BEHANDLING AV EPILEPSI HOS PASIENTER MED INTELLEKTUELL UTVIKLINGSHEMMING Caroline Lund og Erik Sætre Avdeling for kompleks epilepsi SSE Nasjonalt

BEHANDLING AV EPILEPSI HOS PASIENTER MED INTELLEKTUELL UTVIKLINGSHEMMING Caroline Lund og Erik Sætre Avdeling for kompleks epilepsi SSE Nasjonalt kompetansesenter for sjeldne epilepsirelaterte diagnoser Oslo universitetssykehus 2018

Oversikt 1. Generell epilepsibehandling - Medikamenter - Bivirkninger - Ikke-medikamentell behandling 2. Muligheter og utfordringer i behandling av epilepsi ved utviklingshemming

Mål for epilepsibehandling Anfallsfrihet (evt færre anfall) Ikke bivirkninger God livskvalitet!

Generell behandling av epilepsi Viktige prinsipper: Fokal generalisert Epilepsisyndrom? Bivirkningsprofil Type behandling: Ca 25 ulike medikamenter Hormoner/kortiosteroider

Tidslinje for oppdagelse/godkjenning av ulike epilepsimedisiner

Det første middelet med noe effekt på epilepsi Tatt i bruk på midten av 1800- tallet Ofte tilsatt i brøddeigen I Norge ble brombrød gitt til pasienter ved Spesialsykehuset for epilepsi - helt frem til rundt 1960 Dessverre betydelige bivirkninger: sedasjon, mental treghet, sikling, ataksi og akne Brukes ikke lenger i Norge, men brukes i enkelte land på spesielle indikasjoner Brom

Tidslinje for oppdagelse/godkjenning av ulike epilepsimedisiner

Opprinnelig sovemiddel som kom ut på markedet i 1912 Alfred Hauptmann, en ung tysk psykiater bodde i etasjen over pasienter med epilepsi og psykiatriske problemer. De laget mye støy om nettene, og han valgte derfor å gi dem fenobarbital for selv å få sove. Til sin store overraskelse registrerte han at de ikke bare sov bedre mange ble helt kvitt sine epileptiske anfall Fenemal

Eksempler på medikamenter (antiepileptika/aed) i bruk i Norge Eldre / tradisjonelle medikamenter ******************************************* (Brom) Fenemal (fenobarbital) Liskantin, Mysoline (primidon) Epinat (fenytoin) Tegretol, Trimonil (karbamazepin) Orfiril (valproat) Rivotril (clonazepam) Frisium (clobazam) Apydan, Zarondan (etosuximid) Apodorm, Mogadon (nitrazepam) Nyere medikamenter, eksempler ******************************************* Trileptal (Oxcarbazepin) Lamictal (lamotrigin) Neurontin (gabapentin) Lyrica (pregabalin) Keppra (levetiracetam) Sabrilex (vigabatrin) Topimax (topiramat) Taloxa (felbamat) Nootropil (piracetam) Zonegran (zonisamid) Vimpat (lakosamid) Zebinix (eslicarbazepin) Inovelon (rufinamid) Fycompa (perampanel) Briviact (brivaracetam) Diacomit (stiripentol)

Virkningsmekanismer Epilepsimedisiner demper tendensen til anfall - men påvirker ikke årsaken til anfallene Ulike virkningsmekanismer: - påvirker ionestrømmen gjennom cellemembranen - Fremmer inhibisjon/dempe eksitasjon Behandlingen burde vært skreddersydd til hver enkelt pasient, men fortsatt vet man for lite om dette

Bivirkninger av epilepsimedisiner Forventede vanlig, forbigående, som regel ufarlige Uventede bivirkninger kan være alvorlige Langtidsbivirkninger

Forventede - tidlig Symptomer fra hjernen - Tretthet, sløvhet - Kvalme, svimmelhet - Dobbeltsyn, ustøhet Kan skyldes for rask eller for høy doseøkning Går som regel tilbake etter en stund, eller etter dosereduksjon

Ofte 2-3 uker etter oppstart Symptomer fra andre organer enn hjernen utslett lever/ pankreasskade anemi Uventede - tidlige

