(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 241/44 (06.01) A61K 31/49 (06.01) A61P 3/04 (06.01) A61P 3/ (06.01) C07D 471/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , EP, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Merck Patent GmbH, Frankfurter Strasse, Darmstadt, DE-Tyskland (72) Oppfinner CRAVO, Daniel, 123 Avenue Jules Ferry, F-7800 Sartrouville, FR-Frankrike HALLAKOU-BOZEC, Sophie, 166 avenue Henri Ginoux, F-921 Montrouge, FR- Frankrike LEPIFRE, Franck, 12 Rue Rameau, F Longjumeau, FR-Frankrike (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Kinoksalindionderivater (6) Anførte publikasjoner US-A US-A US-A WO-A-02/ WO-A-0/ AHMAD ABID R ET AL: "Synthesis of some substituted quinoxalines and polycyclic systems containing the quinoxaline nucleus" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, CHEMICAL SOCIETY. LETCHWORTH, GB, vol. 1, 1 January 1996 ( ), pages , XP ISSN: X CAI S X ET AL: "STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF ALKYL- AND ALKOXY- SUBSTITUTED 1,4-DIHYDROQUINOXALINE-2,3-DIONES: POTENT AND SYSTEMICALLY ACTIVE ANTAGONISTS FOR THE GLYCINE SITE OF THE NMDA RECEPTOR" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US, vol., no., 1 January 1997 ( ), pages 7-738, XP ISSN: HORNER LEOPOLD ET AL: "Derivatives of quinoxaline as isosteres of the pteridines" JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, VERLAG CHEMIE GMBH, WEINHEIM,; DE, vol. 79, 1 January 193 ( ), pages , XP ISSN:

2 1 Beskrivelse [0001] Oppfinnelsen vedrører enkle kinoksalindionderivater som er aktivatorer av AMPK-aktivert proteinkinase (AMPK) ifølge krav 1 og er dekket av formel (I). [0002] Oppfinnelsen vedrører også fremstilling og anvendelse av disse kinoksalindioner ved behandling av lidelser slik som diabetes, metabolsk syndrom, fedme, kreft, betennelse. BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN [0003] Oppfinnelsen hadde som formål å finne nye forbindelser som har verdifulle egenskaper, særlig slike som kan anvendes for fremstilling av medikamenter. Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som er nyttige i behandlingen og/eller forebyggingen av sykdommer slik som diabetes, metabolsk syndrom, fedme, kreft, betennelse. Også tilveiebrakt er fremgangsmåter for behandling av sykdommer og lidelser som kan behandles ved å aktivere AMPK, som omfatter å administrere en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. [0004] Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som medikamenter og/eller medikamentaktive ingredienser for behandling og/eller profylakse av de nevnte sykdommer, og anvendelse av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for behandling og/eller profylakse av de nevnte sykdommer, og også en fremgangsmåte for behandling av de nevnte sykdommer, som omfatter administrering av en eller flere forbindelser i henhold til oppfinnelsen til en pasient som har behov for en slik administrering. [000] Overraskende er det funnet at tienopyridonderivater aktiverer AMPK, og derfor er disse forbindelser spesielt egnede for forebyggelse og behandling av diabetes, metabolsk syndrom, fedme, kreft, betennelse. Det har blitt funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen og salter derav har svært verdifulle farmakologiske egenskaper som samtidig er godt tolerert. Spesielt oppviser de AMPK-aktiverende virkninger. [0006] Verten eller pasienten kan tilhøre enhver pattedyrart, for eksempel primatart,

3 2 særlig mennesker, gnagere, inkludert mus, rotter og hamstere, kaniner, hester, kuer, hunder, katter, etc. Dyremodeller er av interesse for eksperimentelle undersøkelser, hvor de gir en modell for behandling av en sykdom hos mennesker [0007] AMPK er godt etablert som en sensor og regulator av cellulær energi homeostase (Hardie DG og Hawley SA; "AMP- activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited", Bioassay, 23, 1112, (01), BE Kemp et al. "AMPactivated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem; Soc. Transactions, 31, 162 (03)). Allosterisk aktivering av denne kinase på grunn av stigende AMP-nivåer oppstår i tilsander med cellulært energitap. Den resulterende Serin/Treoninfosforylering av målenzymer fører til en tilpasning av cellenes stoffskifte til lav energitilstand. Nettoeffekten av AMPK-aktiveringsinduserte endringer er inhibering av ATPtidkrevende prosesser og aktivering av ATP-genererende reaksjonsveier, og derfor regenerering av ATP-lagre. Eksempler på AMPK-substrater inkluderer acetyl-coakarboksylase (ACC) og HMG-CoA-reduktase (Carling D. et al., "A commun bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis", FEBS brev, 223, 217 (1987)). Fosforylering og derfor inhibering av ACC fører til en reduksjon i syntesen av fettsyrer (ATP-forbruk) og samtidig til en økning av fettsyreoksidasjon (ATP-genererende). Fosforylering og resulterende inhibering av HMG-CoA-reduktase fører til en reduksjon i kolesterolsyntese. Andre substrater av AMPK inkluderer hormonsensitiv lipase (Garton AJ et al. "Phosphorylation of bovine hormone- sensitive lipase by AMP- activated protein kinase; A possible antilipolytic mechanism", Eur. J. Biochem. 