UTREDNING,*BEHANDLING*OG* OPPFØLGING)AV)! ANCA$ASSOSIERTE$VASKULITTER!

UTREDNING,*BEHANDLING*OG* OPPFØLGING)AV) ANCA$ASSOSIERTE$VASKULITTER AV WENCHEKOLDINGSNES OVERLEGEDR.MED REVMATOLOGISKSEKSJON NEVRO5,HUDOGREVMATOLOGISKAVDELING UNIVERSITETSSYKEHUSETNORDNORGEHF Juni2014 180614 1 versjn 1.0

Innhld Innhld...2 FORKORTELSER...4 FLYTSKJEMAFORBEHANDLINGAVAAV...5 KLINIKK/DEFINISJONER:...5 VASKULITT...5 GRANULOMATOSEMEDPOLYANGIIT(GPA):...6 EOSINOFILGRANULOMATOSEMEDPOLYANGIIT(EGPA)...8 MIKROSKOPISKPOLYANGIIT(MPA)...9 UTREDNING...10 VURDERINGAVSYKDOMSAKTIVITETOGORGANSKADE...12 BVAS:...12 NEW/WORSE...12 NONE...12 PERSISTENTDISEASE...12 RESISTENTSYKDOM...13 RESIDIV...13 ALVORLIGRESIDIV...13 LETTRESIDIV...14 VDICORGANSKADE...14 BEHANDLINGCGENERELT...15 PLASMAFERESE...15 CORTICOSTEROIDER...15 INDUKSJON,alternativ1. RITUXIMAB...18 BLOD5/URINPRØVERETTEROPPSTARTRTX...19 SPESIELLEKOMPLIKASJONERVEDRTX...19 INDUKSJON,alternativ2: CYCLOFOSFAMID...21 DOSEENDRINGavCYCrelaterttilalderalder/nyrefunksjn...22 BLOD5/URINPRØVERETTEROPPSTARTCYC...23 INDUKSJONalternativ3: METHOTREKSAT...24 BLOD5OGURINPRØVERETTEROPPSTARTMTX,...24 2

BEHANDLINGAVRESISTENTSYKDOM...24 TILLEGGSBEHANDLING/PROFYLAKSE...25 INFEKSJONSPROFYLAKSE...25 KVALMEPROFYLAKSEvedCYC...25 PROFYLAKSEmtHEMORAGISKCYSTITTvedCYC...25 ULCUSPROFYLAKSE...26 SOPP5PROFYLAKSE...26 OSTEOPORSEPROFYLAKSE...26 PROFYLAKSEmtINFERTILITETvedCYC...26 LOKALBEHANDLINGavNESEvedGPA,...26 VEDLIKEHOLDSBEHANDLING/OPPFØLGING...27 PREDNISOLON...27 RITUXIMAB...27 METOTREKSAT...27 AZATHIOPRIN...27 MYCOFENOLATMOFETIL...28 OPPFØLGENDEKONTROLLER...28 KLINISKSTATUShsspesialist...28 LABORATORIEPRØVER...28 REGISTRERINGAVBIVIRKNINGEROGKOMPLIKASJONER...29 LIVSKVALITET/MESTRING...29 SEPONERINGAVVEDLIKEHOLDSBEHANDLING...29 RESIDIVCBEHANDLING...30 ALVORLIGRESIDIV...30 LETTRESIDIV...31 ALTERNATIVEREGIMERVEDBEHANDLINGSRESISTENS...32 REFERANSER...33 3

FORKORTELSER ANA Antinuclearantibdy ANCA Antineutrfiltcytplasmaantistff AAV ANCAasssiertevaskulitter AZA Azathiprin BSR BritishScietyfrRheumatlgy BVAS BirminghamVasculitisActivityScre C3,C4 Cmplementfactr3g4 CHCC ChapelHillCncensusCnference CYC Cyclfsfamid ECMO Ekstrakrpralmembranksygenering egfr estimatedglmerularfiltratinrate EGPA EsinfilGranulmatsemedPlyangiitt EUVAS EurpeanVasculitisSciety GBM Glmerularbasemantmembrane GnRH Gnadtrpin5releasinghrmne GPA Granulmatsemedplyagiitt HRCT Highreslutincmputedtmgraphy MMF Mycfenlatmfetil MPA Mikrskpiskplyangiitt MPO Myelperxidase MR Magneticresnance MTX Methtreksat PR3 Prteinase3 RAVE RituximabfrANCA5assciatedvasculitis RITUXVAS RituximabversusCyclphsphamideinANCA5assciatedrenalvasculitis RTX Rituximab SLE SystemiskLupusErythematsus TB Tuberkulse TMS Trimethprim5sulfamethxazl UNN UniversitetssykehusetNrdNrge VDI VasculitisDamageIndex 4

FLYTSKJEMAFORBEHANDLINGAVAAV Segså:BSRandBHPRguidelinefrthemanagementfadultswithANCA5assciatedvasculits http://rheumatlgy.xfrdjurnals.rg/cntent/suppl/2014/04/11/ket445.dc1/ket4455 Full_Guidelines.pdf KLINIKK/DEFINISJONER: Definisjner her er gitt i følge Chapel Hill Cnsensus Definitin 2012 (1): VASKULITT Definisjn Inflammasjniveggavbldkar. SMÅKARSVASKULITT,(AAVtilhørergruppensmåkarsvaskulitter) Definisjn Vaskulittsmihvedsakaffiserersmåintraparenchymalearterier,arteriler,kapillærerg venuler.mellmstrearteriergvenerkangsåaffiseres AAV: Definisjn Nekrtiserendevaskulitt,medfåelleringenimmunnedslag,smhvedsakeligaffiserersmåkar (dvskapillærer,venuler,arterilergsmåarterier)asssiertmedmpo5ancaellerpr35anca. IkkeallepasienterharANCA(ANCAnegative). Mrtalitet 25pukletdødskurve,(2) øktdødelighetførsteårpgaaktivsykdmginfeksjn Igjenøktmrtalitetetterca8årpgahjertekarsykdmginfeksjn Standardisertmrtalitetsrati(SMR)eriløpetavsiste10515årredusertfraca4til2,6 Prediktrerfrredusertverlevelse: (3 5) 5

Høyalder Initialhjerteaffeksjn Initialalvrlignyreaffeksjn Gastr5intestinalaffeksjn Etablertrganskadevedbehandlingsstart Mrbiditet Mrbiditetenerbetydeligbådepgasykdmsrelatertskadegmedikamentskade(6) langtidmedhøydsecrticsterider(prednisln>20mgdaglig)girmyeskade(4,7) Crticsteriderutver6mndrøkergsåinfeksjnsrisik(8) Residivøkerrganskade(9) Faktrersmpåvirkerresidivfrekvens: (9 14) GPAharmerresidivennandreAAV PR3ANCApsitivepasienterharmerresidiv menstigningiancatitererdårligmarkørfrresidiv Initialhjerteaffeksjn Kreatinin>200μml/Lveddebutgirfærreresidiv Frlavintensitetiinduksjnsbehandling Jmindrecyclfsfamid,jmerresidiv JkrteretidmedPrednisln>20mg/dag,jmerresidiv1. Reduksjnavvedlikehldsbehandling økenderesidivsesvednedtrappendeimmunsuppresjn GRANULOMATOSEMEDPOLYANGIIT(GPA): Definisjn Nekrtiserendegranulmatøsinflammasjnsmvanligvisaffisererøvregnedreluftveier,g nekrtiserendevaskulittsmaffisererhvedsakligsmåtilmiddelsstrekar(dvskapillærer, venuler,arteriler,arteriergvener).nekrtiserendeglmerulnefrittervanlig. Kliniskekarakteristika Sykdmmenkarakteriseresavvaskulittggranulmdannelse. Kliniskfinnesbådebegrenset,ihvedsakgranulmatøsfrm,gsystemiskfrm. Debutalder:gjennmsnitt50år,menvariasjnfrabarntil>80år Organaffeksjn: (9,14) 6

øvreluftveiergnyrer 80% lunge 60575% hud/øye/nervesystem 35%, Hjerte 10520%, Mage5tarmkanal 5510% Begrensetfrm kanartesegfrskjellig,medkunaffeksjnavetenkeltrgan(smsubglttiskstenseeller retrbulbærgranulmmedprptse,enkeltgranulmifreksempelnyreellerlunge),eller begrensettilaffeksjnavøvreluftveier,utenatpasientenersystemisksyk. Ca50%avpasientenemedbegrensetGPAerANCAnegative. VedbegrensetGPAsesmyeresidivglkalskadeutvkling(15). Systemiskfrm Vedsystemiskfrmsesallmennsymptmer,ftehudvaskulitt,episkleritt,lungeaffeksjn,evt medalvelittglungeblødning,gnyreaffeksjnmedrasktprgredierendenyresvikt. Husk,vedGPAkanallerganeraffiseres. Residiv GPAharhøyestresidivfrekvensavdesystemiskevaskulitter,fteinnen2år,menmankan residivetter10åriremisjn. Risikfaktrerfrresidiv(9,11,14,16,17) PR3ANCApsitivversusMPOANCApsitiv,ellerANCAnegativ Initialhjerteaffeksjn GranulmatøssykdmversussystemiskvaskulittiskGPA Høyalder Lavintensitetiinduksjnsbehandling Jmindrecyclfsfamid,jmerresidiv JkrteretidmedPrednisln>20mg/dag,jmerresidiv Bærereavgulestafylkkkerineseharmerresidiviøvreluftveier Færreresidiv BehandlingmedTMS gjelderresidiviøvreluftveier(18,19). Jmeralvrlignyreaffeksjn,jmindreresidiv(10) 7

