Medikamentell behandling av hypertensjon - hva har de siste store randomiserte kliniske studiene lært oss?

Medikamentell behandling av hypertensjon - hva har de siste store randomiserte kliniske studiene lært oss? Marcus Schultz 1, Tonje A. Aksnes 2, Aud Høieggen 1,3 og Sverre E. Kjeldsen 1,2. Universitet i Oslo 1, Hjertemedisinsk avdeling 2 og Nyremedisinsk avdeling, Oslo universitetssykehus, Ullevål 3. Kontaktperson: Sverre E. Kjeldsen Kardiologisk avdeling Oslo universitetssykehus, Ullevål Pb. 4956 Nydalen 0424 Oslo Tlf.: 22 11 91 00 Fax: 22 11 91 81 E-post: s.e.kjeldsen@medisin.uio.no Nøkkelord: hypertensjon, antihypertensiv terapi, kardiovaskulær risiko, hjerteinfarkt, hjerneslag, diabetes, nyresvikt, ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister, kalsiumkanalblokkere. 1

SAMMENDRAG Bakgrunn. Det er ikke fullstendig kartlagt hvilke blodtrykkssenkende medikamenter som i størst grad reduserer kardiovaskulær risiko. Det siste tiåret har det kommet studier som har vist ulik reduksjon av kardiovaskulære endepunkter når blodtrykket har blitt redusert til omtrent samme nivå. Kunnskapsgrunnlag. Vi tar for oss de siste store prospektive, randomiserte, kontrollerte studiene som har hatt statistisk styrke til å sammenlikne ulike medikamentregimer og som viser relevante funn for dagens hypertensjonsbehandling. Resultater. I LIFE-studien hadde pasienter med venstre ventrikkelhypertrofi i EKG som ble behandlet med angiotensin II-antagonist (ARB) redusert kardiovaskulær sykelighet og død sammenliknet med pasienter behandlet med betablokker. VALUE-studien sammenliknet ARB med kalsiumantagonist (CCB) uten at det ble funnet signifikant forskjell i det primære endepunktet. I begge studiene var det færre i ARB-gruppen som utviklet diabetes og atrieflimmer. ASCOT-studien som sammenliknet CCB±ACE-hemmer (ACEI) med betablokker±tiazid, viste redusert dødelighet i gruppen CCB±ACEI. ACCOMPLISH-studien sammenlignet kombinasjonsbehandling med ACEI+CCB med ACEI+tiazid, og fant reduksjon i det kombinerte kardiovaskulære endepunktet i ACE+CCB-gruppen. Fortolkning. Behandling med ARB, ACEI og CCB gir i nyere blodtrykksstudier lavere kardiovaskulær sykelighet og død sammenlignet med behandling med tiazid og betablokker når blodtrykket reduseres til omtrent samme nivå. Disse medikamentgruppene bør derfor vurderes som førstevalg og i kombinasjon ved hypertensjonsbehandling. 2

INNLEDNING Iskemisk hjertesykdom er dødsårsak nummer én i verden og viktigste årsak til DALYs (disability-adjusted life-years), og hypertensjon er den viktigste risikofaktoren for prematur død (1). I Norge øker andelen pasienter med hypertensjon fra 30 års alder, og hos personer mellom 50 og 60 år inkludert i HUNT2-studien hadde hhv. 48% av kvinnene og 57% av mennene hypertensjon (2). Manglende systolisk blodtrykkskontroll sees hos omtrent 50% av pasientene og andelen er høyere hos pasienter med diabetes eller nyresvikt til tross for bruk av flere medikamenter (3). Selv pasienter med velbehandlet hypertensjon har høyere forekomst av kardiovaskulære komplikasjoner enn friske med samme blodtrykksnivå (4). De siste årene er det publisert studier som har vist at behandling med kalsiumantagonist (CCB) og hemmere av renin-angiotensin-systemet (RAAS), som angiotensin II-antagonister (ARB) og ACE-hemmere (ACEI), gir signifikant lavere kardiovaskulær sykelighet og død enn behandling med betablokker og tiazid-diuretika (Figur 1). I Storbritannia har de fjernet betablokker som alternativ ved behandling av ukomplisert hypertensjon (5), og anbefaler nå å starte med ARB/ACEI for pasienter under 55 år og CCB for dem over 55 år. Ved behov for ytterligere blodtrykksreduksjon kombineres ACEI/ARB med CCB, og diuretika kommer først inn som et tredjevalg (5). Vi har tatt for oss de siste fire store prospektive, randomiserte og kontrollerte studiene med adekvat statistisk styrke som har sammenliknet ulike medikamentregimer og som viser relevante funn for dagens hypertensjonsbehandling, og som ligger til grunn for de britiske anbefalingene (5). 3