179, 249, (1989)), Glyserol-3-fosfat-acyltransferase (Muoio DM et al. "AMP- activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that snglycerol-3- phosphate acyltranferase is a novel targe", Biochem. J., 338, 783, (1999)), malonyl-coa-dekarboksylase (Sarah AK et al. "Activation of malonyl- CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMPactivated protein kinase activator- D- ribofuranoside", J. Biol. Chem., 27, -aminoimidazol-4-caboxamide , (00)). AMPK er også implisert i reguleringen av levermetabolisme. Forhøyet glukoseproduksjon av leveren er en viktig årsak til fastende hyperglykemi i T2D (Saltiel et al. "New perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes, cell, (01)). Glukoneogenese i leveren blir regulert av en rekke enzymer som fosfoenolpyruvatkarboksykinase (PEPCK) og glukose-6-fosfatase-g6pase). Aktivering av AMPK undertrykker transkripsjon av disse gener i hepatomceller (Lochhead et al, "- aminoimidazole- 4- carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose- 6- phosphatase, Diabetes, 49, (00)). AMPK-aktivering nedregulerer også glukoneogenese som opptrer på noen andre geners uttrykk. Disse effekter kan skyldes dens evne til å ned-regulere sentrale transkripsjonsfaktorer slik som SREBP-1c (Zhou G. et al. "Role of AMP- activated protein kinase in mechanism of metformin action" J. Clin. Invest., 8, 1167 (01)) ChREBP (Kawaguchi T. et al, "Mechanism for fatty acids sparing effect on glucose induced transcription: regulation of carbohydrate response element binding protein by AMP- activated protein kinase" J. Biol. Chem. 277, 3829 involvert i (Leclerc I. et

4 al., "Hepatocyte nuclear factor- 4h (01) ) or HNF- 4 type 1 maturity- onset diabetes of the young is a novel target of AMP- activated protein kinase" Diabetes, 0, 11 (01)), eller ved direkte fosforylering av transkripsjonelle koaktivatorer slik som p0 (Yang W, et al, "Regulation of transcription by AMP- activated protein kinase; Phosphorylation of p0 blocks its interaction with nuclear receptors". J. Biol. Chem. 276, (01)) og TORC2. AMPK er ansett som en attraktiv kandidat for kontraksjonsindusert skjelettmuskulaturglukoseopptak fordi den er aktivert parallelt med heving i AMP og reduksjon i kreatinfosfatenergilagre (Hutber et al. "Electrical stimulation inactivates muscle acetyl- CoA carboxylase and increases AMP- activated protein kinase" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272, E262-E66 (1997)). Videre øker AICAR-indusert aktivering av AMPK glukoseopptak (Merrill et al. " AICA Riboside increases AMP- activated protein kinase, fatty acid oxidation and glucose uptake in rat muscle " Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273, E17-E1112 (1997)) sammen med glukosetransportør 4 (GLUT4) fusjon med plasmamembran (Kurth-Kraczek " - AMP- activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle, Diabetes, 48, (1999)). Overekspresjon av en kinasedød underenhet i skjelettmuskulatur opphever AICAR, men delvis svekker kontraksjonsstimulert glukoseopptak (Mu J. et al. "A role for AMP- activated protein kinase in contraction and hypoxia- regulated glucose transport in skeletal muscle, Mol. Cell. 7, 8-94 (01)). Disse funnene antyder at ytterligere reaksjonsveier medierer kontraksjonsindusert glukoseopptak mens det er tydelig at AMPK medierer effektene av AICAR på glukoseopptak. Til tross for omfattende studier på oppstrømsstimuli som aktiverer AMPK, er undersøkelse på nedstrømssubstrat(er) av AMPK-mediert glukoseopptak fraværende. Nyere rapporter viser at Akt-substrat av 160kDa (AS160) er et viktig substrat nedstrøms for Akt som er involvert i insulin-stimulert glukoseopptak. I tillegg til insulin er kontraksjon og aktivering av AMPK ved AICAR assosiert med økt fosforylering av AS160 i skjelettmuskulatur hos gnagere. Fosforylering av AS160 er nedsatt eller opphevet i skjelettmuskulatur fra AMPK a2 knockout, g3 knockout, og a2-kinase-dead mus i respons på AICAR-behandling (Treeback et al. AMPKmediated AS160 phosphorylation in skeletal muscle is dependent on AMPK catalytic and regulatory subunits, Diabetes (06)). Dette bekrefter funnene av nedsatt AICARstimulert glukoseopptak i skjelettmuskulatur til disse musene (Jorgensen S.B. et al. Knockout of the a2 but not a1 - AMP- activated protein kinase isoform abolishes - aminoimidazole- 4- carboxamide- 1b- 4 ribofuranoside but not contraction- induced glucose uptake in skeletal muscle, J. Biol. Chem. 279, (04)). Derfor ser AS160ut til å være et nedstrøms mål av AMPK i mediering av glukoseopptak i skjelettmuskulatur. Til sammen tilveiebringer alle disse metabolske effekter bevis for at AMPK undertrykker leverglukoneogenese og lipidproduksjon, mens lipiddeponering avtar via økt lipidoksidering, og dermed forbedrer glukose- og lipidprofilen i T2D. Mer nylig har en involvering av AMPK i reguleringen av ikke bare cellulær, men også hele kroppsenergimetabolismen blitt synlig. Det ble vist at det adipocytt-avledet hormon leptin fører til en stimulering av AMPK og dermed til en økning av fettsyreoksidering i skjelettmuskelatur (Minokoshi Y. et al, "Leptin stimulates fatty- acid oxidation by activating AMP activated protein kinase ", Nature, 41, 339 (02)).

