(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21762 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 7/273 (06.01) A61K 31/40 (06.01) A61P /00 (06.01) A61P /12 (06.01) A61P 19/ (06.01) C07D 9/4 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.07. (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet 13.03.27 (86) Europeisk søknadsnr 087924.4 (86) Europeisk innleveringsdag 08.08.06 (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato.04.21 () Prioritet 07.08.07, JP, 07966 07.11.19, JP, 0729968 (84) Utpekte stater Utpekte samarbeidende stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR AL BA MK RS (73) Innehaver Takeda Pharmaceutical Company Limited, 1-1, Doshomachi 4-chome Chuo-ku Osaka-shi, Osaka 41-004, Japan (72) Oppfinner HASUOKA, Atsushi, c/o Takeda Pharmaceutical Company Limited 26-1, Muraoka-Higashi 2-chome, Fujisawa, Kanagawa 21-8, Japan (74) Fullmektig Zacco Norway AS, Postboks 03 Vika, 012 OSLO, Norge (4) Benevnelse Pyrrolidin-2-on-derivater som androgenreseptormodulator (6) Anførte publikasjoner JP-A- 02 088 073 WO-A-0/090282 WO-A-0/831 WO-A-06/117677 WO-A-08/0172

1 Pyrrolidin-2-on-derivater som androgenreseptormodulator Teknisk område Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en syklisk aminforbindelse som er nyttig som androgenreseptormodulator. Oppfinnelsens bakgrunn 2 3 40 4 Androgen syntetiseres i testiklene og binyrebarken, bundet til en androgenreseptor i et målorgan, og viser forskjellige fysiologiske aktiviteter. Kjemisk hører et hvilket som helst naturlig androgen til C19-steroid. Det viktigste androgenet blant dem er testosteron som hovedsakelig syntetiseres i testiklene, opptas i en målcelle og viser sterk fysiologisk aktivitet. Hos kvinner er binyrebarken en viktig kilde for tilførsel av androgen. Androgen er involvert i veksten og funksjonsvedlikeholdet av kjønnsorganer (prostata, vesikulær kjertel, bitestikkel, vas deferens osv.), kjønnsdifferensiering på det embryoniske stadiet, sædcelledannelse, ekspresjon av sekundære seksuelle karakteristikker (induksjon av maskulinisering, f.eks. muskel-skjelett, stemme, fettfordeling og lignende), fremme av proteindannelse i musklene og lignende, benmetabolisme og lignende. Mangel på androgen på grunn av testikkeldysfunksjon, kastrering og lignende resulterer derfor i utilstrekkelige virkninger nevnt ovenfor, og fører således til forskjellige sykdommer og forringet livskvalitet (QOL). Det benyttes generelt androgenerstatningsbehandling for å håndtere situasjonen. I tillegg til testosteron har man studert syntetisk androgen som viser forskjellig balanse av androgen virkning, og praktisk anvendt dette i kliniske situasjoner. Når androgen er involvert i den patologiske progresjonen, benyttes på den annen side androgendeprivasjonsbehandling. Ved androgenavhengig prostatakreft reduserer for eksempel kastrering og administrering av GnRHagonist testosteron og øker en behandlingseffekt. Testosteron og syntetisk androgen anvendes generelt til androgenerstatningsbehandling. De har imidlertid et steroidskjelett som tynger leveren eller viser annen steroidhormonvirkning. En androgenreseptormodulator (særlig agonist) med et ikke-steroidalt skjelett anses derfor som nyttig for forbedring av patologi forårsaket av utilstrekkelig androgenvirkning (hypogonadisme, klimakterisk lidelse hos menn og lignende) og patologi forventet å vise forbedring under virkning av androgen (osteoporose og lignende). Det er kjent at et naftalenderivat med en pyrrolidinring har en overlegen androgenreseptormodulatorvirkning (WO 04/1676). Denne henvisningen beskriver imidlertid ikke et pyrrolidinbenzenderivat med en substituent ved pyrrolidinringens 3-posisjon.

2 Mens man kjenner et benzenderivat som har en pyrrolidinring, som viser en antiandrogen virkning (JP 02-88073 A og WO 0/090282), og et benzenderivat som har en pyrrolidinring, som anvendes til osteoporose og lignende (WO 0/831), er det ikke beskrevet en forbindelse med en substituent ved en pyrrolidinrings 3-posisjon. Beskrivelse av oppfinnelsen Problemer til løsning ifølge oppfinnelsen Formålet med den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe en forbindelse med en bedre androgenreseptormodulerende virkning. Middel til løsning av problemene De foreliggende oppfinnerne har gjennomført intensive studier i lys av ovennevnte problemer og påvist at en syklisk aminobenzenforbindelse representert ved formelen (I) uventet har en overlegen androgenreseptormodulerende virkning, hvilket resulterte i fullførelse av den foreliggende oppfinnelsen. Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelsen [1] en forbindelse representert ved formelen (I) 2 3 hvori R 1 er et hydrogenatom, et halogenatom eller en alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 6 som eventuelt har substituent(er); R 2 er et halogenatom, en alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 6 som eventuelt har substituent(er), eller en alkoksygruppe som har et karbontall på 1 til 6 som eventuelt har substituent(er); R 3 er en cyanogruppe; R 4 er et hydrogenatom eller et halogenatom; R er et hydrogenatom; R 6 er et hydrogenatom; R 7 er en alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 6 som eventuelt har substituent(er), eller en aralkylgruppe som eventuelt har substituent(er); R 8 er et hydrogenatom, en alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 6 som eventuelt har substituent(er), eller en C 3-6 sykloalkylgruppe som eventuelt har substituent(er); R 9 er en hydroksygruppe; og