MATERIALE OG METODE Fire store internasjonale prospektive, randomiserte multisenterstudier innen behandling av hypertensjon som har sammenliknet forskjellige blodtrykkssenkende regimer, er publisert de siste 10 årene: LIFE, VALUE, ASCOT og ACCOMPLISH (Tabell 1). De inkluderte alle over 9 000 pasienter og er med det de eneste studier publisert i denne tidsperioden med adekvat statistisk styrke. Studiene var designet og ledet av uavhengige forskere, og pasientene ble inkludert av allmennleger i de nordiske landene og av sykehusleger i Storbritannia og USA, med noe variasjon i VALUE-studien. Studiene har hatt støtte av legemiddelindustrien etter godkjennelser av myndigheter i alle deltakerlandene og forhåndsregistreringer av studiedesign (Tabell 1). Studiene brukte sammenliknbare pasientgrupper med tilnærmet lik fordeling av alder, kjønn, blodtrykksnivå, kroppsmasseindeks, puls og kardiovaskulære risikofaktorer. Pasientene startet med en innkjøringsperiode med placebo eller deres vanlige behandling i 1-4 uker, før de ble randomisert til et av behandlingsalternativene, som deretter ble trappet opp ved behov og eventuelt supplert med annen blodtrykkssenkende medikasjon etter en bestemt behandlingsalgoritme. Målsettingen var et blodtrykk på under 140/90 mmhg ved ukomplisert hypertensjon og under 130/80 mmhg hos pasienter med diabetes (ASCOT, ACCOMPLISH (6, 7) eller redusert nyrefunksjon (ACCOMPLISH (7)). En uavhengig endepunktskomité uten kjennskap til behandlingen, vurderte endepunktene fortløpende ved regelmessige møter. Samtlige studier sammenligner kardiovaskulær sykelighet og død, selv om det primære endepunktet ble definert noe forskjellig i de ulike studiene. Studiedesign for alle studiene er publisert i egne artikler (6-10). 4

LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction) LIFE-studien ønsket å vurdere hvorvidt blodtrykkssenkning med ARB (losartan) ville redusere venstre ventrikkelhypertrofi (VVH) og dermed kardiovaskulær sykelighet og dødelighet i større grad enn behandling med betablokker (atenolol) (8). Dette var en randomisert, dobbelblind, multisenterstudie med 9 193 deltakere i alderen 55-80 år med blodtrykk 160-200/95-115 mmhg og VVH i EKG bedømt med Sokolow-Lyon-kriteriet eller Cornell-produkt. Ved behov fikk begge gruppene i tillegg hydroklortiazid (HCTZ) og dernest annen antihypertensiv behandling for å nå et blodtrykk under 140/90 mmhg. Mer enn 80% fikk HCTZ og ca. 40% CCB som tilleggsbehandling i begge armer. Pasientene ble fulgt i gjennomsnittlig 4,8 år til 1 096 kardiovaskulære endepunkter (hjerteinfarkt, hjerneslag og kardiovaskulær død) var nådd (11). Studien hadde 80% statistisk styrke til å vise 15% reduksjon i det primære endepunktet ved 1 040 endepunkter (8). Det var ingen signifikant forskjell i blodtrykk mellom gruppene: 144,1/81,3 mmhg i ARB-gruppen vs. 145,4/80,9 mmhg i betablokkergruppen (11). Det primære endepunktet som omfattet hjerneslag, hjerteinfarkt eller kardiovaskulær død, var redusert med 14,6% i ARB-gruppen, 508 vs. 588 endepunkter (95% KI 0,77-0,98, p=0,021). En 25% reduksjon i hjerneslag var hovedårsaken til dette (95% KI 0,63-0,89, p=0,001). Det var ingen signifikant reduksjon av kardiovaskulær død (p=0,206) eller hjerteinfarkt (p=0,491) (11). Blant de sekundære endepunktene var det 25% færre som utviklet diabetes i ARBgruppen enn i betablokkergruppen, 242 vs. 320 (95% KI 0,63-0,88, p<0,001) (12). Det var også 33% færre som utviklet atrieflimmer i ARB-gruppen, 150 vs. 221 (95% KI 0,55-0,83, p<0,001), og disse hadde en tendens til å forbli lenger i sinusrytme (p=0,057) (13). I ARBgruppen fant man en signifikant reduksjon i VVH bedømt ved EKG. Cornell-produkt ble redusert med 211 mm x ms i ARB-gruppen og 63 mm x ms i betablokkergruppen (p<0,001). 5