Langtidsbivirkninger Osteoporose - Fenemal, Epinat, Tegretol, Trileptal Gingival hyperplasi - Epinat Overvekt/vektreduksjon - Orfiril/Topimax Arteriosklerose - Tegretol, Epinat, Fenemal

Psykiatriske bivirkninger Psykiatriske bivirkninger av AED anslått forekomme hos rundt 15-20 % av personer med epilepsi Irritabilitet, aggresjon, agitasjon, hyperaktivitet, depresjon, psykose Sårbarhet hvis tidligere psykiatrisk sykdom Høyest risiko ved bruk av Fenemal Topimax Keppra Fycompa (

Bivirkninger, kan det unngås? «Start low, go slow» Færrest mulig AED, lavest mulige dose Kliniske kontroller Gode observasjoner fra personal/ pårørende Viktig å monitorere søvn, våkenhet, appetitt, vekt, tarmfunksjon Måling av serumkonsentrasjon og andre blodprøver

Bivirkninger av Topimax Felleskatalogen: Vanligst er (>5%) anoreksi, redusert appetitt, bradyfreni, depresjon, språkuttrykksproblemer, insomnia, unormal koordinasjon, oppmerksomhetsproblemer, svimmelhet, dysartri, dysgeusi, hypoestesi, letargi, svekket hukommelse, nystagmus, parestesi, somnolens, tremor, diplopi, tåkesyn, diaré, kvalme, fatigue, irritabilitet og vekttap. Svært vanlige ( 1/10): Gastrointestinale: Kvalme, diaré. Infeksiøse: Nasofaryngitt 1. Nevrologiske: Parestesi, somnolens, svimmelhet. Psykiske: Depresjon. Undersøkelser: Vekttap. Øvrige: Fatigue. Vanlige ( 1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Anemi. Gastrointestinale: Oppkast, forstoppelse, abdominalsmerte inkl. øvre abdominalsmerte, dyspepsi, munntørrhet, oral parestesi, mageubehag, gastritt, abdominalt ubehag. Hud: Alopesi, utslett, kløe. Immunsystemet: Hypersensitivitet. Luftveier: Dyspné, epistaksis, nasal kongestion, rhinoré, hoste 1. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskelspasmer, myalgi muskeltrekning, muskelsvakhet, muskel-skjelett-brystsmerte. Nevrologiske: Oppmerksomhetsforstyrrelse, svekket hukommelse, amnesi, kognitiv forstyrrelse, mental svekkelse, svekket psykomotorisk evne, krampe, unormal koordinasjon, tremor, letargi, hypoestesi, nystagmus, dysgeusi, balanseforstyrrelse, dysartri, intensjonstremor, sedasjon. Nyre/urinveier: Nefrolitiasis, pollakisuri, dysuri. Psykiske: Bradyfreni, insomnia, språkuttrykksproblemer, angst, forvirret tilstand, desorientering, aggresjon, humørendring, agitasjon, humørsvingninger, nedtrykthet, sinne, unormal oppførsel. Undersøkelser: Vektøkning 1. Stoffskifte/ernæring: Anoreksi, redusert appetitt. Øye: Sløret syn, diplopi, synsforstyrrelse. Øre: Vertigo, tinnitus, øresmerter. Øvrige: Pyreksi, asteni, irritabilitet, forstyrret ganglag, følelse av unormalhet, generell sykdomsfølelse. Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Leukopeni, trombocytopeni, lymfadenopati, eosinofili. Gastrointestinale: Pankreatitt, flatulens, gastroøsofageal reflukssykdom, nedre abdominalsmerte, oral hypoestesi, tannkjøttblødning, abdominal distensjon, epigastrisk ubehag, abdominal ømhet, hypersekresjon av spytt, oral smerte, dårlig ånde, glossodyni. Hjerte/kar: Bradykardi inkl. sinus bradykardi, palpitasjoner, hypotensjon, ortostatisk hypotensjon, rødming, hetetokter. Hud: Anhidrose, facial hypoestesi, urticaria, erytem, generell kløe, makulært utslett, misfarging av hud, allergisk dermatitt, hovent ansikt. Kjønnsorganer/bryst: Erektil dysfunksjon, seksuell dysfunksjon. Luftveier: Anstrengelsesdyspné, hypersekresjon fra nesebihulene, dysfoni. Muskel-skjelettsystemet: