiddelet og for naturlige stimuli Økt betydning for rusmiddelet men lavere betydning for naturlige stimuli Forklaring: 5
Dopamin og utfall av en tilsiktet handling Som forventet Bedre enn forventet Dårligere enn forventet Amfetamin Naturlige belønninger: Endogene stimuli, læring Rusmidler: Exogene stimuli, Overlæring, alltid mye bedre enn forventet! Dopaminerg Glutamaterg Dopamin i nucleus accumbens Rusmidler fører til høyere dopamin utskillelse som vedvarer ved gjentatt bruk Dopamin økning for hvert inntak fører til stadig læring av betingede stimuli som assosieres med rusmiddelinntak 6
Frivillig inntak for å oppnå rus- mot passiv inntak for smerte Spesielle forandringer i dopamin funksjon som kun ses ved avhengighet som følge av frivillige inntak. Å gå på plata vs få en fast dose mot smerte DA økning etter kokain i NAc er større når dyrene administrerer rusmidler selv enn når det blir gitt ufrivillig. Dopamin rolle i avhengighet best dokumentert for stimulerende stoffer og i mindre grad for opiater. Noen mener at det er avgjørende forskjeller i mekanismer for avhengighet mellom stoffer (Badiani) 7
Gjentatte inntak av rusmidler forandrer nervecellene Overgang fra sosial bruk til til kompulsiv bruk Blokkering av noen disse signalsubstanser som dannes inni cellen forhindrer avhengighet Enkelte av disse signalsubstanser akkumuleres ved bruk av rusmidler men ikke ved eksponering til naturlige stimuli Nye koblinger i nerveceller: læring Delta FosB-regulert genekspresjon er forbigående og faller ved abstinens, men konsekvensene er langvarige. De blir ikke borte av seg selv, men svekkes eller kan «overskrives» Verdien av rusrelatert belønning øker Verdien av naturlige stimuli faller 8
"Drugs of abuse awaken plasticity machanisms which normally occur during development to produce abnormally robust memories related to addiction" Dong and Nestler 2014 The neural rejuvenation hypothesis of cocaine addiction Utvikling av avhengighet Vanlig læring Forbigående forandringer Varige forandringer Innlæring Deklarativ minne Automatismer Lære noe nytt Noe man har trent på (danse tango) Fleksibel Målrettet Noe svært godt innlært (pusse tennene) lite fleksibel Bruk av rusmidler Forbigående forandringer Varige forandringer Sosial bruk Kontrollert misbruk Kompulsiv misbruk 9
Svekket kognitiv fleksibilitet automatiserte handlinger 10
Ta deg sammen! Selvkontroll innebærer Evne til å se alternativ adferd, dvs cognitiv fleksibilitet avhengig av konteksten Ta deg sammen! Selvkontroll innebærer -Evaluering av konsekvensene Nok arbeidshukommelse Vurdering av negative utfall Effekt av tid 11
Vurdering av negative utfall Feilkontroll i Anterior Cingulate Cortex (ACC) Kontroll av motorisk adferd Signaliserer behov for oppmerksomhet ved fare for feil eller feil, bevisst elle ubevisst Forutsetter konsekvenser og tilpasser adferd Setter i gang korrigerende mekanismer Regulert av motivasjonen. C. Carter. Science 1998 Alkoholeffekter på ERN Error Related Negativity Korrekt utført motorisk handling Uten alkohol Feil utført motorisk handling eller konflikt Redusert dybde ERN Med 0,4 promille Flere feil 12
Oversensitive for belønning lite sensitive for tap/uheldig utfall/straff (rusmisbrukere) Impulsivitet og rusmidler Individer med avhengighetsproblemer viser større impulsivitet Er det bare en selektering av impulsive individer eller i hvilken grad kan rusmiddelbruk i seg selv påvirke impulsivitet? 13
Impulsivitet i dyremodeller sukkervann sukkervann Stor forsinket belønning Liten umiddelbar belønning Diskontering av fremtidige goder Belønningsverdi få tilbake autorisasjon preferanseskifte rusmiddelinntak 0 tid 14
Diskontering av fremtidige goder Belønningsverdi få tilbake autorisasjon rus 0 tid Takk for din oppmerksomhet! 15