Sokolow-Lyon ble redusert med hhv. 3,9 mm og 2,3 mm i de to gruppene (p<0,001). Det var også færre som trakk seg fra studien pga. bivirkninger i ARB-gruppen. Det var derimot ingen signifikant reduksjon i total dødelighet (HR=0,88, 95% KI 0,77-1,01, p=0,077). I LIFE-studien var det to forhåndsdefinerte subgrupper, pasienter med isolert systolisk hypertensjon (ISH) og pasienter med diabetes. I begge gruppene var resultatene mer markante enn i hovedstudien. Hos pasienter med ISH ble kardiovaskulær sykelighet og død redusert med 25% (95% KI 0,56-1,01, p=0,06) i den ARB-behandlede gruppen (14). Kardiovaskulær dødelighet ble redusert med 46%, hjerneslag (dødelig og ikke-dødelig) med 40%, ny diabetes med 38% og total dødelighet med 28%. Hos diabetespasientene (n=1195) var det også større behandlingsforskjell enn i hovedstudien (12). Det primære endepunktet ble redusert med 24% i ARB-gruppen sammenlinket med betablokkergruppen (95% KI 0,58-0,98, p=0,031). I ARB-gruppen var det også 37% lavere kardiovaskulær dødelighet og 39% lavere total dødelighet. 6

VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) I VALUE-studien ønsket man å undersøke hvorvidt behandling med ARB ville gi lavere kardiovaskulær sykelighet og død enn behandling med en CCB når blodtrykket ble redusert til samme nivå (9). Studien inkluderte 15 245 pasienter over 50 år fra 31 land som ble fulgt opp i gjennomsnittlig 4,2 år. Alle hadde høy risiko for kardiovaskulære hendelser basert på en forhåndsdefinert kombinasjon av kardiovaskulære risiko- og sykdomsfaktorer. Studien hadde 90% statistisk styrke til å vise 15% reduksjon i det primære endepunktet (9). Pasientene ble randomisert til behandling med ARB (valsartan) eller CCB (amlodipin) i opptrappende dose og deretter et tillegg av hydroklortiazid eller andre blodtrykkssenkende medikamenter for å nå et blodtrykk under 140/90 mmhg (15). Blodtrykket ble redusert i begge gruppene, men raskere og i større grad med CCB-regimet (4,0/2,1 mmhg lavere etter én måned og 1,5/1,3 mmhg etter 1 år, p<0,001). Målblodtrykket ble nådd hos 56% i ARBgruppen og hos 62% i CCB-gruppen. Det primære kombinerte endepunktet var tid til første dødelige eller ikke-dødelige kardiale hendelse som hjerteinfarkt, hjertesvikt eller perkutan koronarintervensjon, samt død i forbindelse med hjertekirurgi eller annen plutselig hjertedød (15). Det var ingen signifikant forskjell i det primære endepunktet mellom de to gruppene, med hhv. 810 (10,6%) endepunkter i ARB-gruppen og 789 (10,4%) i CCB-gruppen (HR=1,04, 95% KI 0,94-1,15, p=0,49) (15). Blant de sekundære endepunktene var det signifikant færre tilfeller av hjerteinfarkt i CCB-gruppen (p=0,02), mens det var lik forekomst av hjerneslag, sykehusinnleggelser pga. hjertesvikt og total dødelighet (15). På den andre siden var det 23% færre i ARB-gruppen som utviklet diabetes (p<0,0001) (16), 15% færre utviklet ny atrieflimmer og 31% færre hadde vedvarende atrieflimmer, sammenliknet med CCB-gruppen (17). 7

ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) ASCOT var en stor prospektiv multisenterstudie med 19 257 pasienter i aldersgruppen 40-80 år med hypertensjon og minst tre andre kardiovaskulære risikofaktorer, sammenliknet kombinasjonen betablokker og tiazid med kombinasjonen CCB og ACEI (6, 18). Pasientene ble randomisert til behandling med betablokker (atenolol) eller CCB (amlodipin), og for å oppnå et blodtrykk under 140/90 mmhg kunne dosene dobles, og deretter eventuelt legge til ACEI (perindopril) i CCB-gruppen og tiazid (bendroflumetiazid) til betablokkergruppen. I begge gruppene brukte 50-60% kombinasjonsbehandling etter ett år (18). Studien hadde 80% statistisk styrke til å vise 20% reduksjon i det primære endepunktet (6). Studien ble avsluttet tidligere enn planlagt av etiske grunner (redusert mortalitet og hjerneslag) etter en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 5,5 år og over 100 000 pasientår med oppfølging (18). Det var ingen signifikant forskjell mellom gruppene i det primære endepunktet som var definert som ikke-dødelig hjerteinfarkt (inkl. stumme infarkt) og dødelig koronarsykdom, men det var tallmessig færre tilfeller i ARB-gruppen (HR=0,90, 95% KI 0,79-1,02, p=0,1052) (18). På det tidspunktet studien ble avsluttet hadde man bare oppnådd 903 av de 1150 endepunktene som studien var designet for, og dette kan delvis forklare hvorfor det primære endepunktet ikke ble signifikant (19). Det var derimot signifikante forskjeller for flere av de sekundære endepunktene til fordel for det CCB-baserte behandlingsregimet (18). Kardiovaskulær dødelighet ble redusert med 24% og total dødelighet med 11%, nesten utelukkende pga. den reduserte kardiovaskulære dødeligheten. Det var 23% færre hjerneslag (dødelig og ikke-dødelig), 16% færre kardiovaskulære hendelser og inngrep, 13% færre koronare hendelser og 13% færre hjerteinfarkter (dødelige og ikke-dødelige [ekskludert stumme infarkter]) i den CCB-baserte gruppen. Det var ingen forskjell i antall tilfeller med hjertesvikt (18). 8