5 Adiponectin, som er et annet adipocyttavledet hormon som fører til forbedret karbohydrat- og lipidmetabolisme, har vist seg å stimulere AMPK-lever og -muskulatur (Yamanauchi T. et al., "Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMPactivated protein kinase", Nature Medisin, 8, 1288, (02)), Tomas E. et al, "Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP globular domain: Acetyl- CoA carboxylase inhibition and AMP- activated protein kinase activation". PNAS, 99, 16 9, (02)). Aktiveringen av AMPK ved disse omstendigheter synes å være uavhengig av å øke cellulære AMP-nivåer, men snarere på grunn av fosforylering av ett eller flere ennå ikke identifiserte oppstrømskinaser. Basert på kunnskapen om de ovenfor nevnte konsekvenser av AMPK-aktivering, vil dyptgripende gunstige effekter kunne forventes fra in vivo-aktivering av AMPK. I leveren ville redusert uttrykk av glukoneogenenzymer redusere hepatisk glukoseproduksjon og forbedre den generelle glukosehomeostase, og både direkte inhibering og/eller redusert uttrykk av viktige enzymer i lipidmetabolismen vil øke glukoseopptak og fettsyreoksidering med påfølgende forbedring av glukosehomeostase, og som følge av en reduksjon i intra-myocytt triglyserid-akkumulering, til bedre insulinvirkning. Til slutt bør økningen i energiforbruk føre til en reduksjon i kroppsvekt. Kombinasjonen av disse effekter i det metabolske syndrom vil forventes å redusere risikoen for å erverve kardiovaskulære sykdommer signifikant. Flere studier på gnagere støtter denne hypotesen (Bergeron R. et al. "Effect of - aminoimidazole-4-carboxamide-1-(beta)-d-rifuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 0, 76 (01), Song SM et al, -aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulinresistant diabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 4, 6 (02), Halseth AE et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. og Biophys. Res. Comm., 294, 798 (02), Buhl ES et al., "Long- term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 1, 2199 (02)). Inntil nylig har de fleste in vivostudier basert seg på AMPK-aktivatoren AICAR, en cellegjennomtrengelig forløper for ZMP. ZMP fungerer som en intracellulær AMP-etterligning, og når akkumulert til høyt nok nivå, er den i stand til å stimulere AMPK-aktivitet (Corton JM et al. "- aminoimidazole-4-dicarboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP- activated protein kinase in intact cells?", Eur. J. Biochem., 229, 8 (199)). Imidlertid opptrer ZMP også som en AMP-etterligning ved reguleringen av andre enzymer, og derfor ikke som en bestemt AMPK-aktivator (Musi N. og Goodyear LJ, "Targeting the AMP- activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes", Current Drug Targets- immune, Endocrine and Metabolic Disorders, (2 002)). Flere in vivo-studier har vist positive effekter av både akutt og kronisk AICARadministrering i gnagermodeller med hensyn til fedme og type 2 diabetes (Bergeron R. et al. "Effect of - aminoimidazole- 4- carboximide- 1b- D ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 0, 76, (01), Song SM et al. "- aminoimidazole- 4- carboxamide ribonucleotide treatment improves glucose homeostasis in insulin resistant diabetic (ob/bo) mice", Diabetologia, 4, 6, (02), Halseth AE et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db

6 mice with AICAR decreases blood glucose concentrations" Biochem.Biophys. Res. Comm. 294, 798, (02), Buhl ES et al., "Long- term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome", Diabetes, 1, 2199 (02)). For eksempel fører syv ukers AICAR-administrering hos overvektige Zucker (fa/fa) rotter til en reduksjon i plasma-triglyserider og frie fettsyrer, en økning i HDL-kolesterol og en normalisering av glukosemetabolismen som vurdert ved en oral glukosetoleransetest (Minokoshi Y. et al., "Leptin stimulates fatty- acid oxidation by activating AMP- activated protein kinase", Nature, 41, 339, -02)). I både ob/ob og db/db mus, reduserer åtte dagers AICAR-administrering blodsukkeret med 3% (Halseth AE et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, 798 (02)). I tillegg til AICAR, ble det funnet at diabetesmedikamentet metformin kan aktivere AMPK in vivo ved høye konsentrasjoner (Zhou G. et al. "Role of AMP- activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 8, 1167, (01), Musi N. et al., "Metformin increases AMP- activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes", Diabetes, 1, 74, (02)), selv om det har blitt bestemt i hvilken grad dens antidiabetiske virkning skal avhenge av denne aktiveringen. Som med leptin og adiponectin, er den stimulerende effekten av metformin indirekte via aktivering av en oppstrøms kinase (Zhou G. et al. "Role of