Hovne ledd 1, stivhet i muskler og skjelett, smerter i flanken, muskeltretthet. Nevrologiske: Svekket bevissthetsnivå, grand mal-anfall, defekt synsfelt, komplekse partielle anfall, talevansker, psykomotorisk hyperaktivitet, synkope, sensorisk forstyrrelse, sikling, hypersomni, afasi, gjentagende tale, hypokinesi, dyskinesi, postural svimmelhet, dårlig søvnkvalitet, brennende følelse, sensorisk tap, parosmi, lillehjernesyndrom, dysestesi, hypogeusi, stupor, klossethet, aura, ageusi, dysgrafi, dysfasi, perifer nevropati, presynkope, dystoni, parestesier. Nyre/urinveier: Urinsten, urininkontinens, hematuri, inkontinens, plutselig vannlatingstrang, nyrekolikk, nyresmerter. Psykiske: Selvmordstanker, selvmordsforsøk, hallusinasjon, psykotisk tilstand, hørselshallusinasjon, synshallusinasjon, apati, mangel på spontantale, søvnforstyrrelse, flat affekt, redusert libido, rastløshet, gråting, dysfemi, euforisk humør, paranoia, perseverasjon, panikkanfall, gråtkvalthet, leseforstyrrelse, initial insomni, affektlabilitet, unormale tanker, tap av libido, apati, midt insomnia, distraherbarhet, oppvåkning tidlig om morgenen, panikkreaksjon, oppløftet sinnsstemning. Stoffskifte/ernæring: Metabolsk acidose, hypokalemi, økt appetitt, polydipsi. Undersøkelser: Tilstedeværelse av krystalluri, unormal tandemtest av ganglaget, redusert antall hvite blodlegemer. Øre: Døvhet, unilateral døvhet, nevrosensorisk døvhet, ubehag i øret, svekket hørsel. Øye: Redusert synsskarphet, skotom, myopi 1, unormal følelse i øyet 1, tørre øyne, fotofobi, blefarospasme, økt tåreflom, fotopsi, mydriasis, presbyopi. Øvrige: Hypertermi, tørste, influensalignende sykdom 1, treghet, perifer kulde, føle seg full, føle seg anspent, lærevansker. Sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000): Blod/lymfe: Nøytropeni 1. Hjerte/kar: Raynauds fenomen. Hud: Stevens-Johnsons syndrom 1, erythema multiforme 1, unormal hudlukt, periorbitalt ødem 1, lokalisert urticaria. Lever/galle: Hepatitt, leversvikt. Muskel-skjelettsystemet: Ubehag i lemmene 1. Nevrologiske: Apraksi, forstyrrelse i døgnrytmen, hyperestesi, hyposmi, anosmi, essensiell tremor, akinesi, manglende respons på stimuli. Nyre/urinveier: Urinrørsten, renal tubulær acidose 1. Psykiske: Mani, paniske forstyrrelser, føle seg fortvilet 1, hypomani. Stoffskifte/ernæring: Hyperkloremisk acidose, hyperammonemi 1, hyperammonemisk encefalopati 1. Undersøkelser: Redusert bikarbonatnivå i blodet. Øye: Unilateral blindhet, forbigående blindhet, glaukom, akkommodasjonsforstyrrelser, endret dybdesyn, sikksakk skotom, øyelokksødem 1, nattblindhet, amblyopi. Øvrige: Ansiktsødem, kalsinose. Ukjent frekvens: Hud: Toksisk epidermal nekrolyse 1. Immunsystemet: Allergisk ødem 1. Svangerskap: Medfødte misdannelser og hemming av fostervekst. Øye: Trangvinkelglaukom 1, makulopati 1, forstyrret øyebevegelse 1, konjunktivalt ødem 1. Bivirkninger rapportert hyppigere ( 2 ganger) hos barn enn hos voksne: Nedsatt appetitt, økt appetitt, hyperkloremisk acidose, hypokalemi, unormal oppførsel, aggresjon, apati, initial insomni, selvmordstanker, oppmerksomhetsproblemer, letargi, døgnrytme søvnforstyrrelse, dårlig søvnkvalitet, økt tåreflom, sinus bradykardi, følelse av unormalhet, forstyrrelse i ganglaget. Bivirkninger rapportert hos barn, men ikke hos voksne: Eosinofili, psykomotorisk hyperaktivitet, vertigo, oppkast, hypertermi, pyreksi, lærevansker.