3 Ring A er en pyrrolidinring som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra et 1) halogenatom, 2) en alkylgruppe som eventuelt har en hydroksygruppe valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekbutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, hydroksymetyl og 1-hydroksy-1-metyletyl, 3) en alkenylgruppe valgt fra gruppen bestående av vinyl, allyl og 2-metylprop-2- en-1-yl og 4) en aralkylgruppe, eller en pyrrolidinring som danner en spiroforbindelse med C 3-6 sykloalkan, eller et salt derav. [2] Forbindelsen i det ovennevnte [1], hvori formelen (I) er formelen (I') 2 3 40 4 hvori R 1 er et hydrogenatom, et halogenatom eller en alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 6, som eventuelt har substituent(er); R 2 er et halogenatom, en alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 6 som eventuelt har halogenatom(er), eller en alkoksygruppe som har et karbontall på 1 til 6 som eventuelt har halogenatom(er); R 4 er et hydrogenatom eller et halogenatom; R og R 6 er hver et hydrogenatom; R 7 er en alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 6 som eventuelt har substituent(er) eller en aralkylgruppe som eventuelt har substituent(er); R 8 er et hydrogenatom, en alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 6, som eventuelt har substituent(er) eller en C 3-6 sykloalkylgruppe som eventuelt har substituent(er); og R og R 11 er de samme eller forskjellige, og hver er et 1) hydrogenatom, 2) et halogenatom, 3) en alkylgruppe som eventuelt har en hydroksygruppe valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, isobutyl og 1-hydroksy-1-metyletyl, 4) 2- metyl-prop-2-en-1-yl eller ) en aralkylgruppe; i dette tilfellet kan R og R 11 danne C 3-6 sykloalkan sammen med det tilstøtende karbonatomet. [3] Forbindelsen i det ovennevnte [2], hvori R 1 er et hydrogenatom, et halogenatom eller en alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 6; R 2 er et halogenatom, en alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 6 som eventuelt har halogenatom(er), eller en alkoksygruppe som har et karbontall på 1 til 6 som eventuelt har halogenatom(er); R 7 er en alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 6 som eventuelt har substituent(er) valgt fra en hydroksygruppe, en lavere alkoksygruppe og en C 3-6 sykloalkylgruppe, eller en aralkylgruppe som eventuelt har substituent(er) valgt fra et halogenatom og en cyanogruppe; R 8 er et hydrogenatom, en alkylgruppe som har et karbontall på 1 til 6, eller en C 3-6 sykloalkylgruppe; og R og R 11 er de samme eller ulike og hver er et 1) hydrogenatom, 2) et halogenatom, 3) en alkylgruppe valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl og isobutyl, 4) 2-metylprop-2-en-1-yl, ) en aralkylgruppe, eller 6) 1-hydroksy-1- metyletyl (i dette tilfellet danner R og R 11 eventuelt syklopropan sammen med det tilstøtende karbonatomet). [4] 4-[(2S,3S)-2-etyl-3-hydroksy--oksopyrrolidin-1-yl]-2-(trifluormetyl)

4 2 3 40 4 0 benzonitril, eller et salt derav. [] 2-klor-4-[(4S,S)-4-hydroksy--metyl-2-oksopyrrolidin-1-yl]benzonitril, eller et salt derav. [6] 4-[(4R,S)--etyl-3,3-difluor-4-hydroksy-2-oksopyrrolidin-1-yl]-2-metoksybenzonitril, eller et salt derav. [7] 2-klor-4-[(2S,3S,4S)-2-etyl-3-hydroksy-4-metyl--oksopyrrolidin-1-yl]- benzonitril, eller et salt derav. [8] 2-klor-4-[(4R,S)--etyl-3,3-difluor-4-hydroksy-2-oksopyrrolidin-1-yl]- benzonitril, eller et salt derav. [9] 4-[(2S,3S)-2-etyl-3-hydroksy--oksopyrrolidin-1-yl]-2-(tri-fluormetyl)- benzonitril. [] 2-klor-4-[(4S,S)-4-hydroksy--metyl-2-oksopyrrolidin-1-yl]benzonitril. [11] 4-[(4R,S)--etyl-3,3-difluor-4-hydroksy-2-oksopyrrolidin-1-yl]-2- metoksybenzonitril. [12] 2-klor-4-[(2S,3S,4S)-2-etyl-3-hydroksy-4-metyl--oksopyrrolidin-1-yl]- benzonitril. [13] 2 klor 4-[(4R,S)--etyl-3,3-difluor-4-hydroksy-2-oksopyrrolidin-1-yl]- benzonitril. [14] Et farmasøytisk middel omfattende forbindelsen i det ovennevnte [1]. [] Det farmasøytiske middelet i det ovennevnte [14], som er en androgenreseptormodulator. [16] Det farmasøytiske middelet i det ovennevnte [14], som er an androgenreseptoragonist. [17] Det farmasøytiske middelet i det ovennevnte [14], som er en vevsselektiv androgenreseptormodulator. [18] Det farmasøytiske middelet i det ovennevnte [14], som er et middel for forebygging eller behandling av hypogonadisme, klimakterisk lidelse hos menn, svekkethet, kakeksi eller osteoporose. [19] Det farmasøytiske middelet i det ovennevnte [14], som er et suppressivt middel for svekkethet, et muskelstyrkefremmende middel, et muskeløkende middel, et suppressivt middel for kakeksi, et suppressivt middel til reduksjon av kroppsvekt, et middel til forebygging eller behandling av prostatahypertrofi, amyotrofi eller muskelsvinn forårsaket av en sykdom, eller et middel til reduksjon av prostataens vekt. [] Anvendelse av forbindelsen i det ovennevnte [1] til fremstilling av et middel for forebygging eller behandling av hypogonadisme, klimakterisk lidelse hos menn, svekkethet, kakeksi eller osteoporose. Definisjonene av substituentene i forbindelse (I) er forklart under. Eksempler på "halogenatomet" for R 1, R 2, R 4, R eller R 6 inkluderer et fluoratom, et kloratom, et bromatom og et jodatom. Eksempler på "gruppen via et karbonatom" for R 1, R 2, R 4, R eller R 6 inkluderer cyano, en hydrokarbongruppe som eventuelt har substituent(er), acyl, eventuelt esterifisert karboksyl, imidoyl som eventuelt har substituent(er), amidino som eventuelt har substituent(er), karbamoyl som eventuelt har substituent(er), tiokarbamoyl som eventuelt har substituent(er) og en heterosyklisk gruppe via et karbonatom, som eventuelt har substituent(er). Eksempler på den ovennevnte "hydrokarbongruppen som eventuelt har substituent(er)" inkluderer alkyl som eventuelt har substituent(er), alkenyl som eventuelt har substituent(er), alkynyl som eventuelt har substituent(er), sykloalkyl som eventuelt har substituent(er) og aryl som eventuelt har substituent(er), aralkyl som eventuelt har substituent(er). "Alkylet" i det ovennevnte "alkyl som eventuelt har substituent(er)" er lavere

alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og sek-butyl, tertbutyl, pentyl, heksyl osv.). Det lavere alkylet er alkyl som har et karbontall på 1 til 6. Eksempler på substituenten som kan ha det ovennevnte "alkyl som eventuelt har substituent(er)" inkluderer (i) et halogenatom (f.eks. fluoratom, kloratom, bromatom og jodatom), (ii) C 1-6 alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy osv.), (iii) C 2-6 alkenyl (f.eks. vinyl, allyl osv.), (iv) C 2-6 alkynyl (f.eks. etynyl, propargyl osv.), (v) amino, (vi) mono-c 1-6 alkylamino (f.eks. metylamino, etylamino, propylamino osv.), (vii) di-c 1-6 alkylamino (f.eks. dimetylamino, dietylamino, dipropylamino osv.), (viii) mono-c 1-6 alkyl-karbonylamino (f.eks. acetylamino, etylkarbonylamino osv.), (ix) di(c 1-6 alkyl-karbonyl)amino (f.eks. di(acetyl)amino, di(etylkarbonyl)amino, di(propylkarbonyl)amino osv.), (x) hydroksy, (xi) cyano, (xii) amidino, (xiii) karboksyl, 2 (xiv) C 1-6 alkoksy-karbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl osv.), (xv) karbamoyl, (xvi) mono-c 1-6 alkyl-karbamoyl (f.eks. metylkarbamoyl, etylkarbamoyl osv.) (xvii) di-c 1-6 alkyl-karbamoyl (f.eks. dimetylkarbamoyl, dietylkarbamoyl osv.), (xviii) syklisk aminokarbonyl (f.eks. 1-azetinylkarbonyl, piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl osv.),

