BEHANDLING AV EPILEPSI HOS PASIENTER MED INTELLEKTUELL UTVIKLINGSHEMMING Erik Sætre Avdeling for kompleks epilepsi SSE Nevroklinikken Oslo

Transkript

1 BEHANDLING AV EPILEPSI HOS PASIENTER MED INTELLEKTUELL UTVIKLINGSHEMMING Erik Sætre Avdeling for kompleks epilepsi SSE Nevroklinikken Oslo universitetssykehus 2019

2 EU Care European White Paper on Epilepsy: A combination of epilepsy and mental retardation poses a considerable diagnostic, therapeutic and economic challenge Utviklingshemming når IQ < 70 Epilepsi og utviklingshemming hos samme person betyr vanligvis en felles bakenforliggende årsak 1 % av hver -> personer på landsbasis Samme person kan ha ikke-epileptiske anfall (vanskelig differensialdiagnose), fysisk funksjonshemning, og / eller andre utfordringer (eks. autisme) EPILEPSI MENTAL RETARDASJON Komplisert epilepsi øker risiko for sekundære komplikasjoner (fall / skader) Polyfarmasi øker tendensen til bivirkninger som påvirker livskvalitet

3 Inndelinger og forekomst IQ = Lett utv.hemming IQ < 50 = Alvorlig utv.hemming Epilepsi kan være knyttet til en lokal (avgrenset) funksjonsforstyrrelse i hjernen og opptrer anfallsvis; utviklingshemming skyldes en mer omfattende funksjonsendring, og med kontinuerlig avvikende funksjon Utviklingshemming hos 6,7-11,9 per 1000 innbyggere Epilepsi hos 20 % av disse Av alle med epilepsi har 20 % kognitivt tilleggshandicap

4 Årsaker til utviklingshemming PRENATALE PERINATALE Før 28 ukers svangerskap * 60 % av årsakene til alvorlig IU * 30 % av årsakene til lett IU * Av genetiske har kromosomfeil vært kjent lenge (inkl. eks. fragilt X hos gutter), epilepsi hos 25-50% * Monogene sykdommer: Minst 5 til 10 % av IU (oftest alvorlig IU, eks. Spielmeyer Vogt, tuberøs sclerose) * Ervervet prenatal IU: Infeksjon, toxisk årsak, medikamentell årsak Etter 28 ukers svangerskap, innen 4 uker etter fødsel * 10 % av årsakene til IU * Asfyxi (oksygenmangel), intrakraniell blødning, prematur fødsel, lav fødselsvekt * Cerebral parese og epilepsi vanlig kombinasjon POSTNATALE Mer enn 4 uker etter fødsel * 5 % av årsakene til IU Infeksjoner, traumer

5 Hvordan håndterer vi enkeltanfall? Opptre rolig. De fleste anfall opphører spontant innen 2-3 min Sikre pasienten mot skade, tilstreb en ufarlig posisjon Stikk aldri noe inn i munnen! Aldri drikke inn i en pasient med anfall! Sikre fri luftvei når anfallet er over LEGEHJELP eller sykehus er nødvendig ved # langvarige / gjentatte anfall # skader # pasienten eller hans / hennes anfall er ukjent

6 Typer av behandling ANFALLS- STOPPENDE O Medikamentell behandling * diazepam (Stesolid, Valium, Vival ) * midazolam (Epistatus, Buccolam ) * klonazepam (Rivotril ) * fosfenytoin (Pro- Epanutin ; sykehus!) * valproat (Orfiril ; sykehus!) ANFALLSFOREBYGGENDE BEHANDLING O Medikamentell behandling O Epilepsikirurgi O Vagus-stimulator O Modifisert ketogen diett

7 Nevroner (nerveceller) i kontakt

8 Når skal vi starte behandling? Etter ett anfall? To anfall? Generelt hos voksne startes behandling etter ett anfall når det er funnet epileptiform aktivitet i EEG MESS studien (Marson, 2005) anbefalte å vente til to anfall hos eldre pga. lav forekomst av nye anfall innen ett år (men få pasienter i studien) Svær kontrast til den tidligere FIRST studien (Musicco, 1997): Alder kan selv være en risikofaktor i forhold til anfallsrecidiv; starte behandling etter ett uprovosert anfall særlig der det foreligger en kausal strukturell forandring, eller hvor anfallsrecidiv innebærer fare for alvorlig skade