Blant tertiære endepunkter var det i den CCB-baserte gruppen 30% reduksjon i utvikling av diabetes, 35% reduksjon i perifer arteriesykdom, 15% reduksjon i nyresvikt og 32% reduksjon i tilfeller med ustabil angina pectoris. Det var imidlertid ingen signifikant forskjell for stabil angina pectoris, livstruende arytmier eller stumme hjerteinfarkter (18). Hos diabetespasientene var resultatene omtrent som i hovedpopulasjonen med 25% færre hjerneslag (dødelig og ikke-dødelig), 14% færre kardiovaskulære hendelser og inngrep, og 48% reduksjon i perifer arteriesykdom (20). 9

ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension) ACCOMPLISH er den første studien som undersøkte hvorvidt kombinasjonsbehandling med to moderne blodtrykkssenkende medikamenter, ACEI (benazepril) og CCB (amlodipin) gir lavere kardiovaskulær sykelighet og død enn kombinasjonsbehandling med ACEI (benazepril) og tiazid-diuretikum (hydroklortiazid (HCTZ)) (7). Studien inkluderte 11 506 høyrisikopasienter med hypertensjon som ble fulgt i gjennomsnittlig 3 år (10). Studien hadde 90% statistisk styrke til å vise 15% reduksjon i det primære endepunktet (7), og ble avsluttet tidlig av etiske grunner etter å ha nådd de forhåndsdefinerte 1 199 primære endepunktene (21). Det primære endepunktet var en kombinasjon av kardiovaskulær død, ikke-dødelig hjerteinfarkt, ikke-dødelig hjerneslag, hospitalisering pga. angina pectoris, gjenopplivning etter hjertestans og koronar revaskularisering. Det var en 20% risikoreduksjon i det primære endepunktet i gruppen behandlet med ACEI+CCB i forhold til ACEI+HCTZ, med hhv. 552 (9,6%) vs. 679 (11,8%) hendelser (95% KI 0,72-0,90, p<0,001) (21). Blant de sekundære endepunktene viste studien 17% færre kardiovaskulære hendelser, 21% reduksjon i kardiovaskulær død + ikke-dødelig hjerneslag og hjerteinfarkt i ACEI+CCB-gruppen, mens det var ingen forskjell i total dødelighet (21). ACCOMPLISH-studien hadde forhåndsdefinert at diabetespasientene skulle vurderes separat som en egen undergruppe (22). Omtrent 60% (n=6946) hadde diabetes, hvorav nærmere 3000 var høyrisikopasienter pga. tidligere kardiovaskulære hendelser eller hjerneslag. Ønskelig blodtrykksnivå, under 130/80 mmhg, ble oppnådd hos 45,9% i ACEI+CCB-gruppen og 43,7% i ACEI+HCTZ-gruppen. I de to gruppene ble blodtrykket redusert til hhv. 131,5/72,6 mmhg og 132,7/73,7 mmhg som tilsvarer en ikke-signifikant forskjell på 1,2/1,1 mmhg mellom behandlingsgruppene. Etter 30 måneders oppfølging fant 10