6 (xix) ureido, (xx) C 1-6 alkyl-ureido (f.eks. metylureido, etylureido osv.), (xxi) C 3-6 sykloalkyl (f.eks. syklopropyl osv.) og 1 til 3 substituenter kan være til stede i substituerbar(e) posisjon(er). 2 3 40 4 0 Eksempler på "alkenylet" i det ovennevnte "alkenyl som eventuelt har substituent(er)", inkluderer lavere alkenyl (f.eks. vinyl, allyl, 2-metylprop-2-en- 1-yl osv.). Det lavere alkenylet er alkenyl som har et karbontall på 2 til 6. Eksempler på substituenten somt ovennevnte "alkenyl som eventuelt har substituent(er)", kan ha, inkluderer de som ligner på substituentene som ovennevnte "alkyl som eventuelt har substituent(er)", kan ha, og lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl osv.), og 1 til 3 substituenter kan være til stede i substituerbar(e) posisjon(er). Eksempler på "alkynylet" i det ovennevnte "alkynyl som eventuelt har substituent(er)", inkluderer lavere alkynyl (f.eks. etynyl, propargyl osv.). Det lavere alkynylet er alkynyl som har et karbontall på 2 til 6. Eksempler på substituenten som det ovennevnte "alkynyl som eventuelt har substituent(er)", kan ha, inkluderer de som ligner på substituentene som det ovennevnte "alkenyl som eventuelt har substituent(er)", kan ha, og 1 til 3 substituenter kan være til stede i substituerbar(e) posisjon(er). Eksempler på "sykloalkylet" i det ovennevnte "sykloalkyl som eventuelt har substituent(er)", inkluderer C 3-8 sykloalkyl (f.eks. syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl osv.). Eksempler på substituenten som det ovennevnte "sykloalkyl som eventuelt har substituent(er)", kan ha, inkluderer de som ligner på substituenten som det ovennevnte "alkenyl som eventuelt har substituent(er)", kan ha, og 1 til 3 substituenter kan være til stede i substituerbar(e) posisjon(er). Eksempler på "arylet" i det ovennevnte "arylet som eventuelt har substituent(er)", inkluderer C 6-14 aryl (f.eks. fenyl, naftyl, antryl osv.). Eksempler på substituenten som det ovennevnte "aryl som eventuelt har substituent(er)", kan ha, inkluderer de som ligner på substituentene som det ovennevnte "alkenyl som eventuelt har substituent(er)", kan ha, og 1 til 3 substituenter kan være til stede i substituerbar(e) posisjon(er). Eksempler på "aralkylet" i det ovennevnte "aralkyl som eventuelt har substituent(er)", inkluderer C 7-14 aralkyl (f.eks. benzyl, fenyletyl, naftylmetyl osv.). Eksempler på substituenten som ovennevnte "aralkyl som eventuelt har substituent(er)", kan ha, inkluderer de som ligner på substituentene som det ovennevnte "alkenyl som eventuelt har substituent(er)", kan ha, og 1 til 3 substituenter kan være til stede i substituerbar(e) posisjon(er).

7 2 3 40 4 0 Eksempler på ovennevnte "acyl" inkluderer en gruppe dannet ved binding av den ovennevnte "hydrokarbongruppe som eventuelt har substituent(er)" med karbonyl. Eksempler på ovennevnte "eventuelt esterifiserte karboksyl" inkluderer karboksyl eventuelt esterifisert ved ovennevnte "hydrokarbongruppe som eventuelt har substituent(er)". Eksempler på ovennevnte "imidoyl som eventuelt har substituent(er)", inkluderer imidoyl som eventuelt har 1 eller 2 fra den ovennevnte "hydrokarbongruppe som eventuelt har substituent(er)". Eksempler på ovennevnte "amidino som eventuelt har substituent(er)", inkluderer amidino som eventuelt har 1 til 3 fra den ovennevnte "hydrokarbongruppe som eventuelt har substituent(er)". Eksempler på ovennevnte "karbamoyl som eventuelt har substituent(er)", inkluderer karbamoyl som eventuelt har 1 eller 2 fra den ovennevnte "hydrokarbongruppe som eventuelt har substituent(er)". Eksempler på ovennevnte "tiokarbamoyl som eventuelt har substituent(er)", inkluderer tiokarbamoyl som eventuelt har 1 eller 2 fra den ovennevnte "hydrokarbongruppe som eventuelt har substituent(er)". Som den "heterosykliske gruppen via et karbonatom" i den ovennevnte "heterosykliske gruppen via et karbonatom, som eventuelt har substituent(er)", anvendes en aromatisk heterosyklisk gruppe eller en mettet eller umettet ikkearomatisk heterosyklisk gruppe (alifatisk heterosyklisk gruppe), hver inneholdende, som et ringdannende atom (ringatom) i tillegg til karbonatomer, minst ett, fortrinnsvis 1 til 4, mer foretrukket 1 eller 2, heteroatomer av 1 til 3 typer (fortrinnsvis 1 eller 2 typer) valgt fra et oksygenatom, et svovelatom og et nitrogenatom og som har en en binding på et karbonatom. Som den "aromatiske heterosykliske gruppen" anvendes for eksempel en - eller 6-leddet monosyklisk aromatisk heterosyklisk gruppe slik som furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3- oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl og for eksempel en 8- til 12-leddet kondensert polysyklisk aromatisk heterosyklisk gruppe slik som benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo[b]tienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, 1,2-benzoisoksazolyl, benzotiazolyl, benzopyranyl, 1,2-benzoisotiazolyl, 1H-benzotriazolyl, kinolyl, isokinolyl, cinnolinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, -karbolinyl, -karbolinyl, -karbolinyl, akridinyl, fenoksazinyl, fenotiazinyl, fenazinyl, fenoksatiinyl, tiantrenyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, indolizinyl, pyrrolo[1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo[1,-a]pyridyl, imidazo [1, 2-a] pyridyl, imidazo [1, -a] pyridyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, imidazo [1, 2- a]pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridyl og 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinyl. Som den "ikke-aromatiske heterosykliske gruppen" anvendes for eksempel en 3- til 8-leddet (fortrinnsvis - eller 6-leddet) mettet eller umettet (fortrinnsvis mettet) ikke-aromatisk heterosyklisk gruppe (alifatisk heterosyklisk gruppe) slik