EOSINOFILGRANULOMATOSEMEDPOLYANGIIT(EGPA) Definisjn Esinfil5rikgnekrtiserendegranulmatøsinflammasjnsmfteaffisererluftveier,g nekrtiserendevaskulittsmftestaffiserersmåtilmellmstrekar,gerasssiertmedastma gesinfili.ancaerfterepsitivnårdetfreliggerglmerulnefritt. Kliniskekarakteristika(20 22) Debutalderca50år,kjønnsfrdelinglik. 30540%erANCApsitiv,ftestMPO5ANCA.ANCApsitivepasienterharmerresidivennANCA negative. Esinfiliibld:Gjennmsnitt7,6x10 9 /L,menverdier>30ses Organaffeksjn: Lunger 91% Periferenerver 55% Nese5bihuler 48%(fteneseplypper) Hud: 40% Hjerte 27% Mage5tarmkanal 23% Nyre 22% Spesielletrekk: lungeinfiltraterermerflyktigeennvedgpagmpa mnnevritismultiplexervanliggkreverraskbehandlingfråunngålangvarig nevrpatisksmertersmkmplikasjn Hjerteaffeksjnbidrartiløktmrtalitetiakuttstadiet 8

MIKROSKOPISKPOLYANGIIT(MPA) Definisjn Nekrtiserendevaskulitt,medfåelleringenimmunnedslag,smhvedsakeligaffiserersmåkar (dvskapillærer,venuler,ellerarteriler).nekrtiserendearterittsmaffiserersmåg mellmstrearterierkanværetilstede.nekrtiserendeglmerulnefrittersværtvanlig. Pulmnalkapilarittsesfte.Granulmatøsbetennelseerikketilstede. Kliniskekarakteristika(23 25) Pasientenerisnitt10åreldreennGPA,gjennmsnittsalderveddebuter60år. Organaffeksjn: Nyre 795100% Hud 20560% Periferenerver 9558% Mage5tarmkanal 18531% Lunge 25550%,ftealvrligmedalvelittsmgirlungeblødning MPAharhøyeremrtalitetennGPAgEGPA Høyaldergalvrlignyreaffeksjnbidrartiløktmrtalitet Raskreduksjnavprednislnbidrartiløktmrtalitet(26) Tilbake(til(starten(av(dkumentet 9

UTREDNING. GrundigANAMNESEgFULLKLINISKUNDERSØKELSEernødvendig(27) BrukBVAS(BirminghamVasculitisActivityscre)fråspørremaktuellesymptmer http://www.vasculitis.rg/ Huskålytteetterstenselyder,gåpalpereperiferepulser LABORATORIEUNDERSØKELSER5MÅL: Stillerettdiagnse,utelukkeandrediagnser,førstgfremstinfeksjn, kartleggeutbredelse/rganaffeksjnenvedaav Diagnstiskeverveielser: vaskulitterendifferensialdiagnseiutredningavmultisystemsykdmeller feberavukjentårsak aktuelleandredifferensialdiagnser: infeksjn malignitet andressystemsykdmmer,inkl.catastrphicantifsflipidsyndrm atrialtmyxm chlesterl5embli medikamentreaksjn BLODPRØVER Hb,lkc,trc,esgmaskinelldifferensialtelling SR,CRP urinstix,urinmikrskpigkvantiteringavevt.prteinuri,albumin kreatininrati. kreatinin,urinstff,egfr ALAT,ALP,albumin,glucse,+Na,K,Ca(bl.a.mtpSluMedrl) ANCA(PR35gMPO5ANCA),anti5GBM,kryglbuliner, ANA,C3,C4,antifsflipidantistff IgG,IgA,IgM,immunelektrfrese AntistffmtParvvirus,HepatittBgC,TB5quantifern Lipidstatus RADIOLOGISKEUNDERSØKELSER HRCTthrax 10

CTbihuler MRrbitavedøyeaffeksjn NærmereundersøkelseavannenaktuellrganaffeksjnvedCT,MR,evtangigrafi ANDREORGANUNDERSØKELSER Obligatrisk: EKG,Ekkkardigrafi ØNH5status Beintetthetsmåling(pgaplanlagtlangvarigsteridbehandling) Vedsymptmerellerfunnsmantyderrganaffeksjn: Øye5status Lungefunksjnstester Vurderingavnefrlg EMG,nevrgrafi Evtandrerganundersøkelser VEVSUNDERSØKELSE Bipsiframinstettaffisertrgan: nese/bihuler nyre lunge muskel perifernerve evtannetaffisertrgan BAKTERIOLOGISKUNDERSØKELSE Bact.us.nese urinbact.us. vedhste:ekspectratbactus,vurdertbdyrkning Vedfeber:bldkulturer Tilbake(til(starten(av(dkumentet 11

VURDERINGAVSYKDOMSAKTIVITETOGORGANSKADE Bruk: BVAS(BirminghamVasculitisActivityScre2003) VDI(VasculitisDamageIndex) BVASgVDIervalidertesykdmsskår,seTheEurpeanVasculitisSciety,EUVAS,sin hjemmeside,http://www.vasculitis.rg/ klikkpå Diseasescring hvrdetfinnesnærmerebeskrivelseavbvasgvdignline kalkulatrfrbvas BVAS: Skårkunsymptmer/funnsmskyldesaktivvaskulitt(BVASmax63peng) Ekskluderandreårsaker: Infeksjner,hypertensjn,allergi,etc Varigskadeavtidligereaktivvaskulittelleravbehandling,skalskåresiVDIikkeiBVAS NEW/WORSE Brukesdersmdetfinnesbehandlingsindikasjnfrminstenavdeavkryssede tilstander Førstegangsskåring,veddebut: skåraltsmskyldesvaskulittsm new/wrse selvmdetharvarti>3mdr NONE avkryssinginnebærerenellerflereavfølgende: ingenpatlgiirgansystemet symptmer/funnharvarti>3mndr(skåresivdi). Mendersmdumeneratsymptmet/funnetmåbehandles,skaldetskåresi BVAS. Etsymptm/funnsmharværttilstedeiløpetavdesiste3mndr,mensmikkeer tilstedevedus,skåres nne PERSISTENTDISEASE (max33pengibvas),5avkryssingnedersttilhøyre,innebærer allpatlgismfinneserkrniskgskyldeslavgradigpågåendevaskulitt gharværttilstedeidesiste3mndr, gderskalikkeværenenfunnellersymptmersmernyeellerfrverrede Førendeligskåringkandetværenødvendigåavventeutvikling/avklaring,f.eks Svarpåspesialundersøkelser 12

utviklingavsymptmer, freksempelfråkunneskilleinfeksjnfraaktivvaskulittiøvreluftveier. Lagetntat,grettppskåringvednestekntrll. REMISJON kmplettremisjn: BVAS=0 vedvarende( sustained )remisjn: BVAS=0i 6mndr partiellremisjn: BedringiBVASmedminst50%,menBVAS>0 RESISTENTSYKDOM Ingenbedringellerfrverringiløpetavførste3mndr. Eller FrverringellernymanifestasjnvedpågåendebehandlingmedPredn 20mg/dag RESIDIV Vanligviskreves allmensymptmer:2avfølgende(kanmanglemedbegrenset,lkalisertsykdm) Feber Nattesvette Vekttap Sykdmsfølelse FørhøyetCRP ALVORLIGRESIDIV Nyellergjentattsykdmsaktivitet(etterppnåddiremisjn)ietlivsviktigrgan,sm truerrganfunksjngsmkreverintensivbehandling Andreårsakertilrganaffeksjn,spesieltinfeksjnskalværeutelukket. Organmanifestasjnsmppfattessmalvrlig Rødebldlegesylindreiurin,kreatininstigningmed>30%ellerfallikreatinin clearencemed>25%verenperidepå3mndr(nyrebipsianbefales) Klinisk,radilgiskellerbrnkskpisktegnpålungeblødningellergranulm. (bipsikanværenødvendigfruavklartefrtetninger) Truetsyn,smvedøkenderbitagranulmellerretinalvaskulitt. Signifikantsubglttiskellerbrnkialstense. NymultifkallesjnpåcerebralMRsmgirmistankemfcerebralvaskulitt. Mtriskmnneuritismultiplex. Gastr5intestinalblødningellerperfrasjn. 13