9 Rutiner for selve gjennomføringen av medikamentell behandling Det anbefales langsom opptitrering: Ta hensyn til mulige uønskede effekter på kognitiv fungering og våkenhetsgrad START LOW - GO SLOW FORBEREDELSER: Tilskudd av vitamin D og kalsium hos utsatte pasienter ved bruk av visse medikamenter (enzyminduserende) EFFEKT: Hvis første medikament ikke gir anfallskontroll, bør det legges om. Dersom det ikke hjelper med økende dosering, skifte til et medikament med en annen virkningsmekanisme ANDRE TILTAK: Noen ganger kan målet med monoterapi fravikes til fordel for flere medikamenter som doseres lavt VNS og ketogen diett også alternativ for utviklingshemmede

10 Medikamentell forebyggende behandling Starter ved 1 anfall + epilepsi forandringer i EEG, eller etter 2 anfall Behandling i flere år Medisinene må tas daglig, helst til samme tider fra dag til dag Måtehold med alkohol Kan ofte gi bivirkninger Noen medikamenter styres av blodprøver (konsentrasjon i blodplasma) Spesielle hensyn blir tatt avhengig av årsak / diagnose, psykisk fungering og atferd

11 Epilepsi klassifikasjon og valg av legemiddel Fokale anfall Fokale og generaliserte anfall Generaliserte Tegretol/Trimonil Lamictal Orfiril (Zarondan) Trileptal Keppra Zonegran Frisium Zebinix Briviact Fenemal Liskantin Fenantoin (fenytoin) Sabrilex Vimpat Taloxa Lyrica Topimax Neurontin Rivotril Fycompa Inovelon Mogadon (Apodorm) Noen diagnoser («årsaken» til epilepsi og utviklingshemming) kan begrense valg av medikament (eks. Dravet syndrom, mitokondrie- sykdommer). Ved noen diagnoser har man kunnskap om at enkelte medikamenter eller kombinasjoner av medikamenter kan være særlig hensiktsmessige å prøve (eks. Dravet syndrom, Lennox-Gastaut epilepsi)

12 Eldre og nyere antiepileptika: For og imot Anbefalinger som bygger på dokumentasjon og foreløpig «erfaring» GEVINST PROBLEM FØLGE OPP CARBAMAZEPIN Effekt (fokale) AV blokk, interaksjon warfarin, EKG før oppstart, hukommelse Tegretol, Trimonil Kostnadseffektivt osteoporose, tretthet, Hvite blodlegemer ikke demente OXCARBAZEPIN Kompromiss AV blokk, hyponatremi EKG før oppstart, elektrolytter underveis ESLICARBAZEPIN Effekt (fokale) AV blokk, smalt dosespekter EKG før oppstart, elektrolytter underveis Zebinix VALPROAT Bredspektret (effekt) Interaksjon warfarin, osteopor. Varsom ved metabolske forst., obs. vekt Orfiril Kan gis 1 gang daglig (long) Forverre parkinson, tremor Obs dosering (prot.bind.) Pr./sek. generaliserte Leverparametre, amylase FENOBARBITAL Gis 1 gang daglig Sedasjon, kognitive bivirkninger PERAMPANEL (Fycompa) Gis 1 gang daglig, effekt hos Forsiktig opptrapping eldre, tolerabilitet LEVETIRACETAM Ikke interaksjoner, effekt Obs. nyrefunksjon, emosjonelle Psykisk funksjon, dosere varsomt Keppra bivirkninger TOPIRAMAT Effekt i lav dose og monoterapi Kognitive bivirkninger, nyre Lav dosering, leverparametre Topimax Tromboemboli?? LAMOTRIGIN God retensjonsrate i studier Antall bivirkninger ikke færre Dosere langsomt Lamictal «Bredspektret» Enkelte med økt QT tid EKG før oppstart og underveis ZONISAMID Zonegran Bredspektret (effekt) Urinveiskonkrementer LAKOSAMID Vimpat Effectiveness AV blokk, arytmogent?? Sedasjon (doseavh.), EKG FENYTOIN Effekt (fokale) Vanskelig dosering (kinetikk) EKG før oppstart, obs. benhelse Epinat Lite sedasjon Ikke ved revma, ikke ved Obs. ataxi, leverparametre, hematologi osteoporose, interaksjoner Dosering obs. proteinbinding Ikke ved warfarin

13 Resultater av behandling. Noen prinsipper og utfordringer i behandling Trappe opp og ned dose Hvordan finne riktig dose Blodprøver -> konsentrasjon av medisin i blodet Referanseområde -> laveste effektive konsentrasjon, høyeste konsentrasjon uten forgiftning Hvorfor må man huske å ta medisin? Dosett, multidose system Bivirkninger: Dose avhengige og dose uavhengige Allergisk reaksjon Forskjell på bivirkning og interaksjon Hva er overdosering? Kan man slutte med medisiner? Kan medisinene slutte å virke? Hvorfor virker ikke medisinen?