8 2 3 40 som oksiranyl, azetidinyl, oksetanyl, tietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl og piperazinyl, eller en ikke-aromatisk heterosyklisk gruppe hvori dobbeltbindingen til den tidligere nevnte monosykliske aromatiske heterosykliske gruppen eller kondenserte polysykliske aromatiske heterosykliske gruppen er delvis eller helt mettet slik som 1,2,3,4-tetrahydrokinolyl og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolyl. Eksempler på substituenten som den ovennevnte "heterosykliske gruppen via et karbonatom som eventuelt har substituent(er)", kan ha, inkluderer de som ligner på substituentene som ovennevnte "alkenylgruppe som eventuelt har substituent(er)", kan ha, og 1 til 3 substituenter kan være til stede i substituerbar(e) posisjon(er). Eksempler på "gruppen via et nitrogenatom" for R 1, R 2, R 4, R eller R 6 inkluderer (i) amino, (ii) amino monosubstituert med den ovennevnte "gruppen via et karbonatom" og (iii) amino disubstituert med den ovennevnte "gruppen via et karbonatom" og C 1-6 alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl osv.). Eksempler på "gruppen via et oksygenatom" for R 1, R 2, R 4, R, R 6 eller R 9 inkluderer hydroksyl eventuelt substituert med den ovennevnte "gruppen via et karbonatom". Eksempler på "gruppen via et svovelatom" for R 1, R 2, R 4, R eller R 6 inkluderer tiol eventuelt substituert med den ovennevnte "gruppen via et karbonatom". Tiolet kan være oksidert. Den "elektrontilbaketrekkende gruppen" for R 3 betyr generelt en gruppe som har en tendens til å trekke til seg et elektron fra andre basert på hydrogen i et molekyl, og er ikke i særlig grad begrenset så lenge den anvendes i organisk kjemi. Som eksempel kan nevnes cyano, nitro, halogenatom (f.eks. fluoratom, kloratom, bromatom, jodatom), acyl (lignende det ovennevnte "acylet"), eventuelt esterifisert karboksyl (lignende det ovennevnte "eventuelt esterifiserte karboksylet"), eventuelt substituert karbamoyl (lignende ovennevnte "eventuelt substituerte karbamoyl") eller C 1-6 alkyl substituert med 1 til halogenatomer (f.eks. fluormetyl, klormetyl, difluormetyl, diklormetyl, trifluormetyl, triklormetyl osv.). Eksempler på "alkylgruppe som eventuelt har substituent(er)" for R 7 eller R 8 inkluderer de som ligner på ovennevnte "alkyl som eventuelt har substituent(er)". Eksempler på "aralkylgruppe som eventuelt har substituent(er)" for R 7 inkluderer de som ligner på ovennevnte "aralkyl som eventuelt har substituent(er)". 4 0 Eksempler på "alkenylgruppe som eventuelt har substituent(er)", for R 8 inkluderer de som ligner på ovennevnte "alkenyl som eventuelt har substituent(er)". Eksempler på "sykloalkylgruppen som eventuelt har substituent(er)", for R 8 inkluderer de som ligner på ovennevnte "sykloalkyl som eventuelt har substituent(er)". Ring A er en - eller 6-leddet ring som eventuelt har substituent(er) i tillegg til R 6 til R 9. Eksempler på ring A inkluderer en pyrrolidinring og en piperidinring.

9 Eksempler på substituenten som ring A ytterligere kan ha, inkluderer de som ligner på substituentene som ovennevnte "alkenyl som eventuelt har substituent(er)", kan ha, lavere alkyl som har hydroksy (f.eks. hydroksymetyl, 1-hydroksy-1-metyletyl osv.), lavere alkenyl (f.eks. vinyl, allyl, 2-metylprop-2- en-1-yl osv.), C 6-14 aryl (f.eks. fenyl, naftyl, antryl osv.) og C 7-14 aralkyl (f.eks. benzyl, fenyletyl, naftylmetyl osv.), og 1 til 3 substituenter kan være til stede i substituerbar(e) posisjon(er). I tilegg danner ring A eventuelt en spiroforbindelse med C 3-6 sykloalkan (f.eks. syklopropan, syklobutan, sykloheksan). Foretrukket som R 1 er et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkylgruppe som eventuelt har substituent(er). Av disse foretrekkes (i) et hydrogenatom, (ii) et halogenatom eller (iii) en lavere alkylgruppe. Især foretrekkes (i) et hydrogenatom, (ii) et fluoratom eller (iii) metyl. Foretrukket som R 2 er et halogenatom, en lavere alkylgruppe som eventuelt har substituent(er), eller en lavere alkoksygruppe som eventuelt har substituent(er). Av disse foretrekkes et halogenatom, en lavere alkylgruppe som eventuelt har halogenatom(er), eller en lavere alkoksygruppe som eventuelt har halogenatom(er). Især foretrekkes et fluoratom, et kloratom, metyl som eventuelt har fluoratom(er) (f.eks. trifluormetyl osv.), eller metoksy. Foretrukket som R 3 er en cyanogruppe. 2 Foretrukket som R 4 er et hydrogenatom eller et halogenatom. Av disse foretrekkes et hydrogenatom eller et fluoratom. Foretrukket som R er et hydrogenatom. 3 40 4 Foretrukket som R 6 er et hydrogenatom. Foretrukket som R 7 er en lavere alkylgruppe som eventuelt har substituent(er), eller en aralkylgruppe som eventuelt har substituent(er). Av disse foretrekkes en lavere alkylgruppe som eventuelt har substituent(er) valgt fra en lavere alkoksygruppe, en hydroksygruppe og en C 3-6 sykloalkylgruppe, eller en aralkylgruppe som eventuelt har substituent(er) valgt fra et halogenatom og en cyanogruppe. Især foretrekkes (1) metyl som eventuelt har substituent(er) valgt fra metoksy, hydroksy og syklopropyl, (2) etyl, (3) n-propyl, (4) isopropyl, () isobutyl, eller (6) benzyl som eventuelt har substituent(er) valgt fra et fluoratom og cyano. Foretrukket som R 8 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe som eventuelt har substituent(er), eller en C 3-6 sykloalkylgruppe som eventuelt har substituent(er). Av disse foretrekkes et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en C 3-6 sykloalkylgruppe. Især foretrekkes et hydrogenatom, metyl eller syklopropyl. Foretrukket som R 9 er en hydroksygruppe. 0 Foretrukket som ring A er en -leddet ring (pyrrolidinring) som eventuelt har, i tillegg til R 6 til R 9, ytterligere 1 eller 2 substituenter valgt fra et halogenatom, en lavere alkylgruppe som eventuelt har en hydroksygruppe, en lavere alkenylgruppe og en aralkylgruppe, eller en -leddet ring (pyrrolidinring) som danner en spiroforbindelse med C 3-6 sykloalkan. Av disse foretrekkes en -leddet