Gangren, Sensriskdøvhet LETTRESIDIV Tegnpåresidivellernyvaskulitt(etterppnåddremisjn)iikke5livsviktigrgan, gsmkreverfrbigåendeintensiveringavbehandling. Eksempel,frutsattatdetskyldesaktivvaskulitt: Neseblødningmedskrpergsmerte, Nyreduserthørsel, Aktivtnasalulcerasjnellerprlifererendenasalmassev/endskpi. Oraleulcera Utslett Myalgia,artralgi,artritt. Episklerittellerskleritt. Lungesymptmerutenellermedminimaleradilgiskefrandringer (hste,dyspne) VDIDORGANSKADE Skillmellmaktivvaskulittgskade(BVASversusVDI) BVAS Allskåringgjelderaktivvaskulitt VDImanskårer permanentskade (dersmskåreténgang,vilpengetalltidbehldes) VDIskåreralle Nn5healingscars,smharppståttetterdebutavsykdm Skadenellersymptmetskalhaståttimin.3mndr Eksl:hjerteinfarkt,perasjnerglignende(menskåresetter3mndr) Manskåreralleskadersmppståretterdebutavsykdm,ikkebarevaskulitt5 relatertskade Skårfrandringersmharvarti3mndrselvmdederettergårtilbake(eks: hudulcera) Tilbake(til(starten(av( dkumentet EksempelpåsymptmersmskalskåresiVDIg ikkeibvas: 1) Skrpergtetthetinese,5 Hviddetrepresentererskadetslimhinne,gikke aktivvaskulitt 2) Nevrpatiskesymptmer,sm representerernerveskadegikkenyaktiv 14 vaskulitt

BEHANDLINGDGENERELT Manskillermellminduksjnsbehandlingfråfåpasienteniremisjn(utentegnpåaktiv sykdm)getterfølgendevedlikehldsbehandling.induksjnsbehandlingenermerintensivenn vedlikehldsbehandlingensmskalbevareremisjnghindreresidiv.(28) Induksjnsbehandling Vedlikehldsbehandling Mål Kmplettremisjn(BVAS=0) Bevarekmplettremisjn Varighet 356mndr min2år, PLASMAFERESE pptil5årvedgpag/ellerpr3psanca gissmtilleggtilstandardinduksjnsbehandlingtilalvrligsykpasient,definertsm alvrlignyreaffeksjn:kreat>500μml/l g/eller lungeblødning. Plasmaferesegissm60ml/kgx7ver2uker(29 31) STANDARDINDUKSJONSBEHANDLING Beståravcrticsterider+immunsuppresjnentenvedcyclfsfamid,rituximabeller methtrexat+uliketyper støttebehandling CORTICOSTEROIDER Allepasienterskalhacrticsterider. Detersettøktresidivfrekvensvedraskreduksjnavprednisln(hvilketer begrunnelsenfrunnprtkllsmbrukerlengertidpånedtrappingenneuvas prtkller).(13) Langtidpåhøydseprednislngirøktinfeksjnsrisik(ekspredn>20mgi>2,5 mndr).(9) Vanligebivirkningersmsteprse,diabetes,vektøkning,hypertensjn,cataract, glaucm,ulcuspepticummåinfrmeresmgdetmåtashøydefrdetteibehandling. Behandlingsprtkll: StartmedMetylprednisln50051000mgi.v.i3påfølgendedager FrtsettmednedtrappendePrednislnfra0,551mg/kg/dg. DetfinnesulikeregimerfrnedtrappingavPrednisln BSR2014anbefalingeratpasskalværepå15mgetter12uker 15

UNNPROTOKOLLfrPrednislnbehandling(dagligdse): Systemisksykdm Startdse>30mg,max1mg/kg,(max60mg): Begrenset/mderatsykdm Startdse 30mg: reduserhver2.ukemed: 10mg5til30mg, 5mg5til20mg 2,5mg5til10mg 1,25mg5til055mgv/6mndr 2,5mg5til10mg, 1,25mg5til055mgv/6mndr NYEEUVASSTUDIERbrukerhøyCglavdserteregimer(dser=dagligedser) Høydse Lavdse Uke Vektjustertdse(mg/kg) Aktuelldse(mg) Vektjustertdse(mg/kg) Aktuelldse(mg) 0 1,0(max60mg) 0,5 2 0,75 0,4 4 0,5 0,35 6 0,375 0,3 8 0.25 0,25 10 12,5 12,5 12 10 10 Reduksjninnen6mndrtil 5 Reduksjninnen6mndr 5 frtsetttil24mndr,derettervurdereslangsmsepneringavprednisln Avrunddsenedtilnærmeste5mgveddser>20mg,gnedtil2,5mgveddser<20mg EksempelpådeulikePrednislnprtkller,vedpasientpå60kg EUVAS UNN UKE Nrmal 1mg/kg Lav 0,5mg/kg Systemisksyk Mderat/begrenset 0 60 30 60 30 2 45 25 50 27,5 4 30 20 40 25 6 22,5 17,5 30 22,5 8 15 15 25 20 10 12,5 12,5 20 17,5 12 10 10 17,5 15 Innenuke 26 Redusertil5mg Reduserhver2.Ukemed2,5mgtil10mg. Reduservideremed1,25mgtil055mg videre 5mgtiluke52,deretterlangsmsepnering Frtsettmed055mgi152år 16

OVERSIKTOVERULIKEALTERNATIVERFORIMMUNSUPPRESJON VEDINDUKSJONSCOGVEDLIKEHOLDSBEHANDLING(detaljertbehandlingspplegg,seunder) Induksjnsbehandling VeddebuterRTXgCYClikeverdige VedresidiverRTXbest Argumenterfråfretrekkedetenealternativ framfrdetandreerppført Vedlikehldsbehandling RTXerbedreennAZAiFranskstudie (ikkepublisertennå) MTXgAZAerlikeverdige MMFerdårligereennAZA Alternativ1 Alternativ2 Alternativ1 Alternativ2 Alternativ3 Rituximab(RTX) Cyclfsfamid(CYC) Rituximab Azathiprin Methtrexat Alleresidiv MPA(?) (RTX) (AZA) (MTX) Ungekvinner/bevare skalikke fretrekkes fertilitet kmbineres framfrmtx PR35ANCApsitivGPA medannet v/nyreaffeksjn Tidligerecancer DMARD Annenkntraindikasjn frcyc Alternativ3 Alternativ4 Alternativ5 Methtrexat(MTX) Mild/begrensetsykdm utenpåvist/truetrganskade Mycfenlatmfetil(MMF) v/kntraindikasjnfrazag MTX Leflunmid (LEF) Målfrbehandlingerkmplettremisjn(BVAS=0)smvedvareri 6mndr. Tilbake(til(starten(av(dkumentet( 17

INDUKSJON,alternativ1. RITUXIMAB (32 34) DseghyppighetavdseringerikkeendeligavklartfrRTX.Vedderandmisertestudier,har manbruktsåkalt lymfmprtkll vedinduksjn(375mg/m 2 verflategitténgangprukei4 uker).deflestesentrabrukerdgra5prtkll(1000mgi.v.x2,gittmed2ukersintervall).en delsentraharprøvdutlaveredsermed,sålangt,vellykketresultat(seunder AndreRTX regimer ). StartmedMetylprednisln50051000mgx1dagligi3dager.(infusjniløpetav30min) FrtsettmednedtrappendePrednislnsmbeskrevettidligere. NrmalPROSEDYRE: Rituximab 1000mgi.v.x2,gittmed2ukersintervall 30560min.førinfusjnavrituximabgis: 1gparacetaml 10mgcetrizinp.. 125mgmethylprednisln(Slu5Medrl ) i100mlnacl9mg/mli.v.ver15min. AndreRTXregimer 375mg/m 2 verflatex1prukei4uker(lymfmprtkll,brukti randmisertestudier(ravegrituxvas) 375mg/m 2 verflategittkunengang,viståværelikegdsmdsert4 gangervedaav,menikkevedsle(35) 500mgi.v.x2,gittmed2ukersintervall,bruktifranskestudier VEDTRUETORGANFUNKSJON: IntensivpasienterkanbehandlesmedRTX+Prednalene(utenCYC),: gi3slumedrlpulser,plasmaferese,høydsegammaglbulingrtx, gsåitilfellermedrespiratrbehandling/ecmo(ref:davidjayne,cambridge) VurderågitilleggavCYC15mg/kgi.vpulshver2.uke,255ganger 18