man en relativ risikoreduksjon på 21% i ACEI+CCB-gruppen, med 307 (8,8%) mot 383 (11%) primære hendelser (95% KI 0,68-0,92, p=0,03). I en post-hoc analyse fant man at hos høyrisiko-diabetikerne var reduksjonen på 23% (13,6% vs. 17,3%, p=0,007) og hos ikkediabetikerne 18% (p=0,02). Forskjellen mellom gruppene var ikke signifikant (22). Effekten på nyrefunksjon ble også grundig vurdert i ACCOMPLISH-studien (23). Det forhåndsdefinerte endepunktet, dobling av serum-kreatinin eller progresjon til kronisk nyresykdom stadium 5 (egfr <15 ml/min/1,73 m 2 eller dialysebehov), var redusert med 48% i ACEI+CCB-gruppen, hhv. 113 (2%) vs. 215 (3,7%) endepunkter (95% KI 0,45-0,61, p<0,001). I ACEI+CCB-gruppen falt egfr saktere og progresjon til nyresvikt gikk langsommere. I tråd med dette var det i ACEI+CCB-gruppen lavere kardiovaskulær dødelighet (1,9% vs. 4,2%) og lavere total dødelighet (3,9% vs. 8,3%). Hos pasienter med etablert nyresykdom var det likeledes langsommere progresjon av nyresykdommen dersom årsaken ikke var diabetesnefropati. Til gjengjeld var det flere som fikk reversert sin albuminuri og mikroalbuminuri i gruppen behandlet med ACE+HCTZ (23). 11

DISKUSJON I LIFE-studien hadde behandling med ARB bedre effekt enn behandling med betablokker hos pasienter med VVH i EKG (11), særlig hos pasienter med diabetes (12) og isolert systolisk hypertensjon (14). Ettersom både ARB og ACEI har effekt på renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) er det naturlig å tenke seg at disse preparatene har liknende kardioprotektive egenskaper. Dette ble vist hos såkalte høyrisikopasienter (inklusive mange med hypertensjon) i ONTARGET-studien (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) (24) og har blitt bekreftet blant annet i en systematisk oversiktsartikkel (25). Kombinasjonen av ACEI og ARB ga i ONTARGET flere bivirkninger uten å gi noen ytterligere kardiovaskulær beskyttelse, og derfor frarådes dette (24, 26). I VALUE-studien fant man at kardiovaskulær sykelighet og dødelighet var lik hos pasienter behandlet med ARB og CCB, men det ble oppnådd en større blodtrykksreduksjon initialt med CCB, slik at det var færre hendelser (særlig hjerteinfarkt) i CCB-gruppen det første året. Britiske retningslinjer (NICE guidelines) anbefaler nå å starte med ACEI/ARB hos pasienter under 55 år og med CCB hos dem over 55 år (5). Det er imidlertid uklart hvorfor man i Storbritannia har valgt denne aldersinndelingen da det ikke finnes støtte fra randomiserte studier. Resultatene fra ASCOT-studien viser at kombinasjonsbehandling med ACEI±CCB er bedre enn kombinasjonen betablokker±tiazid med tanke på reduksjon av dødelighet, spesielt kardiovaskulær død, samt hjerneslag og hjerteinfarkt. Dette er i motsetning til den store og eldre ALLHAT-studien (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) (27), som ikke viste signifikant forskjell mellom behandling med ACEI, CCB og tiazid. ALLHAT-studien har dòg vært kritisert for metodiske svakheter (28) ettersom omtrent en tredjedel sluttet med sin blodtrykksenkende medisin og 13-17% byttet til et 12

medikament i en av de sammenliknende gruppene slik at ved studieslutt sto bare 50-60% på preparatet de var randomisert til. I tillegg var det signifikant forskjell i blodtrykksnivå mellom gruppene, manglende opplysninger om tidligere blodtrykkssenkende behandling hos høyrisikopasientene og ingen uavhengig endepunktskomité (28). Vi har derfor valgt å gjøre som i Storbritannia (5), nemlig å betrakte ALLHAT-studien som et mislykket forsøk fra 1990-årene på å sammenlikne effekten av de forskjellige medikamentene. Resultatene fra disse studiene har ledet til spørsmålet om hvilket medikament det er best å bruke i kombinasjon med ACEI eller ARB. ACCOMPLISH-studien viste at behandling med ACEI+CCB var et bedre alternativ enn ACE+tiazid når det gjelder reduksjon av kardiovaskulære hendelser. Således ser ACEI, ARB og CCB ut til å presentere seg som gode førstevalgspreparater. Om ARB i kombinasjon med CCB er en effektiv kombinasjon for kardiovaskulær forebyggelse undersøkes i en stor pågående studie (29). I de fleste tilfeller trenger pasienter med hypertensjon mer enn ett blodtrykkssenkende medikament, og oppstart med kombinasjonsbehandling ser ut til å ha flere fordeler som bedre compliance, lavere kostnader, samt raskere og bedre blodtrykkskontroll. Europeiske retningslinjer, i likhet med flere andre guidelines, anbefaler oppstart med kombinasjonsterapi, spesielt dersom pasientene har høy kardiovaskulær risiko eller svært høyt blodtrykk (26, 30). De fire studiene som er omtalt her omfatter ikke pasienter over 80 år. Det er imidlertid vist i HYVET-studien (HYpertension in the Very Elderly study) at blodtrykksbehandling med et diuretikum (indapamid) med ev. tillegg av ACEI (perindopril) var trygt, ga lavere dødelighet og betydelig reduksjon i hjertesvikt sammenlignet med placebo hos eldre med hypertensjon (31). Pasienter med diabetes er en viktig undergruppe av hypertensjonspasienter ettersom de har høyere kardiovaskulær risiko enn populasjonen forøvrig (32-34). Målblodtrykket er nylig justert til under 140/80 mmhg hos diabetikere (5, 35), og målet kan være vanskeligere å 13