14 Diagnostiske og behandlingsmessige epilepsi-utfordringer i gruppen av pasienter med intellektuell utviklingshemming Den hjerneorganiske sykdommen kan inkludere mer enn ett anfallsgivende område Epileptiske anfall kan være vanskelig å skille fra atferdsavvik, psykiske forstyrrelser, understimulering, spasmer o.a. Psykiske ikke-epileptiske anfall: Ofte lengre varighet, bizarr utforming som skifter fra gang til gang. Enkle stereotypier kan forekomme hos alvorlig utviklingshemmede Unngå overbehandling: Redusere til færrest mulig medisiner. Inverse effekter av antiepileptika kan forekomme Styring av medikament dosering veiledet av blodprøver (terapeutisk monitorering): Tidvis ikke så enkelt hos utviklingshemmede; unngå maksimale serumverdier (individuelle terskler for overdosering) Unngå medikamenter som forverrer kognitiv / fysisk funksjonssvikt, og som gjør atferd vanskeligere

15 BEHANDLING OG «OUTCOME»

16 GENERELT OM EPILEPSI OG BEHANDLINGSRESISTENS Om lag en tredel av de som behandles for epilepsi, oppnår ikke en tilfredsstillende anfallskontroll Valg av medikament skjer i henhold til anfalls- / epilepsi klassifikasjon og tolerabilitet hos den enkelte pas. Farmakologisk resistent er den epilepsi hvor anfallene ikke lar seg kontrollere fullt ut eller i akseptabel grad med bruk av anfallsforebyggende medikasjon (Berg,2009) Kliniske observasjoner som anses å øke risiko for farmakoresistens, er debut av epilepsi før 1års alder, høy anfallsaktivitet innen behandling rekker å bli oppstartet, feberkramper, utviklingsforstyrrelser i hjernebarken, dysembryoblastisk nevroepitelial tumor

17 Studier som tar for seg behandling med antiepileptika hos utviklingshemmede C F Jackson et al, 2015 (Cochrane oversikt) STUDIER AV EFFEKT Basert på ulike effektmål: 50 % anfallsreduksjon eller mer, tid til første anfall, prosent anfallsfrie i observasjonsperioden, retensjonsrate («retention on treatment»), m.v. STUDIER MED VEKT PÅ TOLERABILITET (BIVIRKNINGER) STUDIER MED VEKT PÅ ANFALLENES ALVORLIGHETSGRAD Ulike postulater om effekt (Crawford 2001, effekt av GBP og LTG; Glauser effekt av rufinamid; Sachedo 1999, effekt av TPM imøtegått av Kerr 2005) STUDIER MED VEKT PÅ ATFERD Crawford 2001, effekt av GBP; Kerr 2005, antydet effekt av TPM sammenliknet med placebo; Eriksson 1998, LTG STUDIER MED VEKT PÅ KOGNITIV FUNKSJON Ikke gjort STUDIER MED VEKT PÅ LIVSKVALITET Kerr 2005 ikke pos. effekt av TPM «GLOBAL OUTCOME» Ritter 1993, bedring på felbamat; Kerr 2005 ingen bedring av TPM; 2011 effekt av clobazam