BLODD/URINPRØVERETTEROPPSTARTRTX Prøvertasfråppdagerbivirkningergkmplikasjnertilbehandlinggetterhvertfrå ppdagetidligetegnpåresidiv Bldprøverhver2.ukei3mndr Hb,lkc,trc,maskinelldiff. CRP Urinstixgmikrskpi Kreatinin,Urinprtein,Albumin5kreatininrati ALAT,ALP,albumin Hver3.mnd.i2år,seneremin.hver6.mnd: Hb,lkc,trc,maskinelldiff. CRP Urinstixgmikrskpi Kreatinin,Urinprtein,Albumin5kreatininrati ALAT,ALP,albumin ANCA(PR35gMPO5),IgG,IgA,IgM B3celler,(se(under( T5/B5/NK5lymfcyttertasførbehandlingmedRTX.( KvantiteringavB5celler(CD195celler)anbefales( etter3g6mndr, evtgsåviderehver6.mndunder/etterrtxbehandling(detkan værenyttigåvitenårb5cellerertilbake)( vedinfeksjnsprblem(residiverende/langvarig/alvrliginfeksjn)( SPESIELLEKOMPLIKASJONERVEDRTX Hypgammaglbulinemi,risikøkerved:(36,37) HøykumulativdseCYCfrutfrRTX LavIgGvedstartavRTX Øktinfeksjnsrisik:(38) Risikfaktrer HøykumulativdseCYCfrutfrRTX StrtfalliIgGetterførstebehandlingssyklus. Tidligerealvrliglunge5ellernyreaffeksjn Sannsynligvisskalmanværespesieltbsvedhypgammaglbulinemi,IgG<50%av nedrenrmalgrense 19

Tiltak UtsettnesteRTX,vurdersepnering. dersminfeksjn: Behandleinfeksjnpåvanligmåte gisubstitusjnmedhøydsegammaglbulin(kivig /Octagam )0,4g/kg (25535g)hver3.54.Uke dersminfeksjngaktivsykdm: frtsettrtxggisubstitusjnmedhøydsegammaglbulin (Kivig /Octagam )0,4g/kg(25535g)hver3.54.Uke Neutrpeni:(39) mankanseneutrpenitidlig,innen2ukerfrartxdse,gseint,255mdrettergittrtx(late nsetneutrpeni) Tiltak: Ingeninfeksjn:Seantilstanden,dengårverutenbehandlingiløpetav253uker. Dersminfeksjn,mådennebehandlespåvanligmåte RTXbehandlingkangjentasutenatneutrpeninødvendigvisppstårigjen Tilbake(til(starten(av(dkumentet 20

INDUKSJON,alternativ2: CYCLOFOSFAMID DaCYCbleintrdusertsmbehandlingvedGPA,bledetgittsmtabletterp.. Langtidsppfølgingvisteklartøktfrekmstavmalignitet,spesieltblærecancer(33ggrøkt risk)(40) IfrsøkpåågibehandlingsmgamindrekumulativdsemedCYC,blepulsbehandlinginnført mangesteder.dsegadministrasjnavcycharderfrvariertfrasentertilsenter.(17,41) Veddagligtablett5behandlingblirdenkumulativedseca2gangerdetmanfårved pulsbehandling.detergsåfunnetmerleukpenigmerinfeksjnerveddagligp..cyc. Derimterdetmindreresidivvedp..CYCenni.v.pulspålangsikt.Ogsådetterelaterestil høyerekumulativcycdseveddagligtablettbehandling. Behandlingsprtkll: StartmedMetylprednisln50051000mgx1dagligi3dager.(infusjniløpetav30min) FrtsettmednedtrappendePrednislnsmbeskrevettidligere. VedrelativtresistentsykdmkanPrednisln50mgx3frdeltver24timervurderesved påfølgendei.v.cyc5pulser 1.valg: I.v.pulsbehandlingmedCYC,dsering,seunder. 2.valg: Dagligp..CYC,dsering 2mg/kg(max200mg/dg)i3mndr(dersmikkeremisjnetter3mndr,frtsett tilremisjnmed2,0mg/kg/dg). Etter3mndr/remisjnfrtsettevtmedredusertdse,1,5mg/kg/dg,i3mndr. 1.valg: CYCi.vpulsetterUNNCprtkll: Pulsnr Ukenr PulsC Dse Administrasjn intervall max:1200mg Induksjn 0,2,4,6,8, 2uker 15mg/kg i.v.iløpetav Puls158 10,12,14 (0,6g/m 2 ) 30min Puls9512kansløyfesdersmpaserikmpletremisjnved3mndr. Gårettverpåvedlikehldsbehandling Frtsattinduksjn /Stabiliseringav 17,20,23,26 3uker 15mg/kg intravenøstiløpetav remisjn (0,6g/m 2 ) 30min Puls9512 21

DseringsfrekvensavCYCpuls:UNNprtkllversusEUVASprtkll IUNNprtkllgisdet8pulsermed2ukersintervall,mt3pulsermed2ukersintervall,gså vergangtilpulsermed3ukersintervallieuvasstudier.begrunnelsenfrflerepulsermed2 ukersintervalleratlangtidsppfølgingaveuvasstudierviserøktresidivvedmindreintens immunsuppresjninitialt.laverecycdsegirmerresidiv,gsåvistiunn5studier.(9,17) MERKNADERvedrpulsbehandling: VedalvrligAAV,vurderågipulserhyppigere: GinesteCYCpulsetter10512dager,dersmLeukcytterer>4,0gkurvenfrLkcverdierikke erfallende følgderfrutviklingavleukcyttermtpåfinnenadir(lavesteverdi)førnydse. nårverdienervednedrenrmalgrense,mådetikkegisnydsepåfallendekurve frleukcytter(manmåværefrbinadirførnestedsegis). CYCperralpulseretalternativfrpasientersmharprblemmedåkmmetil sykehus: Gisammettaldseitablettersmvedi.v.puls,mendsenfrdelesver3 påfølgendedager DOSEENDRINGavCYCrelaterttilalderalder/nyrefunksjn (refeuvasstudier) CYCi.v.puls(mg/kg) (Max1200mg) CYCdagligp..(mg/kg/dg) (Max200mg7dg) (avrundnedtilnærmeste25mg) Alder (år) Kreat 300(μml/L)eller egfr>30(ml/min/1,73m 2 ) Kreat>300 egfr: 30 Kreat 300 egfr>30 Kreat>300 egfr: 30 <60 15 12,5 2 1,5 60 70 12,5 10,0 1,5 1,25 >70 10,0 7,5 1,25 1,0 BEINMARGSHEMNING CYCpulsbehandlingutsettestil lkc>4,0x10 9 /L neutrfilegran.c>2,0x10 9 /L trc>140x10 9 /L Dersmcytpeniresidiverer,reduserCYpulsdsemed33% 22

Lavenadirverdier,reduserCYCdse: Lkcnadir152x10 9 /Lellerneutrfilnadir0,551,0x10 9 /L5>reduserCYCmed40% Lkcnadir253x10 9 /Lellerneutrfilnadir1,051,5x10 9 /L5>reduserCYCmed20% ALVORLIGINFEKSJON UtsettCY5pulstilinfeksjnenersanert BLODD/URINPRØVERETTEROPPSTARTCYC Hensiktenerkntrllmtpbivirkningergkmplikasjnertilbehandling,gpåsiktfrå ppdagetidligetegnpåresidiv PrøverførhverCYCpuls Hb,lkc,trc,maskinelldiff. CRP Urinstixgmikrskpi Kreatinin,Urinprtein,Albumin5kreatinrati ALAT,ALP,albumin vedførste3pulsertasgsåhb,lkc,trcetter7510dagerfråfåkntrllpånårnadir (lavesteverdiinntreffer) Hver3.mndi2år,senerehver6.mnd: Hb,lkc,trc,maskinelldiff. CRP,SR Urinstixgmikrskpi Kreatinin,Urinprtein,Albumin5kreatinrati ALAT,ALP,albumin,glucse(evtHbA1c) ANCA(PR35gMPO5),IgG,IgA,IgM, OBSøktrisikfrhudcancergblærecanceretterCYC: GiinfrmasjnmbeskyttelsemtUV5stråler Taurincytlgihver6.mnd Vedpatlgi,kntrllurincytlgi Henvistilcystskpived frtsattpatlgii2påfølgendeurincytlgi, nnglmerulærhematuri(utelukkinfeksjngurlithiasis) Tilbake(til(starten(av(dkumentet 23