Eksempler på bivirkninger Medikament Keppra Lamictal Trileptal/Tegretol/Trimonil/Zebinix Topimax Orfiril Rivotril Fenemal Bivirkninger Irritabilitet. Emosjonell utstabilitet Søvnvansker. Utslett Tretthet. Lav natrium Kognitive bivirkninger, økt risiko for nyresten, tap av appetitt Vektoppgang. Tremor Tretthet. Endret atferd Tretthet. Kognitive bivirkninger

Ikke-medikamentell behandling av Resektiv kirurgi epilepsi Ketogen diett Vagus nerve stimulator Kallosotomi

Vagusstimulering (VNS) elektrisk stimulering av nervus vagus Vagusstimulering på venstre side Nervus vagus 10. Hjernenerven 1 Positiv og negativ elektroder vikles rundt vagusnerven 2 Elektrodene føres fram til implantat 3 Elektrodene kobles til implantatet

Vagus nerve stimulator (VNS) Fordeler: Effekt både på fokale og generaliserte anfall Liten operasjon Lite bivirkninger Magnet: ekstra stimulering, følelse av kontroll Ingen problemer med compliance Bakdeler: For utviklingshemmede kan det være utfordringer med å gå gjennom utredning og operasjon VNS kan fjernes, men vansker med MR Må skifte batteri, må kontrolleres/ justeres Svært få blir anfallsfrie

Oversikt Generell epilepsibehandling Muligheter og utfordringer i behandling av epilepsi ved utviklingshemming - Diagnostikk og anamnese - Komorbiditet - Genetisk diagnose kan gi målrettet behandling

Hva sier forskningen?

Kommunikasjon - Pasienter med utviklingshemming kan ofte ikke fortelle selv - Anfall og bivirkninger som pasienten kjenner på kroppen, må derfor fortolkes av andre - Bestemmelser gjøres ofte av familie eller verge Diffuse og utbredte hjerneskader = vanskeligere epilepsi - Flere epileptiske foci (utgangspunkt) - Flere ulike anfallstyper - Atypiske anfall Refraktær epilepsi - 45-60% av alle med epilepsi og utviklingshemning - 30% av mennesker med epilepsi uten utviklingshemning Utfordringer I

Utredning kan være vanskelig - MR i narkose - EEG - Blodprøver - Genetisk utredning hos voksne Lang sykehistorie (anamnese) - Forsøkt mange medikamenter før men hvordan var effekten? - bivirkninger? Ofte mange medikamenter polyfarmasi Utfordringer II

Anfall som ikke er epileptiske Plutselig endring i atferd Episoder med stirring Episodevis nedsatt kontakt Stereotype bevegelse Spontane smil Nattlige episoder med uro - reflux Spasmer - ved for eksempel cerebral parese Bevegelsesforstyrrelser Plutselige besvimelser - hjerterytmeforstyrrelser Psykogene ikke-epileptiske anfall (PNES)

Anfall som ikke er epileptiske Plutselig endring i atferd Episoder med stirring Episodevis nedsatt kontakt Stereotype bevegelse Plutselig endring i atferd Spontane smil Myoklonier ved innsovning Nattlige episoder med uro - reflux Spasmer - ved for eksempel cerebral parese Bevegelsesforstyrrelser Syndrom-relatert: Rett syndrom «vacant spell» Plutselige besvimelser - hjerterytmeforstyrrelser Psykogene ikke-epileptiske anfall (PNES) Kartlegging: I hvilke situasjoner kommer anfallene? - Kravsituasjoner? Husk på: Hva er typiske for et epileptisk anfall? - Kortvarig - Samme type bevegelser/endring av atferd fra gang til gang

Anfall som ikke er epileptiske Kan være veldig vanskelig å finne ut av uten registrering av anfall på EEG Både overdiagnostisering og underdiagnostisering av epilepsi forekommer