AMP- activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 8, 1167, (01)). Nylig har et lite molekyl AMPK-aktivator blitt beskrevet. Denne direkte AMPKaktivator, kalt A , som er et medlem av Tienopyridonfamilien, induserer in vivo en reduksjon i plasmaglukose og triglyserider (Cool. B. et al. " Identification and characterization of a small molecule AMPK activator that treats key components of type 2 diabetes and the metabolic syndrome", cell Metab., 3, 3-416, (06)). [0008] I tillegg til farmakologisk intervensjon har flere transgene musemodeller blitt utviklet i de siste årene, og de foreløpige resultatene er tilgjengelige. Ekspresjon av dominant negativ AMPK i skjelettmuskulaturen til transgene mus har vist at AICAReffekt på stimulering av glukosetransport er avhengig av AMPK-aktivering (Mu J. et al. "Role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia regulated glucose transport in skeletal muscle", Molecular Cell, 7, 8, (01)), og er derfor trolig ikke forårsaket av uspesifikke ZMP-effekter. Tilsvarende undersøkelser i andre vev vil bidra til ytterligere å definere konsekvensene av AMPK-aktivering. Det er forventet at farmakologisk aktivering av AMPK vil ha fordeler i det metabolske syndromet med forbedret glukose- og lipidmetabolisme, samt en reduksjon i kroppsvekt. For å kvalifisere en pasient til diagnosen metabolsk syndrom, må tre av de fem følgende kriterier være oppfylt: forhøyet blodtrykk over 1/8 mmhg, fastende blodsukker over 1 mg/dl, abdominal fedme over " (menn) eller 3" (kvinner) i livvidde, og blodlipidendringer som definert ved økning i triglyserider over mg/dl eller redusert HDL-kolesterol under mg/dl (menn) eller 0 mg/dl (kvinner). Derfor vil de kombinerte effekter som kan oppnås gjennom aktivering av AMPK hos en pasient som kvalifiserer til å ha metabolsk syndrom, øke interessen for dette målet. Stimulering av AMPK har vist seg å stimulere ekspresjon for frakobling av protein 3

7 (UCP3) skjelettmuskulatur (Zhou m. et al., "UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, and AMP-activated protein kinase", AM. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 279, E622, (00)) og kan derfor være en måte å forebygge skade fra reaktive oksygenforbindelser. Endotel NO-syntase (enos) er vist å bli aktivert gjennom AMPK-mediert fosforylering (Chen Z.-P. et al. "AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase ", FEBS Letters, 443, 28, (1999)), derfor kan AMPK-aktivering brukes til å forbedre lokale sirkulasjonssystemer. [0009] AMPK har en rolle i regulering av mtor-reaksjonsveien. mtor er en serin/treonin-kinase, og er en viktig regulator av proteinsyntesen. For å inhibere cellevekst og beskytte cellene mot apoptose indusert av glukosesvekkelse, fosforylerer AMPK TSC2 i Thr-1227 og Ser-134for å øke aktiviteten til TSC1- og TSC-2- komplekset for å inhibere m-tor. I tillegg inhiberer AMPK mtor-virkning ved fosforylering av Thr Således inhiberer AMPK indirekte og direkte aktiviteten til mtor for å begrense proteinsyntesen. AMPK kan også være et terapeutisk mål for mange kreftformer som har konstitutiv aktivering av PI3K-akt-signaliseringsreaksjonsveien. Behandling av forskjellige kreftcellelinjer med AICAR attenuerte celleproliferasjonen i både in vitro og in vivo-studier (Giri R, R., "-Aminoimidazole- 4-carboxamide-1- beta-4-ribofuranoside inhibits cancer cell proliferation in vitro and in vivo via AMP-activated protein kinase (AMPK", J. Biol. Chem. (0)). To rapporter knytter behandling av metformin med en lavere risiko for kreft hos diabetespasienter (Evans JM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients", BMJ, 3, 14-1, (0)). Aktiveringen av AMPK ved hjelp av AICAR har vist seg å redusere ekspresjonen av de lipogene enzymer FAS og ACC, som resulterer i suppresjon av spredning i prostatakreftceller. Mange kreftceller viser en betydelig økt forekomst av "de novo"- fettsyresyntese korrelert med høye nivåer av FAS. Inhibering av FAS undertrykker kreftcelleproliferering og induserer celledød. Dermed er AMPK-aktivering og inhibering av FAS-aktivitet et klart mål for farmakologisk behandling av kreft. I noen publikasjoner har det blitt beskrevet at AICAR som en AMPK-aktivator utøver anti-inflammatoriske sykdommer. Det har blitt observert at AICAR attenuerer produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner og mediatorer (S. Giri et al. J. Neuroscience 04, 24: ), AICAR i rottemodeller og in vitro attenuerer EAEprogresjon ved å begrense infiltrasjon av leukocytter over blod-hjerne-barrieren (BBB) (N. Nath. Et al. J. 0 Immunologi, 17:66-74; R. Prasad et al. J. Neurosci Res. 06, 84:614-62), og det har blitt antydet nylig at AMPK-aktiveringsmidler opptrer som anti-inflammatoriske midler og kan ha et terapeutisk potensial ved Krabbesykdom/twitcher-sykdom (en arvelig nevrologisk lidelse) (S.Giri et al. J. Neurochem. 08, 19 mars). KJENT TEKNIKK [00] WO beskriver 1,4-dihydrokinoksalin-2,3-dion for å behandle eller forebygge nevronalt tap assosiert med slag, iskemi, CNS-traume, hypoglykemi og kirurgi, så vel som å behandle nevrodegenerative sykdommer inkludert Alzheimers sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, Huntingtons sykdom, og Downs syndrom, å