INDUKSJONalternativ3: METHOTREKSAT MTXkanvurderesvedbegrensetaffeksjn,utentruenderganaffeksjn(42,43). MenlangtidsppfølgingviseratresidivfrekvenserhøyereennvedinduksjnmedCYC PROSEDYRE: VurderstartmedMetylprednisln50051000mgx1dagligi3dager.(infusjniløpet av30min). FrtsettmednedtrappendePrednislnsmbeskrevettidligere. Methtreksatp.ellers.c. 0,3mg/kg/uke(20525mg),trappesppvermax4uker Huskkntrllavleverprøverg Infrmermalvelittsmkmplikasjn Flsyre1mgdglunntattMTX5dagen BLODDOGURINPRØVERETTEROPPSTARTMTX, smvedrtx,menutenb5celler BEHANDLINGAVRESISTENTSYKDOM Resistentsykdmdefineressmingenbedring,ellerfrverring,iløpetavførste3mndr.av induksjn,ellersmfrverringellernymanifestasjnvedpågåendebehandlingmedpredn 20mg/dag.PasmedresistentsykdmbørbehandlespåUniversitetssykehus. Metylprednisln1gi.v.dgli3dager,ellerprednisln1mg/kgi1uke + DersmdetbrukesCYCpuls: SkifttilRituximab(anbefaltfraBSR) AlternativtkanmanintensivereCYCbehandling(bsbeinmargspåvirkning) gihøyeredsecycpuls,ellerpulsetter10512dager eller CYCp..2mg/kg(bsgirhøykumulativdse) DersmdetbrukesRTX Vurderågi255pulserCYCitillegg DersmdetbrukesMTX SkifttilRTX Tilbake(til(starten(av(dkumentet 24

TILLEGGSBEHANDLING/PROFYLAKSE INFEKSJONSPROFYLAKSE TrimetprimCSulfametxazl(TMS)(160+800mgx2) FullbehandlingsdseredusererresidivfrekvensiøvreluftveiervedGPA. TMSsepneresvedMTXbehandlingpgainteraksjnergøkttksisitet, annenantibitikakanvurderes. Pneumcystisjirvecipneumni Vaksiner Prfylaksehssterktimmunsupprimertpasient(behandlingmedsendxang /ellerrituxmab),ettavfølgendealternativer: TMS1tbldaglig,5ellerispesielletilfeller: 2tblhver2.dagvedMTX(ikkepåMTX5dag) ifølgebsr 1tablhverannendagvedredusertnyrefunksjn Dapsne100mgx1dgl Pentamidininhalasjn300mgx1prmnd Atvaqune1500mgx1dgl Influensa5vaksineårlig Pneumkkk5vaksinetidligstmulig, min2ukerførrtx, mikkefullvaksinert,utsettviderevaksineringi4mndrvedrtx Varicella/Herpeszstervaksineerlevende(svekket)gskalikkegistil immunsupprimerte. KVALMEPROFYLAKSEvedCYC Ondansetrn(Zfran )ellertrpisetrn(navban ) Førstedsegisi.v.likeførCYC,deretterfulldøgndsep..i355dager PROFYLAKSEmtHEMORAGISKCYSTITTvedCYC Mesna (Urmetixan )i.v.vedtid0,4g8timeettercy,hverdseerda20%avcyc dse. Hydrering Urmitexanp..(drikkesisaft,straksampulleneråpnet,ellertassmtablett): 2timerførCYC,g2g6timeretterCYC.Hverp..5dseer40%avCYCdse. Etterhveri.v.CYCpulsgismin.1000mlNaCl0,9%,elGlucse5%i.v.ver2t. gpasppfrdrestilådrikkemin1000mlekstravæske 25

Vedhverp..pulsCYCppfrdrespastilådrikke1000mlekstravæskehverav de3dager(+mesnasmkangissmtabletter) ULCUSPROFYLAKSE Ranitidin150mgvespgisiinduksjnsfasen Evtmerintensivertbehandlingifrmavstørredseranitidineller prtnpumpehemmer SOPPDPROFYLAKSE ikkerutinemessig.vedsymptmergisnystatinmikstur OSTEOPORSEPROFYLAKSE CaciumgvitD(Calcigranfrte ), evtbisfsfnatettervanligeretningslinjer PROFYLAKSEmtINFERTILITETvedCYC Kvinner: GnRHanalger(Zladex,Eligard )vurderes Menn: frysnedsædførbehandlingmedcyc LOKALBEHANDLINGavNESEvedGPA, gjelderpasientermednese5bihuleaffeksjnsmplagesmedtetthetgskrper Saltvannskyllingx152dgl Iperider:crticsterid5nesespray Mupircin2%salvex152etterskylling(Bactrban kansøkespåregistreringsfritak) Oljespraykanfrsøkesvedmyeskrper Terra5CtrilPlymyxinB øredråpertilbrukgsåinesen,ernyttighsnenpasienter Tilbake(til(starten(av(dkumentet 26

VEDLIKEHOLDSBEHANDLING/OPPFØLGING PREDNISOLON setidligerebeskrivelse GENERELT Rituximabimnterapi(evt+Prednisln)harvistgderesultater(44 47),g franskstudiepublisertsmabstract(acr2013)visersignifikantfærreresidivennved AZA(48) Methtreksat(MTX)gazathiprin(AZA)ansessmlikeverdige,(44) VedalvrlignyreaffeksjnbørAZAfretrekkes Mycfenlatmfetil(MMF)(CellCept )girmerresidivennaza,(49),menkanbrukes nårmtxgazaerkntraindisert,spesieltvednyreaffeksjn(50). Leflunmididse20530mgdagligeralternativvedkntraindikasjnfrMTXgAZA (51,52). RITUXIMAB Detfinnesulikebehandlingsprtkller: 1000mgRTXi.vhver6.mndsmhvedregel (alternativt1000mgx2med2ukersintervallgitténgangårlig) 0,5gramRTXhver6.mndharvistsignifikantfærreresidivennAZA(Mainritsan,(FVSG)( DetfregårstudierpåRTX1gramhver4.mnd(Ritazarem,(EUVAS)) Dersmpasientiremisjnutviklerhypgammaglbulinemiienslikgradatdeteruaktueltå frtsettemedrtxsmvedlikehld,følgpasienten,ikkegiannendmard METOTREKSAT 0,3mg/kgukentlig.(+Flsyre1mgdagligunntattMTXdagen) Startmed0,2mg/kg1ukeettersisteCYCpuls, øktil0,3mg/kgiløpetav253uker. NenpaskantrengelitthøyereMXTdse AZATHIOPRIN 252,5mg/kg/dag(53) start1ukeettersistecycpuls, øktilmaxdseiløpetavmax3uker 27

MYCOFENOLATMOFETIL 1gx2 startmed0,5gx2,øktil0,5g+1giukenr2,deretterfraukenr3:1gx2 Evtøkdsentil1,5gx2 OPPFØLGENDEKONTROLLER KLINISKSTATUShsspesialist medevalueringavbehandlingseffektgkmplikasjner x1/mndiinduksjnsfase, såhver3.mndtilstabilremisjn, deretterminimumhver6.mnd. Følgendeundersøkelseranbefales: VanligrganstatusmedBT BVAS2003fråevalueresykdmsaktivitet, VDIfråevaluererganskade Registrerinterkurrenteinfeksjner Labratrieprøver(seunder) Tilleggsundersøkelseravaffiserterganmåvurderes Utvidetstatusmedspesialundersøkelseravdeaffiserterganerfråavklare behandlingseffekt,5gbesvarespørsmålet:frtsattsykdmsaktivitetellerremisjn? 3mndretterbehandlingsstart +evtv/6mndrdersmikkefullremisjnv/3mdr ettermin.2årsvedlikehldsbehandlingfråvurderesepneringavbehandling, LABORATORIEPRØVER CTbihulergHRCTthrax(ftestaktuelt) andreundersøkelseravhengigavrganaffeksjnveddebut ellersetterkliniskskjønn tashsfastlegegvedfastekntrllerippfølginghsspesialist følgvanligeretningslinjerfrmedikamentet ukentligførste6ukeretterppstartnyttmedikament: Hb,lkc,trc,diff,ALAT,ALP,alb,kreat,CRPgurin hvermåned3.mndi2år,deretterhver6.mnd: 28

Hb,lkc,trc,diff,ALAT,ALP,alb,kreat,CRP,SR,ANCA, Urinstix,micr(urin5prteingalbumin5kreatininrativednyreaffeksjn) Tillegghver6.mnd Immunglbuliner. Lipidstatus(kantasårlig,menerfaringsmessigglemmesfteda). Urincytlgi Dersmpatlgiskurincytlgii2prøver,ellernnglmerulær hematuri5>cystscpi REGISTRERINGAVBIVIRKNINGEROGKOMPLIKASJONER kvalme,hårtap,menstruasjnsfrstyrrelser,dyspepsi hematuri interkurrenteinfeksjner,husk%å%spørre%etter%infeksjner% taadekvatemikrbilgiskeprøver. registreresevtandrespntantangittebivirkninger/kmplikasjner. LIVSKVALITET/MESTRING Pasbørfølgesietsykdmsspesifiktkvalitetsregister,hvrgsålivskvalitetregistreres. Pasbørfåtilbudminfrmasjns/mestringskurs(infrmasjnskursarrangeresvedUNN) SEPONERINGAVVEDLIKEHOLDSBEHANDLING (BSR2014guideline): Detfrutsettesmin2årsvedlikehldsbehandlingførsepneringvurderes.PasientermedGPA ellerpasientersmervedvarendepr35ancapsitivharøktresidivfaregherkandetvære aktueltmedpptil5årsvedlikehldsbehandling. Manbørstartemedåtrappened/sepnereprednisln,menførstetteratpasienten harværtmin.1årikmplettremisjn. Etterytterligere6mndr.gfrtsattkmplettremisjn,kanmanstartenedtrappingav DMARD,smsepneresver6mndr. Tilbake(til(starten(av(dkumentet 29