18 RESULTATER FRA ENKELTSTUDIER MED VEKT PÅ DE ENKELTE AED Cochrane har summert resultatene fra 14 randomiserte kontrollerte studier med epilepsi hos utviklingshemmede, n=1116 Retensjon: Pasientens evne og mulighet til å fortsette over tid med en behandling som er startet opp. Rapporteringen av drop-out tidspunkt var elendig i de 14 undersøkte studiene. Drop-out rate varierte fra 0 til 24.3 % i intervensjonsgruppen (= de pasientene som fikk en viss behandling). LAMOTRIGIN: 3 studier fant at LTG hadde god klinisk effekt sammenliknet med placebo eller gabapentin og var godt tolerert i pasientgruppen. TOPIRAMAT: 2 studier har gitt indikasjoner på anfallsreduksjon, men bare en studie viste signifikant endring CLOBAZAM: 3 studier har demonstrert nytte sammenliknet med placebo og clonazepam. RUFINAMID: Egnet som tilleggsmedikament hos pasienter med Lennox-Gastaut syndrom. FELBAMAT: Én studie med anfallsreduksjon, og én studie indikerte synergistisk effekt sammen med VPA (usikkert) Spesielle observasjoner: En studie av FELBAMAT mot placebo fant bivirkninger hos 81.1 % av deltagerne, men placebogruppen hadde like høy forekomst. Varierende rapportering av adverse events i ulike studier av felbamat; én studie viste klar reduksjon i hvite blodceller. En sammenliknende studie fant «drug related adverse events» hos 33 % av pasienter med GBP (11 % alvorlige) sammenliknet med 25 % med bivirkninger på LTG med 11 % alvorlige. Studier med TPM har vist svært sprikende resultater % mot % hos placebo. Clobazam gav en adverse event incidens på % sammenliknet med 67.8 % hos placebo, men i en sammenliknende studie med clonazepam var incidensen hos clobazam pasienter langt lavere (41.7 %).

19 HVA KAN MAN LÆRE FRA STUDIER AV ANTIEPILEPTIKA I GRUPPEN MED EPILEPSI OG UTVIKLINGSHEMMING? Behandling med antiepileptika hos utviklingshemmede er utilfredsstillende dokumentert / undersøkt Det finnes ennå ikke data som er valide i forhold til å sammenlikne effekten mellom konkrete medikamenter innbyrdes hos utviklingshemmede Det kan fortsatt ikke etableres terapianbefalinger som er gyldige i pasientgruppen som sådan Tolerabiliteten kan ut fra studiene synes å være den samme hos pasienter med epilepsi og IU, som i befolkningen ellers. Man kan spørre seg om dette er korrekt Studiene kunne i liten grad gi informasjon om forverring av atferd. Trenden gikk i retning av liten endring, mens klinisk praksis ofte viser noe annet Det mangler data i denne gruppen for både eldre og nyere medikamenter mot epilepsi Metodiske verktøy for undersøkelse av bivirkninger og livskvalitet i pasientgruppen, er for dårlig. Effekter på kognitiv funksjon har nesten ikke vært undersøkt Man må huske på mulighetene for nervus vagus- stimulator (VNS) eller ketogen diett hos pasienter der det kan være egnet

20 ANDRE BETRAKTNINGER OM BEHANDLING AV EPILEPSI HOS UTVIKLINGSHEMMEDE Når «sikrede» terapianbefalinger ikke foreligger -> vi må ta utgangspunkt i kunnskaper og anbefalinger som gjelder for pasienter med epilepsi uten IU Økende kunnskaper om etiologien bakom kombinasjonen epilepsi og IU -> gir også øket innsikt i medikamenter som bør unngås fordi de influerer på grunnsykdommen Det erverves et «erfaringsgrunnlag» i forhold til medikamenter som bør unngås fordi de forverrer atferd eller kognitiv dysfunksjon Dette stiller i sin tur skjerpede krav til diagnostikken, «finne grunnsykdommen» NOEN RÅD OG TIPS Vi ser at retningslinjer for utredning av pasienter med kombinasjonen epilepsi + IU, inneholder mye om epilepsidiagnostikken som sådan, evnevurdering / funksjonskartlegging og bildediagnostikk, men fremdeles lite om genetisk og metabolsk utredning Mange pasienter med IU har en epilepsi som er vanskelig å behandle, og de kommer oftere enn andre pasienter i situasjoner der anfallsstoppende behandling er nødvendig -> bør som RUTINE angi behandling for akuttsituasjoner (Pellock & Morton 2000) Fokus mot andre, ikke-medikamentelle behandlingstiltak for pasientgruppen (C F Jackson et al, 2015) Nevrologen bør gå gjennom hele medikament-repertoaret og forsøke å identifisere andre legemidler som evt. kan påvirke anfallsterskelen. Man bør også tenke på andre sykdommer som kan forverre anfallssituasjonen (søvn- apnoe syndrom) For unge og voksne pasienter med epilepsi + IU bør man foreta en risikovurdering: Hvilke typer aktivitet kan pasienten delta i, hvilke aktiviteter bør man eksplisitt fraråde