8 7 1 2 behandle eller forebygge de uheldige konsekvensene av hyperaktiviteten til de eksitatoriske aminosyrene, så vel som å behandle angst, kronisk smerte, konvulsjoner og å indusere anestesi beskrives ved å administrere til et dyr med behov for slik behandling, en alkyl- eller azidosubstituert 1,4-dihydrokinoksalin-2,3-dion eller farmasøytisk akseptable salter derav, som har høy binding til glycinreseptoren. WO beskriver N-substituerte -aminoetoksy-1,4-dihydrokinoksalin-2,3-dionderivater som er dopamin-d2-agonister som brukes som antipsykotiske midler og antiparkinson midler. [0011] US0/ beskriver 1,4-dihydrokinoksalin-2,3-dion som et mellomprodukt i syntese ved fremstilling av et medikament for behandling av akutt, inflammatorisk og neuropatisk smerte, dental smerte, generell hodepine, migrene, cluster hodepine, blandede vaskulære og ikke-vaskulære syndromer, spenningshodepine, generell betennelse, leddgikt, revmatiske sykdommer, slitasjegikt, inflammatoriske tarmlidelser, angst, depresjon, inflammatoriske øyelidelser, inflammatoriske eller ustabile blærelidelser, psoriasis, hudlidelser med inflammatoriske komponenter, kroniske inflammatoriske tilstander, inflammatorisk smerte og tilhørende hyperalgesi og allodyni, neuropatisk smerte og assosiert hyperalgesi og allodyni, diabetisk nevropatismerte, kausalgi, sympatisk vedvarende smerte, deafferenteringssyndromer, astma, epitelvevskade eller dysfunksjon, herpes simplex, forstyrrelser i visceral motilitet i luftveiene, urin-, gastrointestinale eller vaskulære regioner, sår, brannsår, allergiske hudreaksjoner, kløe, vitiligo, generelle gastrointestinale lidelser, magesår, duodenalsår, diaré, magelesjoner forårsaket av nekrotiserende midler, hårvekst, vasomotor eller allergisk rhinitt, bronkiale lidelser eller blærelidelser. [0012] Andre kinoksalin-derivater, er beskrevet i: Justus Liebigs annal. Chem., 193, 79, ; J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 1996, 1, ; J. Med. Chem., 1997, (), 7-8; US , US 977 7, WO , US , WO SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN 3 [0013] Oppfinnelsen angår enkle 1,4-dihydrokinoksalin-2,3-dioner som angitt i krav 1 og er dekket av formel (I) hvorved

9 X, Y, Z hver, uavhengig av hverandre, betegner N eller CR 4, med unntak av forbindelsene hvori X = Z = N, R 1 betegner H, A, COA, COOR, CONR 6 R 7, Ar eller Het, R 2, R 3 hver, uavhengig av hverandre, betegner H eller A', R 4 betegner H, A, OH, OA, Hal, NH 2, NHA, NA 2, NO 2, COA, COOR, CONR 6 R 7, CN, Ar eller Het, R betegner H eller A', R 6, R 7 hver, uavhengig av hverandre, betegner H, A, Ar eller Het 1, R 6 og R 7 betegner sammen ogsp (CH 2 ) m, Ar Het Het 1 A betegner fenyl, naftyl eller bifenyl, som hver er usubstituert eller mono-, di-, tri-, tetra- eller pentasubstituted med A, Hal, OA, OH, CHO, COA, NH 2, NHA, NA 2, NO 2, COOA, COOH, CONH 2, CONA, CONA 2, SO 2 A, CN, C(=NH) NH 2 og/eller C(=NH) NHOH, betegner en mono- eller bisyklisk, mettet, umettet eller aromatisk heterosyklisk ring med 1 til 4 N-, O- og/eller S-atomer, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med Hal, A, OA, OH, CHO, COA, COOH, COOA, CN, NO 2, NH 2, NHA, NA 2, CONH 2, CONHA og/eller CONA 2. betegner en mono- eller bis yklisk umettet eller aromatisk heterosyklisk ring med 1 til 4 N-, O- og/eller S-atomer, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med Hal, A, OA, OH, CHO, COA, COOH, COOA, CN, NO 2, NH 2, NHA, NA 2, CONH 2, CONHA og/eller CONA 2, betegner uforgrenet eller forgrenet alkyl med 1- C-atomer, der én eller to ikke-tilstøtende CH- og/eller CH 2 -grupper kan være erstattet med O og/eller NH og/eller i tillegg kan 1-7 H-atomer være erstattet med OH, F og/eller Cl, eller betegner sykloalkyl med 3-7 C-atomer, A' betegner uforgrenet eller forgrenet alkyl med 1-6 C-atomer, hvori 1-7 H- atomer kan være erstattet med F og/eller Cl, Hal betegner F, Cl, Br eller I, M 2, 3, 4, eller 6, og farmasøytisk anvendelige salter og stereoisomerer derav, inkludert blandinger av disse i alle forhold. [0014] Noen foretrukne forbindelser med formel (I) er valgt fra gruppen eddiksyre-2,3-diokso-,2,3,4-tetrahydro-kinoksalin--yl-ester, -hydroksy-4-metyl-1,4-dihydrokinoksalin-2,3-dion, -hydroksy-1,4-dimetyl-1,4-dihydrokinoksalin-2,3-dion, 1,4-dimetyl--metoksy-1,4-dihydrokinoksalin-2,3-dion, 2,2-dimetyl-propionsyre-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-kinoksalin--yl-ester, 8-metoksy-1-metyl-1,4-dihydrokinoksalin-2,3-dion, 4,6-dihydro-1H-pyrido[3,4-b]pyrazin-2,3,-trion, 8-hydroksy-1,4-dihydro-pyrido[2,3-b]pyrazin-2,3-dion, -metoksy-1-metyl-1,4-dihydrokinoksalin-2,3-dion, -hydroksy-1-metyl-1,4-dihydrokinoksalin-2,3-dion,