2 3 40 ring (pyrrolidinring) som, i tillegg til R 6 til R 9, eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra et fluoratom, metyl, etyl, 1-hydroksy-1-metyletyl, isobutyl, 2-metylprop-2-en-1-yl og benzyl eller en -leddet ring (pyrrolidinring) som danner en spiroforbindelse med syklopropan er preferable. Foretrukket som forbindelse (I) er en forbindelse hvori R 1 er et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkylgruppe som eventuelt har substituent(er); R 2 er et halogenatom, en lavere alkylgruppe som eventuelt har substituent(er), eller en lavere alkoksygruppe som eventuelt har substituent(er); R 3 er en cyanogruppe; R 4 er et hydrogenatom eller et halogenatom; R er et hydrogenatom; R 6 er et hydrogenatom; R 7 er en lavere alkylgruppe som eventuelt har substituent(er), eller en aralkylgruppe som eventuelt har substituent(er); R 8 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe som eventuelt har substituent(er), eller en C 3-6 sykloalkylgruppe som eventuelt har substituent(er); R 9 er en hydroksygruppe; og Ring A er en -leddet ring (pyrrolidinring) som eventuelt har 1 eller 2 substituenter valgt fra et halogenatom, en lavere alkylgruppe som eventuelt har en hydroksygruppe, en lavere alkenylgruppe og en aralkylgruppe, eller en - leddet ring (pyrrolidinring) som danner en spiroforbindelse med C 3-6 sykloalkan. Særlig foretrukket er en forbindelse hvori R 1 er (i) et hydrogenatom, (ii) et halogenatom eller (iii) en lavere alkylgruppe; R 2 er et halogenatom, en lavere alkylgruppe som eventuelt har halogenatom(er), eller en lavere alkoksygruppe som eventuelt har halogenatom(er); R 3 er en cyanogruppe; R 4 er et hydrogenatom eller et halogenatom; R er et hydrogenatom; R 6 er et hydrogenatom; R 7 er en lavere alkylgruppe som eventuelt har substituent(er), eller en aralkylgruppe som eventuelt har substituent(er); R 8 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en C 3-6 sykloalkylgruppe; R 9 er en hydroksygruppe; og Ring A fortrinnsvis er en -leddet ring (pyrrolidinring) som i tillegg til R 6 til R 9 eventuelt har ytterligere 1 eller 2 substituenter valgt fra et halogenatom, en lavere alkylgruppe som eventuelt har en hydroksygruppe, en lavere alkenylgruppe og en aralkylgruppe, eller en -leddet ring (pyrrolidinring) som danner en spiroforbindelse med syklopropan. Enn videre foretrukket er en forbindelse med formelen (I') 4 hvori

11 2 3 40 4 er et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkylgruppe som eventuelt har substituent(er); R 2 er et halogenatom, en lavere alkylgruppe som eventuelt har halogenatom(er), eller en lavere alkoksygruppe som eventuelt har halogenatom(er); R 4 er et hydrogenatom eller et halogenatom; R og R 6 er hver et hydrogenatom; R 7 er en lavere alkylgruppe som eventuelt har substituent(er), eller en aralkylgruppe som eventuelt har substituent(er); R 8 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe som eventuelt har substituent(er), eller en C 3-6 sykloalkylgruppe som eventuelt har substituent(er); og R og R 11 er de samme eller ulike, og hver er et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe som eventuelt har en hydroksygruppe, en lavere alkenylgruppe eller en aralkylgruppe; hvori R og R 11 kan danne C 3-6 sykloalkan sammen med det tilstøtende karbonatomet. R 1 Foretrukket som forbindelse (I') er en forbindelse hvori R 1 er et hydrogenatom, et halogenatom (f.eks. fluoratom) eller en lavere alkylgruppe (f.eks. metyl); R 2 er et halogenatom (f.eks. fluoratom, kloratom), en lavere alkylgruppe som eventuelt har halogenatom(er) (f.eks. trifluormetyl), eller en lavere alkoksygruppe som eventuelt har halogenatom(er) (f.eks. metoksy); R 7 er en lavere alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl) som eventuelt har substituent(er) valgt fra en hydroksygruppe, en lavere alkoksygruppe (f.eks. metoksy) og en C 3-6 sykloalkylgruppe (f.eks. syklopropyl), eller en aralkylgruppe (f.eks. benzyl) som eventuelt har substituent(er) valgt fra et halogenatom (f.eks. fluoratom) og en cyanogruppe; R 8 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe (f.eks. metyl) eller en C 3-6 sykloalkylgruppe (f.eks. syklopropyl); og R og R 11 er de samme eller ulike, og hver er et hydrogenatom, et halogenatom (f.eks. fluoratom), en lavere alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, isobutyl), en lavere alkenylgruppe (f.eks. 2-metylprop-2-en-1-yl osv.), en aralkylgruppe (f.eks. benzyl), en lavere alkylgruppe substituert med en hydroksygruppe (f.eks. 1- hydroksy-1-metyletyl) (i dette tilfellet kan R og R 11 danne syklopropan sammen med det tilstøtende karbonatomet). Foretrukket som forbindelse (I) er nærmere bestemt forbindelsene beskrevet i eksemplene 1 til 84 nedenfor og salter derav. Fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelsen (I) er beskrevet i det følgende. Forbindelse (I) kan produseres ved en generell fremgangsmåte med organisk syntese, eller ifølge en kjent syntetisk fremgangsmåte (f.eks. WO 04-01676). Forbindelse (I) kan for eksempel fremstilles ved omsetting av en forbindelse representert ved formelen (II) hvori M er en forlatende gruppe og de andre symbolene er som definert over, med en forbindelse representert ved formelen (III)

