Stamcelletransplantasjon vs. alemtuzumab for pasienter med attakkpreget MS Lars Bø Overlege/professor Leder for Nasjonal kompetansetjeneste for MS Nevrologisk avdeling Haukeland universitetssjukehus Klinisk institutt 1 Universitet i Bergen
RAM-MS Randomized autologous hematopoietic stem cell transplantation vs. alemtuzumab for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis
Disposisjon Bakgrunn - Hva er MS og hva skjer med pasienten over tid? - Tradisjonell MS-behandling - Internasjonale forskningsresultater på autolog stamcelletransplantasjon (HSCT) ved MS RAM-MS - Praktisk gjennomføring og forskningsspørsmål
Normal White Matter Animasjon basert fra Trapp BD et al. N Engl J Med. 1998;338:278
Active Lesion Animasjon basert fra Trapp BD et al. N Engl J Med. 1998;338:278
Chronic Active Lesion Animasjon basert fra Trapp BD et al. N Engl J Med. 1998;338:278
Chronic Inactive Lesion Animasjon basert fra Trapp BD et al. N Engl J Med. 1998;338:278
Levealder 8 år kortere forventet levealder enn resten av befolkningen.
Probability Arbeidsdyktighet Probability of Remaining in Active Employment After Onset of MS 1.0 Control Persons MS Patients 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 20 25 Time (years) Pfleger CC et al. Mult Scler. 2010;16:121-126.
Funksjonsnivå: EDSS
NEDA No evidence of disease activity
Dalia L. Rotstein, MD1; Brian C. Healy, PhD1,2; Muhammad T. Malik, MD1; et al., Evaluation of No Evidence of Disease Activity in a 7-Year Longitudinal Multiple Sclerosis Cohort, JAMA Neurol. 2015;72(2):152-158.
MS-behandling Ø. Torkildsen, K.-M. Myhr and L. Bø, Disease-modifying treatments for multiple sclerosis a review of approved medications. European Journal of Neurology 2016, 23 (Suppl. 1):18 27 doi:10.1111/ene.12883
http://multiple-sclerosis-research.blogspot.com/2015/05/hsct-or-multiple-sclerosis.html
Ingen attakker Ingen MRI aktivitet Ikke EDSS-progresjon NEDA Burman J1, Iacobaeus E2, Svenningsson A3, Autologous haematopoietic stem cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: the Swedish experience. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 Oct;85(10):1116-21. doi: 10.1136/jnnp-2013-307207. Epub 2014 Feb 19.
Burt et al. JAMA 2015 (n=150, 5 års oppfølging) - behandlingsass. mortalitet 0% - NEDA 68% ved 5 år NEDA Burt et al. JAMA 2015
Richard K. Burt et al. Association of Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation With Neurological Disability in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. JAMA. 2015;313(3):275-284.
Ram to hit or push something with force She slammed the door and rammed home the bolt (= closed it forcefully and completely). Cambridge dictionary
RAM-MS
RAM-MS
Henvisning til regionalt studiesenter Regionalt studiesenter Inklusjon og screening Arm A HSCT Regionalt studiesenter Randomisering Arm B Alemtuzumab HSCT studiesenter HUS HSCT studiesenter HUS HUS Pretransplantasjonsutredning, stamcellemobilisering/høsting og HSCT Lokale nevrologiske avdeling Alemtuzumab to sykluser med ett års mellomrom HUS Studievisitter Regionale studiesentre (lokalsykehus/fastlege) Ukentlige kontroller inntil HSCT dag +100 og all øvrig oppfølging HUS Studievisitter
Tverrfaglig multisenterstudie Studien er initiert og ledes fra Haukeland Universitetssjukehus Tverrfaglig samarbeid (planlegging & gjennomføring) Nevrologisk avdeling Medisinsk avdeling Avdeling for immunologi og transfusjonsmedisin (AIT) Laboratorium for klinisk biokjemi Radiologisk avdeling Kvinneklinikken Forskning- og utviklingsavdelingen Biobank Haukeland Universitetet i Bergen + tilsvarende enheter ved alle studiesteder
Studiefinansiering: KLINBEFORSK 20 millioner NOK/4år Behandlingsfinansiering: Ramme/ISF (DRG) Regionale studiesentre Norge: 4 (Tromsø, Trondheim, Bergen, Akershus) Sverige: 2 Danmark: 1 Nederland: 1 (Amsterdam)
Norske regionale studiesentre
RAM- MS
Algoritme RAM-MS ArmA Autolog HSCT Pretransplantasjonsutredning Primær screening Blodprøver Organundersøkelser: MR CNS, rtg.thorax. Indremedisinsk og nevrologisk vurdering, inkludert EDSS Randomisering Web-CRF Behandlingsarm A Autolog HSCT Behandlingsarm B Alemtuzumab Plan/logistikk: hematolog transplantasjons-koordinator, Medisinske us: Blodprøver Organundersøkelser: spirometri m/dlco, ecco cor, kjeveortoped Konsultasjon hos: hematolog nevrolog gynekolog (hvis ønske om fertilitetstiltak) spl ved stamcellelab. (AIT) Vurdering: hematolog Autolog HSCT Innleggelse 3 (21 dager): Kondisjonering: Cyklofosfamid 200 mg/kg og ATG 6 mg/kg gitt over 5 dager Stamcellereinfusjon Isolatperiode (7-10 dager) med støtteterapi; iv væske. antibiotika, blodprodukter, evt. ernæring Stamcellemobilisering og -høsting Innleggelse 1 (3 dager): Mobiliseringskur: Cyklofosfamid 2g/m2 iv, vekstfaktor G-CSF 5 ug/kg x 1 sc i 6 dager. Innleggelse 2 (10 dager senere,3 dager): G-CSF x 2. Stamcellehøsting ved AIT. Fertilitetstiltak sæd/egg (ovarium) Oppfølging etter HSCT; samarbeid HUS/regionale sentre/lokalsykehus/fastlege God informasjon om mulige komplikasjoner og kort responstid før legekontakt, særlig første 100 dager etter HSCT. Fast ukentlig komplikasjonsoppfølging: til dag +100 (blodprøver inkl. CMV/EBV PCR, legekonsultasjoner) ved regionale sentre og lokalsykehus. Profylaktisk antibiotika 6 mndr. Revaksinasjon fra 3 mndr. Studievisitter: bivirknings- og effektvurdering ved HUS (MR, blodprøver, kliniske us inkl. EDSS, PROMs og biologisk materiale til substudier, EBMT-rapporter) etter 3-6-12-18-24 mndr med planlagt forlengelse til 5 år. Henvisning til HUS ved mistenkt sykdomsprogresjon.