10 9 -(2-hydroksy-etoksy)-1,4-dihydro-kinoksalin-2,3-dion, og farmasøytisk anvendelige salter og stereoisomerer derav, inkludert blandinger av disse i alle forhold. [001] Oppfinnelsen vedrører forbindelsene med formel (I) ifølge krav 1 og salter derav og en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, og farmasøytisk anvendelige salter og stereoisomerer derav, kjennetegnet ved at en forbindelse med formel (II) hvorved R 1, R 2, R 3, X, Y og Z har de tilsvarende betydningene som angitt i krav 1, 1 omsettes med en forbindelse med formelen (III) i hvilken L betegner Cl, Br, I eller en fri eller reaktivt, funksjonelt modifisert OH-gruppe, og/eller en base eller syre med formel I omdannes til et av dens salter. 2 [0016] Forbindelser med formel (II) er kommersielt tilgjengelige (Chemos Gmbh, Fluorochem, Acros, Interchim) eller syntetiseres ved hjelp av fremgangsmåter kjent for fagfolk på området, f.eks. fremstilling av [Advanced Organic Chemistry; A. carey and J. Sunberg, 4. utgave, side 722; nucleophilic addition by an amine derivative such as ammoniac, small alkylamine on an aromatic cycle such as benzene activated by an electroattractive group such as nitro group, a carboxylic group]. [0017] L i formel (III) betegner fortrinnsvis Cl, imidazolyl, OCH 3 eller OC 2 H. Forbindelser med formel (III) er kommersielt tilgjengelige (Acros, Interchim). 3 [0018] Til diamino-derivater med formel (II) tilsettes et nukleofit tillegg til oksalylklorid-forbindelsen (III) i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis i et aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i tetrahydrofuran, dioksan, toluen ved C til

11 1 2 C, fortrinnsvis 60 til 1 C i minutter til 24 timer, fortrinnsvis fra minutter til 1 time. Egnede inerte løsningsmidler er for eksempel hydrokarboner, slik som heksan, petroleter, benzen, toluen eller xylen; klorerte hydrokarboner, slik som trikloretylen, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid, kloroform eller diklormetan; etere, så som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran (THF) eller dioksan; glykoletere, slik som etylenglykol-monometyl eller monoetyleter, etylenglykol-dimetyleter (diglym); ketoner, slik som aceton eller butanon; amider, slik som acetamid, dimetylacetamid eller dimetylformamid (DMF); nitriler, slik som acetonitril; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid (DMSO); karbondisulfid; karboksylsyrer, slik som maursyre eller eddiksyre; nitroforbindelser, slik som nitrometan eller nitrobenzen; estere, slik som etylacetat, eller blandinger av de nevnte løsningsmidler. Oppfinnelsen vedrører også de racemiske former, tautomere former, enantiomerer, diastereoisomerer, epimerer og organiske eller mineralske salter av forbindelsene med den generelle formel (I), samt deres krystallinske former, inkludert deres polymorfe former og de polymorfe former av forbindelsene med formel (I). Forbindelser med formel (I) betyr også deres farmasøytisk anvendelige derivater og deres solvater. Den foreliggende oppfinnelse er rettet ikke bare mot racemiske blandinger av disse forbindelser, men så vel også mot individuelle stereoisomerer og/eller diastereoisomerer derav, eller som blandinger av disse i alle forhold. [0019] Oppfinnelsen vedrører også stereoisomerene (inkludert E, Z-isomerer) og hydrater og solvater av disse forbindelser. Solvater av forbindelsene er funnet å bety adduksjon av inerte oppløsningsmiddelmolekyler på forbindelsene som dannes på grunn av deres innbyrdes tiltrekningskrefter. Solvater er for eksempel mono- eller dihydrater eller alkoholater: [00] Forbindelser med formel I betyr også deres tautomerer slik som de to følgende utgaver 3 [0021] Farmasøytisk anvendelige derivater betyr for eksempel saltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og også såkalte promedikamentforbindelser. Promedikamentderivat betyr forbindelser med formel I som er blitt modifisert, med for eksempel er alkyl- eller acylgrupper, sukker eller oligopeptider, og som hurtig spaltes i organismen for å danne de aktive forbindelser i henhold til oppfinnelsen. Disse omfatter også biologisk nedbrytbare polymerderivater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som er beskrevet f.eks. i Int. J. Pharm. 11, (199).