12 hvori hvert symbol er som definert over, i nærværet av en palladiumkatalysator og en passende ligand og fjerning av en beskyttelsesgruppe når den er til stede. 2 3 40 4 Forbindelsene (II) og (III) som skal anvendes som utgangsmaterialer, kan syntetiseres ifølge en kjent fremgangsmåte eller en fremgangsmåte som er analog dertil, for eksempel, ifølge fremgangsmåtene vist i referanseeksemplene under. De ovennevnte forbindelsene (II) og (III) inkluderer også salter derav, og som slike salter brukes de som ligner på saltene av forbindelse (I). I tillegg kan grupper i forbindelsene (II) og (III) beskyttes av beskyttelsesgrupper anvendt i generelle organiske synteser, og hvis ønskelig kan beskyttelsesgruppene fjernes etter omsetning ifølge kjente fremgangsmåter. Som den "forlatende gruppen" for M kan for eksempel et halogen som klor, brom og jod og trifluormetansulfonyloksy anvendes. Forbindelsen (III) anvendes generelt i en mengde på 1 til 3 mol per 1 mol forbindelse (II). Reaksjonen kan om nødvendig også utføres problemfritt ved å tilsette en base, slik som litiumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid, natrium-tertbutoksid, kalium-tert-butoksid eller trietylamin. Som palladiumkatalysator kan palladium(ii)acetat eller tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) anvendes. Av disse foretrekkes tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0). Som liganden som skal anvendes for reaksjonen, kan tris(ortotolyl)fosfin, BINAP, 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen eller 4,-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten anvendes. Av disse foretrekkes 4,-bis(difenylfosfino)-9,9-dimetylxanten. Reaksjonen kan utføres i et inert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, toluen, benzen, xylen, N,Ndimetylformamid (DMF) osv., eller et blandet løsningsmiddel derav. Reaksjonen kan utføres i et temperaturområde på ca. 0 C til 180 C. Reaksjonstiden er ikke i særlig grad begrenset, men den er generelt 0,1 h til 0 h, fortrinnsvis 0, h til 72 h. Enn videre kan én eller flere substituenter på ring A i forbindelse (I) omdannes til andre substituenter. Det er for eksempel mulig å redusere en karbonylgruppe til alkohol, føre alkohol til olefin ved dehydrering, eller alkylatalkohol til eter ifølge en fremgangsmåte kjent per se. Når forbindelse (I) er en forbindelse representert ved formelen (I')

13 hvori hvert symbol er som definert over, kan forbindelse (I') for eksempel fremstilles ifølge en hvilken som helst av de følgende syntetiske fremgangsmåter 1 til 3, eller en syntetisk fremgangsmåte som er analog dertil. Forbindelsene (IV) til (XVI) i syntetiske fremgangsmåter 1 til 3 inkluderer også salter derav, og som slike salter anvendes salter som ligner på saltene i forbindelse (I). I tillegg kan gruppene i forbindelsene (IV) til (XVI) beskyttes av beskyttelsesgrupper anvendt generelt i organiske synteser, og hvis ønskelig kan beskyttelsesgruppene fjernes etter omsetning ifølge kjente fremgangsmåter. En forenklet representasjon av omsetningsfremgangsmåte 1 vises nedenfor. (omsetningsfremgangsmåte 1)

14 2 3 40 4 0 Forbindelse (VII), hvori hvert symbol er som definert over, kan syntetiseres ifølge en kjent syntetisk fremgangsmåte (f.eks. J.R. Luly, et al., J. Org. Chem., 2, 1487-1492 (1987), A. Wyslouch., et al., Tetrahedron Asymmetry, 3, 1401-14 (1992), S. Steurer, et al., Eur. J. Org. Chem., 1-60 (1999), D. Schirlin, et al., Tetrahedron, 2, -318 (1996)) eller en fremgangsmåte som er analog dertil. Forbindelse (VII) kan fremstilles ved omsetting av forbindelse (IV), hvori R 6 til R 8 er som definert over og P er an amino-beskyttelsesgruppe, med forbindelse (V) eller forbindelse (VI) hvori R og R 11 er som definert over, og R 12 er lavere alkyl slik som tert-butyl. Som amino-beskyttelsesgruppen for P er beskyttelsesgruppene beskrevet i Teodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis third edition, s. 494-63. Blant de som er beskrevet, foretrekkes en benzyloksykarbonylgruppe (Z-gruppe) eller en tert-butoksykarbonylgruppe (Bocgruppe). Når forbindelse (V) anvendes, kan en omsetning utføres ifølge betingelsene i en kjent Reformatsky-reaksjon (f.eks. Org. React., 22, 423 (197); Synthesis, 71 (1989)). Forbindelse (V) anvendes generelt i 1 til 3 mol per 1 mol forbindelse (IV). Forbindelse (VII) kan fremstilles ved omsetting av forbindelse (IV) med en Reformatsky-reagens fremstilt fra forbindelse (V) og generelt 1 til 3 mol sink per 1 mol forbindelse (V). For fremstilling av et Reformatsky-reagens er samtidig forekomst av generelt 0,1 til 1 mol trimetylsilylklorid eller kobber(i)klorid per 1 mol forbindelse (V) virkningsfullt. Reaksjonen kan utføres i et inert løsemiddel, slik som tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, toluen, benzen og xylen og et blandet løsemiddel derav. Reaksjonen utføres innenfor et temperaturområde på fra ca. -40 C til 0 C. Mens reaksjonstiden ikke er særlig begreset, er den generelt 0,1 h til 0 h, foretrukket 0, h til 72 h. Når forbindelse (VI) anvendes, kan forbindelse (VII) produseres ved å omsette forbindelse (VI) med en base slik som litiumdiisopropylamid og deretter omsette den resulterende forbindelsen med forbindelse (IV). Som base kan det i tillegg til litiumdiisopropylamid anvendes litiumheksametyldisilazid, natriumheksametyldisilazid eller kaliumheksametyldisilazid. Mengden som skal anvendes derav, er generelt 1 til mol per 1 mol forbindelse (VI). Reaksjonen kan utføres i et inert løsemiddel, slik som tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, toluen, benzen og xylen og et blandet løsemiddel derav. Reaksjonen utføres innenfor et temperaturområde på ca. -40 C til 0 C, foretrukket -40 C til 2 C. Mens reaksjonstiden ikke er særlig begrenset, er den generelt 0,1 t til 0 t, foretrukket 0, t til 72 t.

Forbindelse (VIII), hvor R 6 til R 11 er som definert ovenfor og R 13 er et hydrogenatom, kan lavere alkyl slik som tert-butyl, fremstilles ved fjerning av en amino-beskyttende gruppe P fra forbindelse (VII) ifølge fremgangsmåten beskrevet for eksempel i Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utgave, s. 494œ63 eller en fremgangsmåte som er analog dermed. Renheten kan forbedres ved rekrystallisering av et salt av forbindelse (VIII) med en uorganisk eller organisk syre. Som salt med en uorganisk syre anvendes det et salt med hydrokloridsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre eller fosforsyre. Som salt med en organisk syre anvendes det et salt med maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, ftalsyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p- toluensulfonsyre. Forbindelse (X), hvor hvert symbol er som definert ovenfor, kan fremstilles ved å omsette forbindelse (VIII) med forbindelse (IX). 2 3 40 4 0 Forbindelse (IX) anvendes generelt i 1 til 3 mol per 1 mol forbindelse (VIII). Reaksjonen kan om nødvendig også utføres problemfritt ved å tilsette en base, slik som litiumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid, natrium-tert-butoksid, kalium-tertbutoksid, trietylamin og diisopropylamin i 1 til 3 mol per 1 mol forbindelse (IX). Reaksjonen kan utføres i et inert løsemiddel, slik som tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, toluen, benzen, xylen, dimetylformamid og dimetylsulfoksid, og et blandet løsemiddel derav. Reaksjonen utføres innenfor et temperaturområde på ca. -40 C til 1 C, foretrukket 2 C til 0 C. Mens reaksjonstiden ikke er særlig begrenset, er den generelt 0,1 t til 0 t, foretrukket 0, t til 72 t. Forbindelse (I'), hvor hvert symbol er som definert ovenfor, kan produseres ved en sykliseringsreaksjon av forbindelse (X). Reaksjonen kan utføres i et inert løsemiddel, slik som tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, toluen, benzen, xylen, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, eddiksyre og trifluoreddiksyre, og et blandet løsemiddel derav. Reaksjonen utføres innenfor et temperaturområde på ca. 0 C til 1 C, foretrukket 2 C til 80 C. Mens reaksjonstiden ikke er særlig begrenset, er den generelt 0,1 t til 0 t, foretrukket 0, t til 72 t. Reaksjonen kan om nødvendig utføres problemfritt ved å tilsette en base, slik som litiumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid, natrium-tert-butoksid, kalium-tertbutoksid, trietylamin eller diisopropylamin, eddiksyre, trifluoreddiksyre eller svovelsyre i generelt 1 til 3 mol per 1 mol forbindelse (X). En forenklet representasjon av reaksjonsmetode 2 vises nedenfor. (omsetningsfremgangsmåte 2)

