Rapid progredierende glomerulonefritter

Transkript

1 Rapid progredierende glomerulonefritter Branimir Draganov Nyremedisinsk avdeling Oslo universitetssykehus-ullevål - NIF november

2 Kasuistikk presentasjon Rapid progredierende glomerulonefritter/rpgn

3 70 år gammel kvinne.ikke røyker.akademiker,reiser ofte til fjærne strøk i forb. med jobben Tidligere stort sett frisk Flere ganger behandlet for malaria 2011 tur til Indonesia, gjenomgikk tyfoid og paratyfoid feber. Etter dette hyppige, mindre alvorlige infeksjoner: - April juni: forkjølelser,otitter/sinusitter - Mai: ørebetennelse og luftveisinfeksjon,behandlet med antibiotika av fastlege med en viss respons

4 Ultimo juni (rett før innleggelsen) hos fastlegen: 2 uker med tørrhoste, siste dager seigt, blankt slim med spor av blod,høy feber opp mot 39C,artralgi/myalgi. Rtg thorax: mulig infiltrat hø. side? CRP 210 ; Apocillin i 4 dager,uten særlig effekt ; stigende CRP ved kontroll 300

5 Aktuelt Innlagt OUS , TD: behandlings resistent pneumoni? Sykdomsfølelse siste 3 uker, begynte som ørebetennelse med smerter og dotter i ørene Smerter i hals, føler at det brer seg mot lungene, sentrale smerter ved respirasjon 2 uker før innleggelse tørrhoste, siste dager seigt, blankt slim med spor av blod,oppfattet som hemoptyse Siste 2-3 mnd. vekttap ca.10 kg, nattesvette,uttalt asteni og myalgi,svingende til dels høy feber

6 Funn ved innkomst Temp 37,3 ;Blodtrykk 123/65 mmhg ;SaO 2 = 96% Respirasjon 45/min ;Cor/ pulm/ abd/ eks: ua. Enantem -smertefulle blemmer i munnen Lab:SR100, CRP 275, Hb 12.5, LPK 9,1, neutrofile 6,3 Na 141, K 4.4, Krea 96. Lett forhøyede leverprøver Rtg thorax: økte kartegninger bibasalt, for øvrig upåfallende CT thorax: medial lymfadenopati inkl hili. Fortykket vegg i trachea/carina. Solide lesjoner (største >3,5 cm) i lungeparenchymet bilateralt.aktiv infeksjon / tumor? CT bihuler: Slørede mastoidceller, fortykkede slimhinne.pansinusitt, mastoiditt? Bronkoskopi:Flekkvis rubor, veggødem. Bronkittbilde? Benmargsbiopsi: ingen mistanke om malignitet

7 Utredning... infeksjonsmed.avd: Hepatitt, HIV, legionella, pneumokokksykdom, Tbc, EBV/ CMV/ lues/ brucella/ leptospirose/ histoplasmose/ actinomycose/ malaria tynn og tykk dråpe... ANA / ANCA/ anti-gbm As (ikke som ø.hj da kreatinin ved innkomst var normal)... 1 ukes tid : Kreatinin 441 (max); p-anca positiv: anti-mpo titer >200 (ref.0-7), PR3 neg; anti-gbm neg.;ana neg. U stix: Ery 4+,alb 1+ ; U-mikro:dysmorfe glomerulære Ery,Ery-sylindre og kornete sylindre (hissig nefritt sediment) Overflyttet nyremed.avd... Nyrebiopsi: Små segmentale lesjoner i 5/19 åpne glomeruli, cellulære halvmåner/bowman kapsel proliferasjon i 2/19 glomeruli velforenlig med vaskulittassosiert glomerulonefritt.interstitiet med ødem og fokal blødning samt tubulær skade. Neseslimhinne biopsi (ØNH/RH): Lett kronisk betennelse

8 Lysmikroskopi Fokal og segmental glomerulonefritt 8

9 Lysmikroskopi Cellulær halvmåne 9

10 Hvilken diagnose kan man tenke seg her??? 1. Renal ( isolert) polyangiitt 2. Systemisk lupus erytematosus 3. Wegeners granulomatose 4. Systemisk kollagenose eller vaskulitt

11 Hvilken diagnose kan man tenke seg her??? 3. Wegeners granulomatose Granulomatose med polyangiitt (Wegener)

12 Diagnose Wegeners granulomatose nytt navn: Granulomatose med polyangiitt GPA ( Wegener) Affeksjon av nyre (RPGN / halvmånenefritt), bihuler, lunge (fortetninger/ mulig blødninger?) Behandling Solu-Medrol iv støt,overgang til Prednisolon Sendoxan iv støt Plasmaferese (plasmautskiftninger) x 10 over 2 uker,med octaplas som substitutvæske