RESIDIVDBEHANDLING Vedmistankemresidiv,gjørutredningsmveddebutfråavklaremdeterresidiv ghvralvrligdeter Deterspesieltviktigåskilleresidivfrainfeksjngmalignitet Vanligviskreves allmensymptmer:2avfølgende(kanmanglevedbegrensetellerlkalisert sykdm) Feber Nattesvette Vekttap Sykdmsfølelse FørhøyetCRP Gjennmførnødvendigeundersøkelserfråavklareutbredelsegalvrlighetavresidiv Detskalikkesynses ALVORLIGRESIDIV Nyellergjentattsykdmsaktivitet(etterppnåddiremisjn)ietlivsviktigrgan,sm truerrganfunksjngsmkreverintensivbehandling Andreårsakertilrganaffeksjn,spesieltinfeksjnskalværeutelukket. Organmanifestasjnsmppfattessmalvrlig Behandling: Rødebldlegesylindreiurin,kreatininstigningmed>30%ellerfallikreatinin clearencemed>25%verenperidepå3mndr(nyrebipsianbefales) Klinisk,radilgiskellerbrnkskpisktegnpålungeblødningellergranulm. (bipsikanværenødvendigfruavklartefrtetninger) Truetsyn,smvedøkenderbitagranulmellerretinalvaskulitt. Signifikantsubglttiskellerbrnkialstense. NymultifkallesjnpåcerebralMRsmgirmistankemfcerebralvaskulitt. Mtriskmnneuritismultiplex. Gastr5intestinalblødningellerperfrasjn. Gangren, Sensriskdøvhet NyinduksjnsbehandlingmedRituximab,beståendeav SluMedrl, Rituximab, nedtrappendeprednisln, 30

Vedlungebødninggalvrlignyreaffeksjn(kreat>500),gisitillegg Plasmaferese LETTRESIDIV Tegnpåresidivellernyvaskulitt(etterppnåddremisjn)iikke5livsviktigrgan, gsmkreverfrbigåendeintensiveringavbehandling. Eksempel,frutsattatdetskyldesaktivvaskulitt: Neseblødningmedskrpergsmerte, Nyreduserthørsel, Aktivtnasalulcerasjnellerprlifererendenasalmassev/endskpi. Oraleulcera Utslett Myalgi,artralgi,artritt. Episklerittellerskleritt. Lungesymptmerutenellermedminimaleradilgiskefrandringer (hste,dyspne) Behandling: Optimaliseraktuellvedlikehldsbehandling Crticsterider: Prednislnøkestilmax20mg/dagimax2uker AlternativtMethylprednisln50051000mgi.vdgli153dager Dersmikkerespns,ppfattesdettilåvære Alvrligresidiv gbehandlessm beskrevetver 31

ALTERNATIVEREGIMERVEDBEHANDLINGSRESISTENS BehandlingavresistentsykdmskalfregåpåUniversitetssykehus.Dettetgjelderspesieltde undernevntealternativeregimer. Høydsegammaglbulin(54,55) 2g/kgver255dagersmførstedse vedlikehld:0,4g/kghvermåned Infliximab evtppidsetil10mg/kghver4.uke +annenimmunsuppresjn menrtxerbedreenninfliximab(56) Alemtuzumab(Campath ) anticd52behandling(57). Dexyspergualin(guspeimus )(58) HemmerCD4T5celler Ulikekmbinasjnsregimer, smtacrlimusikmbinasjnmedcellcept Vedsværehudvaskulitter; prøvciclsprinsmtillegg OBS: Etanerceptitilleggtilknvensjnellterapigiringenøkteffekt,menøktmengdecancer(59 61)gskalderfrikkebrukes. Tilbake(til(starten(av(dkumentet 32

REFERANSER 1. JennetteJC,FalkRJ,BacnPa,BasuN,CidMC,FerrariF,etal.2012revised InternatinalChapelHillCnsensusCnferenceNmenclaturefVasculitides.Arthritis Rheum[Internet].2013Jan[cited2014Jan21];65(1):1 11.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/23045170 2. LuqmaniR,SuppiahR,EdwardsCJ,PhillipR,MaskellJ,CullifrdD,etal.Mrtalityin Wegener sgranulmatsis:abimdalpattern.rheumatlgy(oxfrd)[internet].2011 Apr[cited2014Feb8];50(4):697 702.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/21112869 3. FlssmannO,BerdenA,deGrtK,HagenC,HarperL,HeijlC,etal.Lng5termpatient survivalinanca5assciatedvasculitis.annrheumdis[internet].2011mar[cited2014 Feb8];70(3):488 94.Availablefrm:http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/21109517 4. KldingsnesW,NssentH.PredictrsfsurvivalandrgandamageinWegener s granulmatsis.rheumatlgy(oxfrd).2002;41(5):572 81. 5. GuillevinL,PagnuxC,SerrR,MahrA,MuthnL,LeTumelinP,etal.TheFive5Factr Screrevisited:assessmentfprgnsesfsystemicnecrtizingvasculitidesbasedn thefrenchvasculitisstudygrup(fvsg)chrt.medicine(baltimre).2011;90(1):19 27. 6. HffmanGS,KerrGS,LeavittRY,HallahanCW,LebvicsRS,TravisWD,etal.Wegener granulmatsis:ananalysisf158patients.anninternmed[internet].1992mar15 [cited2014may1];116(6):488 98.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/1739240 7. PagnuxC,HganSL,ChinH,JennetteJC,FalkRJ,GuillevinL,etal.Predictrsf treatmentresistanceandrelapseinantineutrphilcytplasmicantibdy5assciated small5vesselvasculitis:cmparisnftwindependentchrts.arthritisrheum [Internet].2008Sep[cited2014May9];58(9):2908 18.Availablefrm: http://www.pubmedcentral.nih.gv/articlerender.fcgi?artid=2754705&tl=pmcentrez &rendertype=abstract 8. McGregrJG,HganSL,HuY,JennetteCE,FalkRJ,NachmanPH.Gluccrticidsand relapseandinfectinratesinanti5neutrphilcytplasmicantibdydisease.clinjamsc Nephrl[Internet].2012Feb[cited2014May9];7(2):240 7.Availablefrm: 33

http://www.pubmedcentral.nih.gv/articlerender.fcgi?artid=3280023&tl=pmcentrez &rendertype=abstract 9. KldingsnesW,NssentJC.Baselinefeaturesandinitialtreatmentaspredictrsf remissinandrelapseinwegener sgranulmatsis.jrheumatl.2003;30(1):80 8. 10. WalshM,FlssmannO,BerdenA,WestmanK,HöglundP,StegemanC,etal.Riskfactrs frrelapsefantineutrphilcytplasmicantibdy5assciatedvasculitis.arthritisrheum [Internet].2012Feb[cited2014May5];64(2):542 8.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/21953279 11. SpecksU,MerkelPA,SeP,SpieraR,LangfrdCA,HffmanGS,etal.Efficacyf remissin5inductinregimensfranca5assciatedvasculitis.nengljmed[internet]. 2013Aug1[cited2014Apr28];369(5):417 27.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/23902481 12. TmassnG,GraysnPC,MahrAD,LavalleyM,MerkelPA.ValuefANCAmeasurements duringremissintpredictarelapsefanca5assciatedvasculitis55ameta5analysis. Rheumatlgy(Oxfrd)[Internet].2012Jan[cited2014May9];51(1):100 9.Available frm: http://www.pubmedcentral.nih.gv/articlerender.fcgi?artid=3276294&tl=pmcentrez &rendertype=abstract 13. WalshM,MerkelPa,MahrA,JayneD.Theefectfduratinfgluccrticidtherapyn relapserateinanti5neutrphilcytplasmantibdyassciatedvasculitis:ameta5analysis. ArthritisCareRes(Hbken)[Internet].2011Aug[cited2014Feb8];62(8):1166 73. Availablefrm: http://www.pubmedcentral.nih.gv/articlerender.fcgi?artid=2946200&tl=pmcentrez &rendertype=abstract 14. DespujlCP,PuchtJ,PagnuxC.PredictrsatdiagnsisfafirstWegener s granulmatsisrelapseafterbtainingcmpleteremissin.rheumatl. 2010;49(July):2181 90. 15. HlleJU,GrssWL,Hll5UlrichK,AmbrschP,NelleB,BthM,etal.Prspectivelng5 termfllw5upfpatientswithlcalisedwegener sgranulmatsis:desitccuras persistentdiseasestage?annrheumdis[internet].2010nv[cited2014apr 30];69(11):1934 9.Availablefrm:http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/20511614 34