16 Forbindelse (XIII), hvor R 6 til R 11 er som definert ovenfor og R 14 er et lavere alkyl slik som metyl, etyl, propyl eller aralkyl slik som benzyl og lignende, kan fremstilles ved å omsette forbindelse (IV), hvor hvert symbol er som definert ovenfor, med forbindelse (XI) eller forbindelse (XII), hvor hvert symbol er som definert ovenfor, under de samme betingelsene som for produksjonsmetoden for forbindelse (VII). Forbindelse (XIV), hvor hvert symbol er som definert ovenfor, kan fremstilles fra forbindelse (XIII) på samme måte som i produksjonsmetoden for forbindelse (VIII). Forbindelse (XV), hvor hvert symbol er som definert ovenfor, kan produseres ved en sykliseringsreaksjon av forbindelse (XIV). Reaksjonen kan utføres i et inert løsemiddel, slik som tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, toluen, benzen, xylen, dimetylformamid og dimetylsulfoksid, og et blandet løsemiddel derav. Reaksjonen utføres innenfor et temperaturområde på ca. 0 C til 1 C,

17 foretrukket 2 C til 80 C. Mens reaksjonstiden ikke er særlig begrenset, er den generelt 0,1 t til 0 t, foretrukket 0, t til 72 t. Reaksjonen kan også om nødvendig utføres problemfritt ved å tilsette en base slik som litiumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid, natrium-tert-butoksid, kalium-tertbutoksid, trietylamin og diisopropylamin i 1 til 3 mol per 1 mol forbindelse (XIV). Forbindelse (I') kan produseres ved å omsette forbindelse (XV) med forbindelse (XVI), hvor hvert symbol er som definert ovenfor, under samme betingelser som for produksjonsmetoden for forbindelse (I) fra forbindelse (II) og forbindelse (III). En forenklet representasjon av reaksjonsmetode 3 vises nedenfor. 2 Forbindelse (XX), hvor hvert symbol er som definert ovenfor, som er forbindelse (I') hvor R 7 til R 11 er hydrogenatomer, kan produseres fra aminosyre (XVII), hvor hvert symbol er som definert ovenfor, ved følgende fremgangsmåte. Forbindelse (XVIII) kan produseres ved en kondenseringsreaksjon av aminosyre (XVII) og forbindelse (IX), hvor hvert symbol er som definert ovenfor. Reaksjonen kan utføres ved hjelp av forbindelse (IX) generelt i 1œ3 mol per 1 mol forbindelse (XVII) i et inert løsemiddel, slik som tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, toluen, benzen, xylen, dimetylformamid og dimetylsulfoksid, og et blandet løsemiddel derav. Reaksjonen utføres innenfor et temperaturområde på ca. 0 C til 1 C,

18 foretrukket 2 C til 0 C. Mens reaksjonstiden ikke er særlig begrenset, er den generelt 0,1 t til 0 t, foretrukket 0, t til 72 t. 2 3 40 4 0 Reaksjonen kan også om nødvendig utføres problemfritt ved å tilsette en base, slik som litiumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid, natrium-tert-butoksid, kalium-tertbutoksid, trietylamin og diisopropylamin i 1 til 3 mol per 1 mol forbindelse (XVII). Forbindelse (XIX) kan produseres ved å omsette forbindelse (XVIII) med N,N'- karbonyldiimidazol for å gi en aktiv ester, og ved å omsette esteren med Meldrums syre. Foruten N,N'-karbonyldiimidazol kan det anvendes disykloheksylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid, vandig karbodiimid (f.eks. 1-etyl-3-(3- dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid) og isopropylkloroformat. Særlig er N,N'-karbonyldiimidazol foretrukket. Reaksjonen kan om nødvendig utføres problemfritt ved å tilsette 1- hydroksybenzotriazol, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin. Reaksjonen kan utføres ved hjelp av et kondenseringsmiddel og Meldrums syre, hver generelt i 1œ3 mol per 1 mol forbindelse (XVIII) i et inert løsemiddel, slik som tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, etylacetat, 1,4-dioksan, toluen, benzen, xylen, dimetylformamid, dimetylsulfoksid og et blandet løsemiddel derav. Reaksjonen utføres innenfor et temperaturområde på ca. 0 C til 1 C, foretrukket 2 C til 80 C. Mens reaksjonstiden ikke er særlig begrenset, er den generelt 0,1 t til 0 t, foretrukket 0, t til 72 t. Forbindelse (XX) kan produseres ved å redusere forbindelse (XIX). Som reduserende middel kan det anvendes natriumborhydrid, litiumborhydrid eller diisobutylaluminumhydrid, hvor natriumborhydrid er foretrukket. Ved hjelp av det reduserende middelet i 1 til mol per 1 mol forbindelse (XIX) kan reaksjonen utføres i et inert løsemiddel, slik som tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, toluen, benzen, xylen og et blandet løsemiddel derav. Reaksjonen utføres innenfor et temperaturområde på ca. 0 C til 0 C, foretrukket 0 C til 0 C. Mens reaksjonstiden ikke er særlig begrenset, er den generelt 0,1 t til 0 t, foretrukket 0, t til 72 t. Den således oppnådde forbindelsen (I) kan isoleres og renses ved et separeringsmiddel som er kjent per se, slik som konsentrasjon, konsentrasjon under redusert trykk, løsemiddelekstraksjon, væskekonversjon, utsalting, krystallisering, rekrystallisering, faseoverføring og kromatografi. Når forbindelsen (I) oppnås som fri form, kan den omdannes til et ønsket salt ved en fremgangsmåte som er kjent per se, eller en modifikasjon derav; eller omvendt, når forbindelsen (I) oppnås som et salt, kan den omdannes til en fri form eller et annet ønsket salt ved en fremgangsmåte som er kjent per se, eller en modifikasjon derav. Forbindelsen (I) kan være et hydrat eller et ikke-hydrat. Når forbindelse (I) oppnås som en blanding av optisk aktive former, kan de