Hvorfor viktig å skille epileptiske anfall og ikke-epileptiske anfall? Ingen effekt av epilepsimedisiner ved ikke-epileptiske anfall! Får ikke relevant behandling

Psykogene ikke-epileptiske anfall (PNES) Epilepsilignende anfall som ikke ledsages av epileptiform aktivitet i EEG Psykogene årsaker Forekommer ofte sammen med epileptiske anfall 10-20% av alle pasienter ved epilepsisentre har PNES Mistanke ved: - Ikke stereotype anfall - Anfall kun under spesielle omstendigheter - Mye dramatikk - Ingen effekt av epilepsimedisiner

PNES hos utviklingshemmede Ved lett utviklinshemming Ofte anfall i bestemte situasjoner (krav, stress, alkohol, blinkende lys..) Høy forekomst av tidligere fysisk mishandling (20-25%) Angst eller depresjon (60%) Panikkanfall (40%) Selvskading (25%) Andre medisinske uavklarte plager (60%)

PNES - behandling Vanlig behandling ved PNES er oppfølging hos psykolog anbefalt, men ofte ikke nyttig ved utviklingshemming Desto viktigere å kartlegge utløsende og vedlikeholdende faktorer Ofte vil behandlingen være å arbeide for en tryggere og mer forutsigbar hverdag

Oversikt Generell epilepsibehandling Muligheter og utfordringer i behandling av epilepsi ved utviklingshemming - Diagnostikk og anamnese - Komorbiditet - Genetisk diagnose kan gi målrettet behandling

Komorbiditet (tilleggslidelser) Osteoporose - Lite variert kosthold, lite soleksponering, lite fysisk aktivitet, epilepsimedisiner Overvekt/undervekt (Husk bivirkninger av antiepileptika) Ulike fysiske handikap - Spastisitet, CP, tannproblemer, obstipasjon, tendens til infeksjoner i luftveiene eller urinveiene Psykiske lidelser (angst, depresjon) Søvnvansker

Oversikt Generell epilepsibehandling Muligheter og utfordringer i behandling av epilepsi ved utviklingshemming - Diagnostikk og anamnese - Komorbiditet - Genetisk diagnose kan gi målrettet behandling persontilpasset behandling

Genetisk årsak til epilepsi 70% av alle epilepsier antatt å ha en genetisk årsak men denne identifiseres oftest ikke Langt vanligere å finne genetisk årsak hos pasienter med epilepsi og uviklingshemming - enn hos normaltfungerende! Ved moderat til alvorlig utviklingshemming kan man nå identifisere genetisk årsak hos opp mot 50%!

Epilepsi - genetikk Vi opplever en genetisk revolusjon! Ny kunnskap Det humane genomet ble sekvensert i 2001 Ny teknologi «Dypsekvensering» gjør at store mengder gensekvenser kan analyseres samtidig

Veldig kort om genetikk.. Et menneske har: - ca 20 000 gener - 46 kromosomer

Epilepsi - genetikk Epilepsi - 70% genetisk To ulike genetiske modeller: Multifaktoriell epilepsi mange gener virker sammen, ev. sammen med miljøfaktorer Monogene epilepsier ett gen

Monogene epilepsier Et gen kan forklarer hele sykdomsbildet 1. Kan arves fra en av foreldrene ofte milde former for epilepsi 2. Nyoppstått hos pasienten (de novo) ofte alvorlige former for epilepsi, gjerne ledsaget av utviklingshemning

Typer genetiske endringer 1. Store endringer i kromosomene 2. Kopitallsvarianter 3. Monogene tilstander (et gen) 4. Polygene tilstander (flere gen)

Typer genetiske endringer 1. Store endringer i kromosomene - Down syndrom 2. Kopitallsvarianter - Angelman syndrom 3. Monogene tilstander (et gen) - Dravet syndrom 4. Polygene tilstander (flere gen) - De aller fleste epilepsier hos pasienter uten utviklingshemming

Tidslinje for oppdagelse av epilepsigener Helbig 2016

Persontilpasset medisin ved epilepsi og utviklingshemning Dravet syndrom GLUT1-mangelsykdom Tuberøs sklerose