16. StegemanCA,TervaertJW,SluiterWJ,MansnWL,deJngPE,KallenbergCG. AssciatinfchrnicnasalcarriagefStaphylcccusaureusandhigherrelapserates inwegenergranulmatsis.anninternmed[internet].1994jan1[cited2014may 9];120(1):12 7.Availablefrm:http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/8250451 17. HarperL,MrganMD,WalshM,HglundP,WestmanK,FlssmannO,etal.Pulseversus dailyralcyclphsphamidefrinductinfremissininanca5assciatedvasculitis: lng5termfllw5up.annrheumdis[internet].2012jun[cited2014feb7];71(6):955 60.Availablefrm:http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/22128076 18. StegemanCA,TervaertJW,deJngPE,KallenbergCG.Trimethprim5sulfamethxazle (c5trimxazle)frthepreventinfrelapsesfwegener sgranulmatsis.dutchc5 TrimxazleWegenerStudyGrup.NEnglJMed[Internet].1996Jul4[cited2014May 9];335(1):16 20.Availablefrm:http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/8637536 19. ZycinskaK,WardynKA,ZielnkaTM,KrupaR,LukasW.C5trimxazleandpreventin frelapsesfpr35ancapsitivevasculitiswithpulmnaryinvlvement.eurjmedres [Internet].2009Dec7[cited2014May9];14Suppl4:265 7.Availablefrm: http://www.pubmedcentral.nih.gv/articlerender.fcgi?artid=3521371&tl=pmcentrez &rendertype=abstract 20. DunguéB,PagnuxC,GuillevinL.Churg5strausssyndrme:clinicalsymptms, cmplementaryinvestigatins,prgnsisandutcme,andtreatment.seminrespircrit CareMed[Internet].2011Jun[cited2014May9];32(3):298 309.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/21674415 21. PagnuxC,GuillevinL.Churg5Strausssyndrme:evidencefrdiseasesubtypes?Curr OpinRheumatl[Internet].2010Jan[cited2014Feb8];22(1):21 8.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/19851111 22. CmarmndC,PagnuxC,KhellafM,CrdierJ5F,HamiduM,ViallardJ5F,etal. Esinphilicgranulmatsiswithplyangiitis(Churg5Strauss):clinicalcharacteristics andlng5termfllwupfthe383patientsenrlledinthefrenchvasculitisstudygrup chrt.arthritisrheum[internet].2013jan[cited2014jan24];65(1):270 81.Available frm:http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/23044708 23. GuillevinL,Durand5GasselinB,CevallsR,GayraudM,LhteF,CallardP,etal. Micrscpicplyangiitis.ClinicalandLabratryFindingsinEighty5FivePatients. ArthritisRheum.1999;42(3):421 30. 35

24. Bra5Cengtita5BengaM,Crral5GudinL,DelPin5MntesJ,Lerma5MárquezJL.Lng5 termfllw5upfmicrscpicplyangiitis,175yearexperienceatasinglecenter.eurj InternMed[Internet].EurpeanFederatinfInternalMedicine.;2010Dec[cited2014 Apr15];21(6):542 7.Availablefrm:http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/21111941 25. Crral5GudinL,Bra5Cengtita5BengaM,DelPin5MntesJ,Lerma5MárquezJL. Overallsurvival,renalsurvivalandrelapseinpatientswithmicrscpicplyangiitis:a systematicreviewfcurrentevidence.rheumatlgy(oxfrd)[internet].2011aug [cited2014may9];50(8):1414 23.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/21406467 26. WadaT,HaraA,ArimuraY,SadaK5E,MakinH.Riskfactrsassciatedwithrelapsein Japanesepatientswithmicrscpicplyangiitis.JRheumatl[Internet].2012Mar[cited 2014May9];39(3):545 51.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/22174198 27. LangfrdC.Clinicalfeaturesanddiagnsisfsmall5vesselvasculitis.CleveClinJMed [Internet].2012Nv[cited2014May21];79Suppl3:S3 7.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/23203642 28. MukhtyarC,GuillevinL,CidMC,DasguptaB,deGrtK,GrssW,etal.EULAR recmmendatinsfrthemanagementfprimarysmallandmediumvesselvasculitis. AnnRheumDis[Internet].2009Mar[cited2014Jan26];68(3):310 7.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/18413444 29. JayneDRW,GaskinG,RasmussenN,AbramwiczD,FerrariF,GuillevinL,etal. Randmizedtrialfplasmaexchangerhigh5dsagemethylprednislneasadjunctive therapyfrsevererenalvasculitis.jamscnephrl[internet].2007jul[cited2014jan 26];18(7):2180 8.Availablefrm:http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/17582159 30. WalshM,CatapanF,SzpirtW,ThrlundK,BruchfeldA,GuillevinL,etal.Plasma exchangefrrenalvasculitisandidipathicrapidlyprgressiveglmerulnephritis:a meta5analysis.amjkidneydis[internet].2011apr[cited2014may21];57(4):566 74. Availablefrm: http://www.pubmedcentral.nih.gv/articlerender.fcgi?artid=3062650&tl=pmcentrez &rendertype=abstract 31. GregersenJW,KristensenT,KragSRP,BirnH,IvarsenP.Earlyplasmaexchangeimprves utcmeinpr35anca5psitiverenalvasculitis.clinexprheumatl[internet].[cited 36

2014May21];30(1Suppl70):S39 47.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/22510451 32. StneJH,MerkelPa,SpieraR,SeP,LangfrdCa,HffmanGS,etal.Rituximabversus cyclphsphamidefranca5assciatedvasculitis.nengljmed[internet].2010jul 15;363(3):221 32.Availablefrm: http://www.pubmedcentral.nih.gv/articlerender.fcgi?artid=3137658&tl=pmcentrez &rendertype=abstract 33. JnesRB,TervaertJWC,HauserT,LuqmaniR,MrganMD,PehCA,etal.Rituximab versuscyclphsphamideinanca5assciatedrenalvasculitis.nengljmed[internet]. 2010Jul15[cited2014Apr28];363(3):211 20.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/20647198 34. GuerryM5JCJ,BrganP,BruceIN,D CruzDP,HarperL,LuqmaniR,etal. Recmmendatinsfrtheusefrituximabinanti5neutrphilcytplasmantibdy5 assciatedvasculitis.rheumatlgy(oxfrd)[internet].2012apr[cited2014jan 28];51(4):634 43.Availablefrm:http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/21613248 35. Turner5StkesT,SandhuE,PepperRJ,StlagiewiczNE,AshleyC,DinneenD,etal. InductintreatmentfANCA5assciatedvasculitiswithasingledsefrituximab. Rheumatlgy(Oxfrd)[Internet].2014Mar7[cited2014Apr10];1 9.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/24609057 36. VenhffN,EffelsbergNM,SalzerU,WarnatzK,PeterHH,LebrechtD,etal.Impactf rituximabnimmunglbulincncentratinsandbcellnumbersafter cyclphsphamidetreatmentinpatientswithanca5assciatedvasculitides.plsone [Internet].2012Jan[cited2014Apr15];7(5):e37626.Availablefrm: http://www.pubmedcentral.nih.gv/articlerender.fcgi?artid=3357389&tl=pmcentrez &rendertype=abstract 37. BesadaE,KldingsnesW,NssentJC.Serumimmunglbulinlevelsandriskfactrsfr hypgammaglbulinaemiaduringlng5termmaintenancetherapywithrituximabin patientswithgranulmatsiswithplyangiitis.rheumatlgy(oxfrd)[internet].2014 May15[cited2014May21];Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/24831059 38. BesadaE,KldingsnesW,NssentJC.Lng5termefficacyandsafetyfpre5emptive maintenancetherapywithrituximabingranulmatsiswithplyangiitis:resultsfrma 37