13 S-kreatinin verdier under behandling

14 Anti-MPO titer utvikling under behandling Anti-MPO titre ( ref. 0 7 )

15 Veien videre... Tett oppfølging på nyrepol. med nyreparametre,bt,umikroskopi og ANCA titer Sist sept.-12: kreatinin 123; anti MPO 9 Kom aldri i dialysebehov,rask Dg og effektiv behandling Fortsatt problemer med dottfølelse i øret, sliten og ikke helt restituert,dog markant bedring Planlagt videre behandling: Prednisolon trappes gradvis ned til 5-7,5 mg/d Sendoxan (totalt x 6 i.v.støt som induksjon,deretter Imurel som vedlikehold (på ubestemt tid år?) Bactrim 1 tabl/d. som profylakse mot PCP og ellers LVI

16 Rapid progredierende ( halvmåne) glomerulonefritter RPGN Definisjon: Klinisk syndrom med nefritisk urinsediment og relativt raskt nyresviktutvikling dager/ uker/ få mnd. Typisk nyrebiopsifunn: Lysmikro forandringer halvmåner på innsiden av Bowman s kapselen som følge av kapillær ruptur etterfulgt av ekstrakapillær proliferasjon Felles akutt inflammatorisk mønster hos ellers heterogen gruppe med flere ulykke former glomerulonefritter

17 Nefritisk urinsediment

18

19 RPGN klassifisering Forskjellige mekanismer for glomerulær skade: Type 1: Anti-GBM sykdom Type 2: Immunkompleks RPGN - IgA nefropati (patologiske IgA As med mesangial / karvegg nedslag) - Postinfeksiøs GN ( anti-streptokokk As med subepitelial humps ) - Lupus nefritt ( anti-dsdna med subendotelial/subepitelial nedslag ) - Mixed kryoglobulinemi (sirkulerende kryoglobuliner med intravasal mikrotrombosering).ofte kan være relatert til HCV. Type 3: Pauci-immune RPGN - ANCA-positive > 90 % ( renal og systemisk affeksjon) - Nekrotiserende GN - uten ( få) immunkomplekser ved IF og EM

20 Ig depositt i karvegg 3 hovedtyper av halvmånenefritter -Immunhistokjemi-

21 Anti-GBM mest hissig forløp N 3600

22 RPGN alders fordeling ANCA nefritt hyppigste form for RPGN

23 RPGN = halvmåner Karakteristikk: Morfologisk halvmånedannelse (%) > 90 % affiserte glomeruli: høy kreatinin ved Dg; oliguri, hissig forløp; ofte dårlig behandlingsrespons... < 30 % - moderat og relativ fredelig klinisk forløp, oftest med god respons på behandling

24 HALVMÅNER ikke-spesifikk etiologisk respons på en glomerulær kapillær ruptur Histologisk markør for uttalt akutt inflammasjon og glomerulær skade Akutte ( cellulære) halvmåner - grad av sykdomsaktivitet ved debut - kan reverseres ved tidlig behandling Kroniske ( fibrøse) halvmåner - sykdomsutvikling og irreversibilitet?

25 Ruptur av GBM - utfluks av neutrofile celler og plasmaproteiner til Bowman s rom med kollagen dannelse / T-celler og cytokiner - koagulasjons proteiner med trombedannelse / PAI1 - fibrinogen / fibrin eksudasjon - proliferasjon av parietale epitelceller / TGF beta

26 RPGN: Ruptur i Bowmans kapsel Fokal nekrotiserende GN med aktiv celleproliferasjon og fibrin nedslag

27 Oblitererte kapillære lumena med sirkumferent halvmåne

28 Hvilken patologisk kategori av halvmånenefritter er hyppigst som klinisk diagnose??? 1. Immunkompleks GN 2. Anti - GBM GN 3. ANCA positiv GN

29 Hvilken patologisk kategori av halvmånenefritter er hyppigst som klinisk diagnose??? 3. ANCA positiv GN

30 Rapid progredierende ( halvmåne) glomerulonefritter RPGN Antistoffmediert glomerulonefritt - sirkulerende As i serum - immunkompleks nedslag i forskjellige organstrukturer /karvegg Ruptur av GBM