Algoritme RAM-MS Arm B Alemtuzumab Primær screening Blodprøver Organundersøkelser: MR CNS, rtg.thorax. Indremedisinsk og nevrologisk vurdering, inkludert EDSS Randomisering Web-CRF Behandlingsarm A Autolog HSCT Behandlingsarm B Alemtuzumab Behandling (poliklinisk) Syklus 1 (5 dager):.alemtuzumab 12 mg iv/dag Syklus 2 (ett år senere, 3 dager): Alemtuzumab 12 mg iv/dag Oppfølging; samarbeid regionale sentre/lokalsykehus/fastlege God informasjon om mulige komplikasjoner og kort responstid før legekontakt. Faste månedlige blod- og urinprøver ved regionale sentre og lokalsykehus., for øvrig oppfølging hos lokal nevrolog. Profylaktisk antibiotika. Studievisitter: bivirknings- og effektvurdering ved regionale sentre (MR, blodprøver, kliniske us inkl. EDSS, PROMs og biologisk materiale til substudier) etter 3-6-12-18-24 mndr med planlagt forlengelse til 5 år. Henvisning til regionalt senter ved mistenkt sykdomsprogresjon.
RAM-MS forskningsspørsmål og arbeidsgrupper Klinisk effekt og varighet Har HSCT bedre behandlingseffekt ved RRMS enn komparator (alemtuzumab)? Mål på effekt: MR + nevrologiske us (NEDA), livskvalitet, fatigue, kognitiv funksjon Komplikasjonsforskjeller? under og like etter terapi langtidseffekt; fertilitet Kostnad-effekt (ICERs) Er HCST mer kostnadseffektivt enn komparator over tid?
MR RAM-MS forskningsspørsmål og arbeidsgrupper Mindre tegn til betennelse og/eller tap av nervevev etter HSCT enn etter alemtuzumab? Immunologisk monitorering Hva er det egentlig som skjer i immunforsvaret og med MS-sykdommen etter HSCT vs. alemtuzumab?
Oppstart Norge: Mars 2018 Sverige og Danmark: Innen 3 måneder Nederland: MR-analyser startet i mars 2018
TAKK!
RAM-MS Arm A: Faser ved HSCT HENVISNING- UTREDNING/BEHANDLING - OPPFØLGING Henvisning via Regionale studiesentre; screening, randomisering Utredning og behandling ved Medisinsk avdeling HUS (Seksjon for blodsykdommer) - Pretransplantasjonsutredning - Stamcellemobilisering og perifer stamcellehøsting (innleggelse 3 + 3 dager) - Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT, innleggelse 3 uker) - Kondisjoneringskur (forbehandling; «slå ut benmargen») - Stamcellereinfusjon (tilbakeføring av egne stamceller) - Cytopenifase (beskyttende isolat, støtteterapi) Standardisert oppfølging inntil dag +100: Regionale studiesentre (hematolog, nevrolog/fastlege) Studievisitter ved HUS (klinikk/forskning): dag +100, 6-12-18-24 mndr
Oppfølging etter utreise WEEKLY (LOCAL) CONTROLS UNTIL DAY +100 AFTER HSCT: Blood tests (hematology, CRP, CMV-PCR, EBV PCR, + electrolytes, creatinine & liver enzymes) + physical examination. First appointment haematologistindividual transfer to local haematologist/neurologist/physician. PROPHYLACTIC ANTIBIOTICS (6 MTHS): Flukonazol 200 mg x 1 (3 mths) Trimetoprim-sulpha 2 tabl x 2 Sat+Sun (3 mths) Valaciclovir 500 mg x 2 (6 mths) REVACCINATION SCHEDULE (local doctor/hospital) CONTROLS AT HSCT STUDY SITE day +100 after HSCT, 6 mths, 1 year, 18 mths, 2 year (and yearly thereafter)