12 11 1 Betegnelsen "promedikament" som anvendt heri refererer til enhver forbindelse som ved administrering til et biologisk system genererer "medikament"-forbindelsen (en biologisk aktiv forbindelse) som et resultat av spontan kjemisk reaksjon(er), enzymkatalysert kjemisk reaksjon(er) og/eller metabolsk kjemisk reaksjon(er). [0022] Uttrykket "effektiv mengde" betyr den mengde av et legemiddel eller farmasøytisk aktiv bestanddel som forårsaker en biologisk eller medisinsk respons som er søkt etter eller rettet mot, for eksempel av en forsker eller lege, i et vev, system, dyr eller menneske. I tillegg betyr uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" en mengde, som sammenlignet med et tilsvarende individ som ikke har mottatt denne mengde, har følgende betydning: forbedret behandling, helbredelse, forebygging eller eliminering av en sykdom, syndrom, tilstand, klage, lidelse eller forebygging av bivirkninger eller også reduksjon i utviklingen av en sykdom, tilstand, lidelse eller bivirkninger eller også reduksjon i utviklingen av en sykdom, tilstand eller lidelse. Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" innbefatter også de mengder som er effektive for å øke normal fysiologisk funksjon. 2 3 [0023] Oppfinnelsen vedrører også blandinger av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, for eksempel blandinger av to diastereomerer, for eksempel i forholdet 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:, 1:, 1:0 eller 1:00. Dette er spesielt foretrukne blandinger av stereoisomere forbindelser. [0024] For alle radikaler som forekommer mer enn en gang, er deres betydninger uavhengige av hverandre. Over og under har radikalene og parameterne R 1, R 2, R 3, X, Y og Z de betydninger som er angitt for formel (I), med mindre noe annet uttrykkelig er angitt. [002] A betegner alkyl, er uforgrenet (lineære) eller forgrenet, og har 1, 2, 3, 4,, 6, 7, 8, 9 eller C-atomer. A betegner fortrinnsvis metyl, og dessuten etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, videre også pentyl, 1-, 2- eller 3- metylbutyl, 1,1-, 1,2- eller 2, 2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- eller 4- metylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- eller 3,3-dimetylbutyl, 1- eller 2-etylbutyl, 1- etyl-1-metylpropyl, 1-etyl-2-metylpropyl, 1,1,2- eller 1,2,2-trimetylpropyl, ytterligere foretrukket er for eksempel trifluormetyl. A betegner svært spesifikt foretrukket alkyl med 1, 2, 3, 4, eller 6 C-atomer, fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, trifluormetyl, pentafluoretyl eller 1,1,1-trifluoroethyl. Videre A betegner fortrinnsvis rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1- C-atomer, hvori 1-7 H-atomer kan være erstattet med OH, F og/eller Cl. Sykloalkyl betegner et enverdig karbosykliskradikal med 3 til karbonatomer, fortrinnsvis 3-6 karbonatomer slik som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl.