singlecentre.rheumatlgy(oxfrd)[internet].2013nv[cited2014feb 8];52(11):2041 7.Availablefrm:http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/23934313 39. BesadaE,KldingsnesW,NssentJ.Characteristicsflatensetneutrpeniain rheumatlgicpatientstreatedwithrituximab:acasereviewanalysisfrmasingle center.qjm[internet].2012;105(6):545 50.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/22301823 40. Talar5WilliamsC,HijaziYM,WaltherMM,LinehanWM,HallahanCW,LubenskyI,etal. Cyclphsphamide5inducedcystitisandbladdercancerinpatientswithWegener granulmatsis.anninternmed[internet].1996mar1[cited2014may21];124(5):477 84.Availablefrm:http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/8602705 41. DeGrtK,HarperL,JayneDRW,FlresSuarezLF,GregriniG,GrssWL,etal.Pulse versusdailyralcyclphsphamidefrinductinfremissininantineutrphil cytplasmicantibdy5assciatedvasculitis:arandmizedtrial.anninternmed [Internet].2009May19[cited2014Feb14];150(10):670 80.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/19451574 42. GrtKDe,RasmussenN,BacnPA,WillemJ,TervaertC,FeigheryC,etal.Randmized TrialfCyclphsphamideVersusMethtrexatefrInductinfRemissininEarly SystemicAntineutrphilCytplasmicAntibdy AssciatedVasculitis.ArthritisRheum. 2005;52(8):2461 9. 43. FaurschuM,WestmanK,RasmussenN,deGrtK,FlssmannO,HöglundP,etal.Brief Reprt:lng5termutcmefarandmizedclinicaltrialcmparingmethtrexatet cyclphsphamidefrremissininductininearlysystemicantineutrphilcytplasmic antibdy5assciatedvasculitis.arthritisrheum[internet].2012oct[cited2014feb 24];64(10):3472 7.Availablefrm:http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/22614882 44. PagnuxC,MahrA,HamiduMA,BffaJ5J,RuivardM,DucrixJ5P,etal.Azathipriner methtrexatemaintenancefranca5assciatedvasculitis.nengljmed[internet].2008 Dec25[cited2014May21];359(26):2790 803.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/19109574 45. Cartin5CebaR,GlbinJM,KeghKA,PeikertT,Sánchez5MenéndezM,YtterbergSR,etal. Rituximabfrremissininductinandmaintenanceinrefractrygranulmatsiswith plyangiitis(wegener s):ten5yearexperienceatasinglecenter.arthritisrheum 38

[Internet].2012Nv[cited2014May21];64(11):3770 8.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/22730028 46. SmithRM,JnesRB,GuerryM5J,LaurinS,CatapanF,ChaudhryA,etal.Rituximabfr remissinmaintenanceinrelapsingantineutrphilcytplasmicantibdy5assciated vasculitis.arthritisrheum[internet].2012nv[cited2014may16];64(11):3760 9. Availablefrm:http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/22729997 47. Rubaud5BaudrnC,PagnuxC,Méaux5RuaultN,GraslandA,ZulimA,LEGuenJ,etal. Rituximabmaintenancetherapyfrgranulmatsiswithplyangiitisandmicrscpic plyangiitis.jrheumatl[internet].2012jan[cited2014may21];39(1):125 30. Availablefrm:http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/22089465 48. Arthritis&RheumatismAnnualMeeting.ArthritisRheum.2013;65(10 supplement):s1190 1. 49. HiemstraTF,WalshM,MahrA,SavageCO,deGrtK,HarperL,etal.Mycphenlate MfetilvsAzathiprinefrRemissinMaintenanceinAntineutrphilCytplasmic Antibdy AssciatedVasculitis.JAMA[Internet].2011Dec1[cited2014Feb 8];304(21):2381 8.Availablefrm:http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/21060104 50. SilvaF,SpecksU,KalraS,HganMC,LeungN,SethiS,etal.Mycphenlatemfetilfr inductinandmaintenancefremissininmicrscpicplyangiitiswithmildt mderaterenalinvlvement55aprspective,pen5labelpilttrial.clinjamscnephrl [Internet].2010Mar[cited2014May21];5(3):445 53.Availablefrm: http://www.pubmedcentral.nih.gv/articlerender.fcgi?artid=2827580&tl=pmcentrez &rendertype=abstract 51. MetzlerC,FinkC,LamprechtP,GrssWL,Reinhld5KellerE.Maintenancefremissin withleflunmideinwegener sgranulmatsis.rheumatlgy(oxfrd)[internet].2004 Mar[cited2014Feb8];43(3):315 20.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/14963200 52. MetzlerC,MiehleN,MangerK,Iking5KnertC,deGrtK,HellmichB,etal.Elevated relapserateunderralmethtrexateversusleflunmidefrmaintenancefremissinin Wegener sgranulmatsis.rheumatlgy(oxfrd)[internet].2007jul1[cited2014feb 24];46(7):1087 91.Availablefrm: http://rheumatlgy.xfrdjurnals.rg/cgi/cntent/lng/46/7/1087 39

53. JayneD,RasmussenN,AndrassyK,BacnP,TervaertJWC,DadnienéJ,etal.A randmizedtrialfmaintenancetherapyfrvasculitisassciatedwithantineutrphil cytplasmicautantibdies.nengljmed[internet].2003jul3;349(1):36 44.Available frm:http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/12840090 54. PmF,AmT,BassettK,VmM.Intravenusimmunglbulinasadjuvanttherapyfr Wegener sgranulmatsis(review).cchranecllab.2009;(3). 55. JayneDR,ChapelH,AduD,MisbahS,O DnghueD,ScttD,etal.Intravenus immunglbulinfranca5assciatedsystemicvasculitiswithpersistentdiseaseactivity. QJM[Internet].2000Jul[cited2014May21];93(7):433 9.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/10874052 56. DeMenthnM,ChenP,PagnuxC,BuchlerM,SibiliaJ,DétréeF,etal.Infliximabr rituximabfrrefractrywegener sgranulmatsis:lng5termfllwup.aprspective randmisedmulticentrestudyn17patients.clinexprheumatl[internet].[cited2014 May7];29(1Suppl64):S63 71.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/21586199 57. WalshM,Chaudhrya,JayneD.Lng5termfllw5upfrelapsing/refractryanti5 neutrphilcytplasmantibdyassciatedvasculitistreatedwiththelymphcyte depletingantibdyalemtuzumab(campath51h).annrheumdis[internet].2008sep [cited2014feb3];67(9):1322 7.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/18055469 58. FlssmannO,JayneDRW.Lng5termtreatmentfrelapsingWegener sgranulmatsis with155dexyspergualin.rheumatlgy(oxfrd)[internet].2010mar[cited2014may 21];49(3):556 62.Availablefrm:http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/20032220 59. StneJH,TheWGETresearchGrup.EtanerceptplusStandardTherapyfrWegener s Granulmatsis.NEnglJMed.2005;352(4):351 61. 60. StneJH,HlbrkJT,MarrittMa,TibbsAK,SejismundLP,MinY5I,etal.Slid malignanciesamngpatientsinthewegener sgranulmatsisetanercepttrial.arthritis Rheum[Internet].2006May[cited2014Feb8];54(5):1608 18.Availablefrm: http://www.ncbi.nlm.nih.gv/pubmed/16646004 61. SilvaF,SeP,SchrederDR,StneJH,MerkelPA,HffmanGS,etal.Slidmalignanacies amngpatientswithwegener sgranulmatsistreatedwithetanercept:lng5term fllw5upfmulticenterlngitudinalchrt.arthritisrheum.2011;(apr05). 40

Hvedsøkemtr:PubMed Følgendedatabaserersøktutenåfinneretningslinjerfrbehandlinggppfølgingav AAV NatinalInstitutefrHealthandClinicalExcellence(UK) NICEpathways Vasculitis(anti5neutrphilcytplasmicantibdy5assciated)5rituximab(withcrticsterids) [ID567](indevelpment) Vårdhandbken(se) BestPracticeInfrmatinSheets Clinicalevidence Scialstyrelsen(se) Centerfrkliniskeretningslinjer(dk) Kunnskapssenteret Helsedirektratet Helsebibliteketsretningslinjedatabase Detergsåsøktgfunnetneinfrmasjni: GuidelinesInternatinalNetwrk(GIN)trengerpasswrd InductinandmaintenencetherapyinANCA5assciatedsystemicvasculitis ANCAserlgyinthediagnsisandmanagementfANCA5assciatedrenalvasculitis Uptdate: Overviewfthemanagementfthevasculitidesinadults Clinicalspectrumfantineutrphilcytplasmicantibdies Clinicalmanifestatinsanddiagnsisfgranulmatsiswithplyangiitis(Wegener's)and micrscpicplyangiitis Initialimmunsuppressivetherapyingranulmatsiswithplyangiitis(Wegener's)and micrscpicplyangiitis Maintenanceimmunsuppressivetherapyingranulmatsiswithplyangiitis(Wegener s)and micrscpicplyangiitis BestPractice(BMJGrup) Systemicvasculitis http://bestpractice.bmj.cm/best5practice/mngraph/520.html(2012) GPA http://bestpractice.bmj.cm/best5practice/mngraph/327.html(2012) 41

BSRandBHPRguidelinesfrthemanagementfadultswithANCAassciatedvasculitis(2014) http://rheumatlgy.xfrdjurnals.rg/cntent/suppl/2014/04/11/ket445.dc1/ket4455 Full_Guidelines.pdf EularRecmmendatinsfrtheManagementfPrimarySmallandMediumVesselVasculitis. (2009) http://www.vasculitis.rg/default.aspx?cde=03 TheCchraneLibrary Interventinsfrrenalvasculitisinadults2009 42