19 separeres til optisk aktive former ifølge formålet ved et optisk løsningsmiddel som er kjent per se. 2 3 40 4 0 Forbindelse (I) kan være merket med en isotop (f.eks. 2 H, 3 H, 14 C osv.). Et prodrug for forbindelse (I) betyr en forbindelse som omdannes til forbindelse (I) med en reaksjon på grunn av et enzym, en magesyre osv. under den fysiologiske betingelsen i den levende kroppen, dvs. en forbindelse som omdannes til forbindelse (I) med oksidering, reduksjon, hydrolyse osv. ifølge et enzym, en forbindelse som omdannes til forbindelse (I) ved hydrolyse osv. på grunn av magesyre osv. Et prodrug av forbindelsen (I) kan være en forbindelse oppnådd ved eksponering av amino i forbindelse (I) for acylering, alkylering eller fosforylering (f.eks. en forbindelse oppnådd ved eksponering av amino i forbindelse (I) for eikosanoylering, alanylering, pentylaminokarbonylering, (- metyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-yl)metoksykarbonylering, tetrahydrofuranylering, pyrrolidylmetylering, pivaloyloksymetylering og tertbutylering osv.), en forbindelse oppnådd ved eksponering av hydroksy i forbindelse (I) for acylering, alkylering, fosforylering eller borering (f.eks. en forbindelse oppnådd ved eksponering av hydroksy i forbindelse (I) for acetylering, palmitoylering, propanoylering, pivaloylering, sukkinylering, fumarylering, alanylering, dimetylaminometylkarbonylering osv.), eller en forbindelse oppnådd ved eksponering av en karboksylgruppe i forbindelse (I) for esterifisering eller amidering (f.eks. en forbindelse oppnådd ved eksponering av en karboksylgruppe i forbindelse (I) for etylesterifisering, fenylesterifisering, karboksymetylesterifisering, dimetylaminometylesterifisering, pivaloyloksymetylesterifisering, etoksykarbonyloksyetylesterifisering, ftalidylesterifisering, (-metyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-yl)metylesterifisering, sykloheksyloksykarbonyletylesterifisering og metylamidering osv.). En hvilken som helst av disse forbindelsene kan fremstilles fra forbindelse (I) ved en fremgangsmåte som er kjent per se. Et prodrug for forbindelse (I) kan også være ett som er omdannet til forbindelse (I) under en fysiologisk betingelse, slik som dem som er beskrevet i IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), bd. 7, Design of Molecules, s.163-198, 1990, publisert av HIROKAWA SHOTEN. Forbindelsen (inkludert proldruget) ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan danne et salt. Et salt av forbindelsen er ikke særlig begrenset så lenge det ikke inhiberer reaksjonen. Det kan for eksempel nevnes et salt med uorganisk base, et ammoniumsalt, et salt med organisk base, et salt med uorganisk syre, et salt med organisk syre og et salt med aminosyre. Foretrukne eksempler på salter med uorganisk base inkluderer alkalimetallsalt slik som natriumsalt og kaliumsalt, jordalkalimetallsalt slik som kalsiumsalt og magnesiumsalt, og aluminiumsalt og ammoniumsalt. Foretrukne eksempler på salter med organisk base inkluderer salter med trimetylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, 2,6-lutidin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, sykloheksylamin, disykloheksylamin og N,N'-dibenzyletylendiamin. Foretrukne eksempler på salter med uorganisk syre inkluderer salter med saltsyre, hydrobromidsyre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre. Foretrukne eksempler på salter med organisk syre inkluderer salter med maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, ftalsyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Foretrukne eksempler på salter med basisk aminosyre inkluderer salter med arginin, lysin og ornitin, og foretrukne

eksempler på salter med sur aminosyre inkluderer salter med asparginsyre og glutaminsyre. 2 Forbindelse (I) ifølge den foreliggende oppfinnelsen eller et salt derav eller et prodrug derav (heretter noen ganger forkortet som forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen) har en androgenreseptormodulerende virkning, særlig en androgenreseptoragonistisk virkning, og kan anvendes til forebygging eller behandling av sykdommer hos pattedyr, som administrering av en androgenreseptoragonist er virkningsfull for. Sykdommene som administrering av en androgenreseptoragonist er virkningsfull for, inkluderer hypogonadisme, osteoporose, hormonresistent kreft (særlig LHRH-agonistresistent kreft), klimakterisk lidelse (særlig klimakterisk lidelse hos menn), svekkethet, kakeksi, anemi, arteriosklerose, Alzheimers sykdom, impotens, depresjon, svinn og hypertriglyseridemi (hyperlipidemi). Den anvendes særlig til forebygging eller behandling av hypogonadisme, klimakterisk lidelse hos menn, svekkethet, kakeksi eller osteoporose. Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen har en vevsselektiv androgenreseptormodulerende virkning og viser for eksempel en antagonistisk virkning på prostataen og en agonistisk virkning på muskelen. Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen viser nærmere bestemt en virkning for ikke å øke prostataens vekt ved en dose som øker muskelens vekt (f.eks. levator animuskelen). Den øker nærmere bestemt prostataens vekt med ca. høyst % (foretrukket høyst 0 % eller mindre) ved en dose som øker levator animuskelens vekt med ca. minst % (foretrukket ca. % til ca. 0 %). I uttrykket "økning i prostataens vekt på 0 % eller mindre" betyr en økning på 0 % her at prostataens vekt verken øker eller reduseres, og en økning på mindre enn 0 % betyr at prostataens vekt reduseres med den absolutte verdien derav. Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan følgelig anvendes som et farmasøytisk middel vist nedenfor. (1) Et suppressivt middel mot svekkethet. (2) Et muskelstyrkefremmende middel eller et muskeløkende middel (som gir effekter med ingen sengeliggende eldre pasienter og forkortet rehabiliteringsperiode). 3 (3) Et suppressivt middel for kakeksi forårsaket av for eksempel AIDS eller kreft. (4) Et suppressivt middel til reduksjon av kroppsvekt. () Et middel til forebygging eller behandling av prostatahypertrofi (som reduserer prostatavekten). 40 (6) Et middel til forebygging eller behandling av amyotrofi. (7) Et middel til reduksjon av prostatavekt. 4 (8) Et middel til forebygging eller behandling av muskelsvinn forårsaket av sykdommer (f.eks. muskeldystrofi, muskelatrofi, X-bundet spinal og bulbær muskelatrofi (SBMA), kakeksi, feilernæring, Hansens sykdom, diabetes, nyresykdom, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), kreft, terminal