31 ANCA Antistoffer mot Neutrofile Cytoplasma Antigener Indirekte immunofluorescence assay Mest sensitiv, screening. Sensitivitet 80-90% Alkoholfikserte buffycoat leukocytter p- ANCA ( MPO ) Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) Mest spesifikk, konfirmering av p-anca / c-anca funn. Spesifikke antigen c- ANCA ( PR3 )

32 ANCA - patogenetisk intracellulær retning

33 ANCA overlapping ved nyrebiopsi verifiserte diagnoser 10 % neg

34 ANA - patogenetisk intranukleær retning

35 SLE - prevalens av serologiske abnormaliteter

36 Patogenese av anti-gbm sykdom As mot 3-kjeden av type IV kollagen i BM (nyre og lunge) med aktivering av komplement og CD4 / CD8 T-celler De autoantigene epitopene ligger i den nonkollagenose domain (NC1) av type IV kollagen (alfa3 NC1 kjeden).

37 RPGN forløp Hvis ubehandlet (forsinket behandling) - dialysekrevende nyresvikt innen uker/ få mnd % mortalitet innen 1 år Asteni, myalgi/ artralgi, subfebrilia, utslett, ødem Høyt BT,makroskopisk hematuri, oliguri,mild proteinuri Høy kreatinin (avhengig av % halvmåner); dialysebehov? Nefritisk urinsediment (dysmorfe Ery og Ery-sylindre)

38 Hvilken patologisk kategori av halvmånenefritter har mest hissig nyreforløp??? (største andel halvmåner ved nyrebiopsi) 1. Immunkompleks GN 2. Anti - GBM GN 3. ANCA GN

39 Hvilken patologisk kategori av halvmånenefritter har mest hissig nyreforløp??? (største andel halvmåner ved nyrebiopsi) 2. Anti - GBM GN

40 Immunologisk serologi rekvireres som ø.hj svar!!! ANA; C3, C4 og C1q Lupus antikoagulant panca/anti MPO canca/ anti PR3 Anti-GBM ASO, anti-dnase B kryolobuliner

41 Hvordan stilles diagnosen RPGN / halvmånenefritt? Flere svar mulig! 1. Immunologiske prøver i serum 2. Nyrebiopsi 3.Klinikk (snikkende forløp/raskt nyresvikt utvikling)

42 Hvordan stilles diagnosen RPGN / halvmånenefritt? Alle sammen (1-3)

43 RPGN behandling (i) Rask diagnose inkl. nyrebiopsi og aggressiv behandling Immunsuppressiva hjørnestein!!! - Induksjon til remisjon oppnås (3-6 mnd) - Vedlikehold - etter remisjon (mnd-år).ikke nødvendig v/anti-gbm! - Steroider ( Solumedrol i.v. / Prednisolon p.o.) - Sendoxan i.v. og/eller p.o. - Rituximab (anti-cd 20 As); Mycofenolat (anti-t /-B lymfo proliferasjon) Plasmaferese vurderes individuelt (anti-gbm og ANCA) Obs.Empirisk start raskest mulig: * SM og * Sendoxan i.v. og * PF - hvis hemoptyse og mistanke om lungeblødning?

44 RPGN behandling (ii) PLASMAFERESE ( ø.hjelp) PF med 60 ml/kg substituttvæske daglig i minst 2 uker eller til anti-gbm As blir negativ, ellers x 7-10 ved ANCA nefritt (innen 2-3 uker) Ved lungeblødninger brukes kun FFP (octaplas) PF med usikker behandlingseffekt??? - ved anti-gbm : uttalt nyresvikt - oliguri/ anuri og dialysebehov ved Dg tidspunkt % halvmåner i nyrebiopsien - ingen lungeblødning

45 Hvilken type halvmånenefritter trenger langvarig vedlikeholds immunosuppressiv behandling Flere svar mulig! 1. Immunkompleks GN ( lupus nefritt ) 2. Anti - GBM GN 3.ANCA GN

46 Hvilken type halvmånenefritter trenger langvarig vedlikeholds immunosuppressiv behandling 1. Immunkompleks GN ( lupus nefritt ) 3. ANCA GN

47 RPGN - oppsummering Klinisk-patologisk syndrom som inkluderer en stor og heterogen gruppe av diverse glomerulonefritter Effektiv og livs reddende induksjons behandling forutsetter raskest mulig serologisk diagnose- (ELISA eller immunfluorescens) og senere nyrebiopsi God respons (pasient - og nyreoverlevelse ) etter raskt og effektiv immunosuppressiv induksjons terapi Tilfredsstillende resultater etter Tx nyre (få residiver)