Dravet syndrom 1978: Charlotte Dravet beskrev «Severe myoclonic epilepsy of infancy» (SMEI) 2001: Funn av genetisk årsak - Mutasjoner i genet SCN1A Nytt navn: Dravet syndrom Typisk debut: Friskt barn med tidlig normal utvikling Debut av epileptiske anfall ved 4-8 mnd alder Typisk anfallstype ved start er GTK: - Langvarige anfall (evt status epileptikus) - Ofte ensidige (hemikloniske), evt sideskiftende - I forbindelse med feber (evt etter vaksine) 46

Fase med forverring (2.-5. leveår) Flere ulike anfallstyper: myoklonier (kvepp), atoniske anfall, atypiske absencer (fjernheter), fokale anfall, GTK Psykomotorisk utvikling: stagnerer Fortsatt ofte anfall utløst av feber Hyppig konvulsiv og non-konvulsiv status epileptikus EEG: Mye epileptisk aktivitet i EEG i begge hjernehalvdeler. Dårlig eller kun forbigående respons på epilepsimedisiner

Epilepsi Epilepsien blir hos mange mindre dramatisk, men fortsatt mye anfall. Vanligste anfallstype er nattlige GTK Kognitiv utvikling De fleste har et nokså stabilt kognitivt nivå etter 5-6 års alder Atferd Mange får symptomer på hyperaktivitet, nedsatt oppmerksomhet, autistiske og psykotiske trekk Andre symptomer Mange utvikler ulike nevrologiske symptomer, for eksempel ustøhet, talevansker, skjelvinger, nedsatt finmotorikk og nedsatt gangfunksjon. Feilstillinger i bena med gangvansker crouch gait I voksen alder Utviklingshemming ca 25% mild ca 25% moderat ca 50% alvorlig Senere utvikling

Anfallsutløsende faktorer Temperaturøkning feber varme bad Vaksiner Visuelle stimuli - lysømfintlighet - periodiske lysstimuli - kontraster/mønster

Behandling Unngå anfallsutløsende faktorer - Men viktig å følge vaksinasjonprogrammet, evt med tilpasning til det enkelte barn! Akuttbehandling av anfall med Buccolam/Stesolid Medikamentell behandling - Orfiril/Frisium/Stiripentol Unngå visse medikamenter: Tegretol/Trileptal/Epinat Snart kommer nye medikamenter: Fenfluramin/CBD (cannabis)

Retningslinjer: Behandling ved Dravet syndrom

Tuberøs sklerose (TS) Vekst av godartede svulster i mange organer Høy forekomst av epilepsi og utviklingshemning

Tuberøs sklerose (TS) Genetisk sykdom, forårsaket av mutasjon i genene TSC1 eller TSC2 Mutasjon i TSC1 eller TSC2 fører til dysregulering i signalveien mtor mtor regulerer celleproliferasjon og vekst

Utvikling av en ny medisin ved TS Votubia (everolimus rapamycin) Stoffet Rapamycin ble identifisert i jordprøver fra påskeøya - og oppkalt etter øya Rapa Nui Votubia ble i 2017 godkjent i behandling av epilepsi hos pasienter med TS Bivirkninger: Munnsår, økt infeksjonstendens

GLUT1-mangelsykdom Genetisk sykdom som er foråsaket av mutasjon i genet SLC2A1 Medfører at transport av sukker til hjernen er mangelfull og hjernen får for lite energi

GLUT1-mangelsykdom Symptomer: - Epilepsi - Bevegelsesforstyrrelser - Utviklingshemning Behandling: - Ketogen diett!

Til slutt: Behandling av epilepsi hos pasienter med intellektuell utviklingshemming Medikamentell behandling Helst begrense polyfarmasi - risiko for bivirkninger - viktig å vurdere nytte opp mot bivirkninger Av og til bedre med en lettere medikasjon og enkelte anfall enn en tung medikasjon med færre anfall, men med daglige bivirkninger Ikke-medikamentelt God tverrfaglig oppfølging og miljøarbeid er svært viktig Brodtkorb E. Tidsskr Nor Lægeforen 2001

Takk for oppmerksomheten!