nå enn hos ikke-diabetikere. Det har vært påpekt at tiazid-diuretika har uheldige metabolske bivirkninger og få gunstige tilleggsegenskaper utover den blodtrykkssenkende effekten (36, 37). ARB og ACEI har en gunstig effekt på glukosemetabolismen, mens diuretika og betablokkere (særlig kombinasjonen) har en sannsynlig negativ effekt på glukosemetabolismen (38). I VALUE-studien var det 23% færre som utviklet diabetes hos ARB-behandlede pasienter, sammenlignet med CCB (15, 16). Diabetespopulasjonen i ACCOMPLISH-studien hadde 21% reduksjon i antall primære endepunkter med ACEI+CCB sammenliknet med ACEI+tiazid, og forskjellen var omtrent lik hos ikke-diabetikere (18%) (22). Europeiske retningslinjer anbefaler oppstart med ACEI eller ARB hos hypertensive diabetikere, uavhengig av tegn til nyresykdom, og selv om blodtrykket kun er i øvre normalområde (26). Deretter kan hvilket som helst preparat legges til (26), men resultatene fra ACCOMPLISH-studien taler for at CCB som andrevalg har klare fordeler fremfor tiaziddiuretika og betablokker (22). Pasienter med kronisk nyresykdom har spesielt høy risiko for kardiovaskulære hendelser, og risiko øker med fallende GFR (glomerulær filtrasjonshastighet) (39). Både hypertensjon og proteinuri er risikofaktorer som bør angripes. Europeiske retningslinjer anbefaler et blodtrykk under 130/80 mmhg (26), spesielt dersom proteinuri er over ett g/døgn, men påpeker at det er svak dokumentasjon for denne grensen (39). ACEI og ARB er bedre enn andre medikamenter til å redusere proteinuri samt forsinke utvikling mot nyresvikt, uansett etiologi (40), og denne effekten er doseavhengig (41, 42). Behandlingen bør derfor alltid inkludere enten ACEI eller ARB (26, 43-45), selv ved normalt blodtrykk dersom proteinuri er tilstede (39), men kombinasjonen ACEI+ARB kan igjen være uheldig. Sammenliknet med ACE eller ARB alene kan dobbel RAAS-blokade føre til ytterligere reduksjon av GFR og hyperkalemi selv om proteinurien reduseres. Dette bør derfor unngås. (24, 26, 46). Annen kombinasjonsterapi er likevel ofte nødvendig og ACCOMPLISH-studien 14

fant langsommere nyresviktutvikling i gruppen som fikk ACEI+CCB enn hos gruppen som fikk ACEI+tiazid, men det var ingen forskjell dersom årsaken var diabetesnefropati (23). Det bemerkes at disse pasientene fikk CCB av dihydropyridin-typen (amlodipin), mens det er vist at CCB av non-dihydropyridin-typen er mer effektive i å redusere proteinuri (47, 48). Også hos pasienter med normal nyrefunksjon viste ACCOMPLISH at ACEI heller bør kombineres med CCB enn med tiazid med tanke på å forhindre utvikling til kronisk nyresykdom (23). 15

KONKLUSJON Nyere hypertensjonsstudier viser at behandling med ARB, ACEI og CCB gir lavere kardiovaskulær sykelighet og død enn behandling med tiazid og betablokker når blodtrykket reduseres til samme nivå. ARB og ACEI ser også ut til å gi mindre utvikling av diabetes og atrieflimmer, samt langsommere progresjon av kronisk nyresykdom. Disse medikamentgruppene bør derfor vurderes som førstevalg og gjerne i kombinasjon, ved behandling av hypertensjon. 16

LIFE VALUE ASCOT Studienavn Losartan Intervention For Endpoint reduction Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial Medikamenter Antall pasienter Studieforkortelse Tidsperiode Hovedresultat RRR/NNT (primært endepunkt) 1995-2001 ARB vs. BB 9 193 ARB > BB RRR=14,6 % NNT=50 for 4,8 år Deltaker land Norden, Storbritannia og USA 1997-2004 ARB vs. CCB 15 245 ARB = CCB Over 30 land bl.a. Europa, USA, Russland, Kina, Argentina, Brasil, Australia 1998-2005 CCB±ACEI vs. BB± diuretika 19 257 CCB±ACEI > BB±diuretika Norden, Storbritannia og Irland ACCOM- PLISH Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension 2003-2008 ACEI+CCB vs. ACEI+HCTZ 11 506 ACEI+CCB > ACEI+HCTZ RRR=20 % NNT=46 for 3 år Norge, Sverige, Danmark, Finland og USA TABELL 1. ARB: Angiotensin II-reseptorantagonist, BB: Betablokker, ACEI: ACE-hemmer, CCB: Kalsiumantagonist, HCTZ: Hydroklortiazid, RRR: Relativ risikoreduksjon, NNT: Numbers Needed to Treat. 17

FIGUR 1. Andelen av studiepopulasjonen som når primært endepunkt. Det er signifikante forskjeller for LIFE og ACCOMPLISH. For ASCOT vises også total dødelighet (sekundært endepunkt) da den signifikante reduksjonen var årsaken til å avslutte studien tidligere enn planlagt. ARB: Angiotensin II-reseptorantagonist, BB: Betablokker, ACEI: ACE-hemmer, CCB: Kalsiumantagonist, HCTZ: Hydroklortiazid. 18

LITTERATUR: 1. Lozano R, Naghavi M, Foreman K et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. The Lancet 2012; 380: 2095-128. 2. M Klouman AÅ, T Widerøe. Blodtrykksnivå i en norsk befolkning - betydningen av arv og livsstil. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131: 1185-9. 3. Gu Q, Burt VL, Dillon CF et al. Trends in Antihypertensive Medication Use and Blood Pressure Control Among United States Adults With Hypertension The National Health and Nutrition Examination Survey, 2001 to 2010. Circulation 2012; 126: 2105-14. 4. Neal B, MacMahon S, Chapman N et al. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood- pressure- lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Lancet 2000; 356: 1955-64. 5. NICE. Hypertension: clinical management of primary hypertension in adults. CG127. http://guidance.nice.org.uk/cg127/guidance/pdf/english (08.11 2012) 6. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo- Scandinavian cardiac outcomes trial. Journal of Hypertension 2001; 19: 1139-47. 7. Jamerson KA, Bakris GL, Wun CC et al. Rationale and design of the avoiding cardiovascular events through combination therapy in patients LIving with Systolic hypertension (ACCOMPLISH) trial - The first Randomized controlled trial to compare the clinical outcome effects of first- line combination therapies in hypertension. American Journal of Hypertension 2004; 17: 793-801. 8. Dahlof B, Devereux R, defaire U et al. The Losartan Intervention for Endpoint reduction (LIFE) in Hypertension study - Rationale, design, and methods. American Journal of Hypertension 1997; 10: 705-13. 9. Mann J, Julius S. The valsartan antihypertensive long- term use evaluation (VALUE) trial of cardiovascular events in hypertension. Rationale and design. Blood Pressure 1998; 7: 176-83. 10. Weber MA, Bakris GL, Dahlof B et al. Baseline characteristics in the avoiding cardiovascular events through combination therapy in patients living with systolic hypertension (ACCOMPLISH) trial: A hypertensive population at high cardiovascular risk. Blood Pressure 2007; 16: 13-9. 11. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003. 12. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004-10. 13. Wachtell K, Lehto M, Gerdts E et al. Angiotensin II receptor blockade reduces new- onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol - The Losartan Intervention For End point reduction in hypertension (LIFE) study. Journal of the American College of Cardiology 2005; 45: 712-9. 14. Kjeldsen SE, Dahlof B, Devereux RB et al. Effects of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hypertrophy - A Losartan Intervention For Endpoint Reduction 19

(LIFE) substudy. Jama- Journal of the American Medical Association 2002; 288: 1491-8. 15. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022-31. 16. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G et al. Effects of valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high- risk hypertensive patients: the VALUE trial. Journal of Hypertension 2006; 24: 1405-12. 17. Schmieder RE, Kjeldsen SE, Julius S et al. Reduced incidence of new- onset atrial fibrillation with angiotensin II receptor blockade: the VALUE trial. Journal of Hypertension 2008; 26: 403-11. 18. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT- BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906. 19. Poulter NR, Wedel H, Dahlof B et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT- BPLA). Lancet 2005; 366: 907-13. 20. Ostergren J, Poulter NR, Sever PS et al. The Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: blood pressure- lowering limb: effects in patients with type II diabetes. Journal of Hypertension 2008; 26: 2103-11. 21. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL et al. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High- Risk Patients. New England Journal of Medicine 2008; 359: 2417-28. 22. Weber MA, Bakris GL, Jamerson K et al. Cardiovascular Events During Differing Hypertension Therapies in Patients With Diabetes. Journal of the American College of Cardiology 2010; 56: 77-85. 23. Bakris GL, Sarafidis PA, Weir MR et al. Renal outcomes with different fixed- dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2010; 375: 1173-81. 24. Yusuf S, Teo KK, Pogue J et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. New England Journal of Medicine 2008; 358: 1547-59. 25. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA et al. Systematic review: Comparative effectiveness of angiotensin- converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension. Annals of Internal Medicine 2008; 148: 16-29. 26. Mancia G, Laurent S, Agabiti- Rosei E et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Journal of Hypertension 2009; 27: 2121-58. 27. Furberg CD, Wright JT, Davis BR et al. Major outcomes in high- risk hypertensive patients randomized to angiotensin- converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic - The Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Jama- Journal of the American Medical Association 2002; 288: 2981-97. 28. McInnes GT, Kjeldsen SE. Never mind the quality, feel the width - ALLHAT revisited. Blood Pressure 2004; 13: 330-4. 20

29. Ma L, Wang W, Zhao Y et al. Combination of Amlodipine plus Angiotensin Receptor Blocker or Diuretics in High- Risk Hypertensive Patients A 96- Week Efficacy and Safety Study. American Journal of Cardiovascular Drugs 2012; 12: 137-42. 30. Kjeldsen SE, Messerli FH, Chiang CE et al. Are fixed- dose combination antihypertensives suitable as first- line therapy? Curr Med Res Opin 2012; 28: 1685-97. 31. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. New England Journal of Medicine 2008; 358: 1887-98. 32. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD et al. Diabetes, Other Risk Factors, and 12- Yr Cardiovascular Mortality for Men Screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16: 434-44. 33. Sarwar N, Gao P, Seshasai SRK et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta- analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010; 375: 2215-22. 34. Hu G, Jousilahti P, Tuomilehto J. Joint effects of history of hypertension at baseline and type 2 diabetes at baseline and during follow- up on the risk of coronary heart disease. European Heart Journal 2007; 28: 3059-66. 35. Perk J, De Backer G, Gohlke H et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). European Heart Journal 2012; 33: 1635-701. 36. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper- Dehoff RM et al. A calcium antagonist vs a non- calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease - The International Verapamil- Trandolapril Study (INVEST): A randomized controlled trial. Jama- Journal of the American Medical Association 2003; 290: 2805-16. 37. Stearne MR, Palmer SL, Hammersley MS et al. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. British Medical Journal 1998; 317: 713-20. 38. Lithell HOL. Effect of Antihypertensive Drugs on Insulin, Glucose, and Lipid Metabolism. Diabetes Care 1991; 14: 203-9. 39. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension - The task force for the management of arterial hypertension of the European society of hypertension (ESH) and of the European society of cardiology (ESC). European Heart Journal 2007; 28: 1462-536. 40. Sarafidis PA, Khosla N, Bakris GL. Anti hypertensive therapy in the presence of proteinuria. American Journal of Kidney Diseases 2007; 49: 12-26. 41. Schmieder RE, Klingbeil AU, Fleischmann EH et al. Additional antiproteinuric effect of ultrahigh dose candesartan: A double- blind, randomized, prospective study. Journal of the American Society of Nephrology 2005; 16: 3038-45. 42. Heeg JE, Dejong PE, Vanderhem GK et al. Efficacy and variability of the antiproteinuric effect of ACE inhibition by lisinopril. Kidney International 1989; 36: 272-9. 43. Wright JT, Bakris G, Greene T et al. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease - Results from the AASK trial. Jama- Journal of the American Medical Association 2002; 288: 2421-31. 44. Ruggenenti P, Perna A, Mosconi L et al. Randomised placebo- controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal 21

renal failure in proteinuric, non- diabetic nephropathy. Lancet 1997; 349: 1857-63. 45. Vogt L, Navis G, Koester J et al. The angiotensin II receptor antagonist telmisartan reduces urinary albumin excretion in patients with isolated systolic hypertension: results of a randomized, double- blind, placebo- controlled trial. Journal of Hypertension 2005; 23: 2055-61. 46. Mann JFE, Schmieder RE, McQueen M et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double- blind, controlled trial. Lancet 2008; 372: 547-53. 47. Bakris GL, Weir MR, Secic M et al. Differential effects of calcium antagonist subclasses on markers of nephropathy progression. Kidney International 2004; 65: 1991-2002. 48. Gansevoort RT, Sluiter WJ, Hemmelder MH et al. Antiproteinuric effect of blood- pressure- lowering agents: a meta- analysis of comparative trials. Nephrology Dialysis Transplantation 1995; 10: 1963-74. 22