13 12 Videre betegner A alkyl, hvor en eller to ikke-tilstøtende CH- og/eller CH 2 -grupper kan være erstattet med O- og/eller NH, fortrinnsvis CH 2 OCH 3, CH 2 CH 2 OCH 3, CH 2 CH 2 NH 2 CH 2 CH [0026] A' betegner alkyl, er uforgrenede (lineære) eller forgrenet og har 1, 2, 3, 4,, 6 C-atomer. A betegner fortrinnsvis metyl, dessuten etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, videre også pentyl, 1-, 2- eller 3-metylbutyl, 1,1-, 1,2- eller 2, 2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- eller 4-metylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- eller 3,3-dimetylbutyl, 1- eller 2-etylbutyl, 1-etyl-1-metylpropyl, 1-etyl-2-metylpropyl, 1,1,2- eller 1,2,2-trimetylpropyl, ytterligere foretrukket, for eksempel trifluormetyl. A' betegner meget spesifikt fortrinnsvis alkyl med 1, 2, 3, 4, eller 6 C-atomer, fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, trifluormetyl, pentafluoretyl eller 1,1,1-trifluoretyl. [0027] X betegner fortrinnsvis N eller CR 4. Y betegner fortrinnsvis CR 4. Z betegner fortrinnsvis N eller CR 4. [0028] R 1 fortrinnsvis H, A eller COA. R 2 betegner fortrinnsvis H eller metyl. R 3 betegner fortrinnsvis H eller metyl. R 4 betegner fortrinnsvis H. R 6, R 7 betegner fortrinnsvis H eller A, mest foretrukket H. [0029] Ar betegner for eksempel fenyl, o-, m- eller p-tolyl, o-, m- eller p-etylfenyl, o-, m- eller p-propylfenyl, o-, m- eller p-isopropylfenyl, o-, m-eller p-tert-butylfenyl, o-, m- eller p-hydroksyfenyl, o-, m- eller p-nitrofenyl, o-, m- eller p-aminofenyl, o-, m- eller p-(n -metylamino)-fenyl, o-, m- eller p-(n-metylaminokarbonyl)-fenyl, o-, m- eller p-acetamidofenyl, o-, m- eller p-metoksyfenyl, o-, m- eller p-etoksyfenyl, o-, m- eller p-etoksykarbonylfenyl, o-, m- eller p-(n, N-dimetylamino)-fenyl, o-, m- eller p- (N, N-dimetylaminokarbonyl)-fenyl, o-, m- eller p-(n-etylamino)-fenyl, o-, m- eller p- (N, N-dietylamino)-fenyl, o-, m- eller p-fluorfenyl, o-, m- eller p-bromfenyl, o-, m- eller p-klorfenyl, o-, m- eller p-(metylsulfonamido)-fenyl, o-, m- eller p-(metylsulfonyl)fenyl, o-, m- eller p-cyanfenyl, o-, m- eller p-ureidofenyl, o-, m- eller p- formylfenyl, o-, m- eller p-acetylfenyl, o-, m- eller p-aminosulfonyl-fenyl, o-, m- eller p-karboksyfenyl, o-, m- eller p-karboksymetylfenyl, o-, m- eller p-karboksymetoksyfenyl, videre foretrukket er 2,3-, 2,4-, 2,-, 2,6-, 3,4- eller 3,-difluorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,-, 2,6-, 3,4- eller 3,-diklorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,-, 2,6-, 3,4- eller 3,-dibromfenyl, 2,4- eller 2,-dinitrofenyl, 2,- eller 3,4-dimetoksyfenyl-, 3-nitro-4-klorfenyl, 3-amino- 4-klor-, 2-amino-3-klor-, 2-amino-4-klor-, 2-amino--klor- eller 2-amino-6-klorfenyl, 2-nitro-4-N, N-dimetyl-amino-eller 3-nitro-4-N, N-dimetylaminfenyl, 2,3-diaminfenyl, 2,3,4-, 2,3,-, 2,3,6-, 2,4,6- eller 3,4, -triklorfenyl-, 2,4,6-trimetoksyfenyl, 2- hydroksy-3,-diklorfenyl, p-jodfenyl, 3,6-diklor-4-aminofenyl, 4-fluor-3-klorfenyl, 2- fluor-4- bromfenyl-, 2,-difluor-4-bromfenyl, 3-brom-6-metoksyfenyl, 3-klor-6-

14 13 metoksyfenyl, 3-klor-4-acetamidofenyl-, 3-fluor-4-metoksyfenyl, 3-amino-6- metylfenyl-, 3-klor-4-acetamidofenyl eller 2,-dimetyl-4-klorfenyl [00] Uavhengig av ytterligere substitusjoner betegner Het f.eks. 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-tienyl, 1-, 2- eller 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- eller -imidazolyl-, 1-, 3-, 4- eller - pyrazolyl, 2-, 4- eller -oksazolyl, 3-, 4- eller -isoksazolyl, 2-, 4- eller -tiazolyl, 3-, 4- eller -isotiazolyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2-, 4-, - eller 6-pyrimidinyl, dessuten foretrukket er 1,2,3-triazol-1-, -4- eller --yl, 1,2,4-triazol-1-, -3- eller -yl, 1- eller - tetrazolyl, 1,2,3-oksadiazol-4- eller --yl, 1,2,4-oksadiazol-3- eller --yl, 1,3,4- tiadiazol-2- eller --yl, 1,2,4-tiadiazol-3- eller --yl, 1,2,3-tiadiazol-4- eller --yl, 3- eller 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, -, 6- eller 7-indolyl, 4- eller -isoindolyl, 1-, 2-, 4- eller - benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, -, 6- eller 7-indazolyl, 1-, 3-, 4-, -, 6- eller 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, -, 6- eller 7-benzoksazolyl, 3-, 4-, -, 6- eller 7- benzisoksazolyl, 2-, 4-, -, 6- eller 7-benzotiazolyl-, 2-, 4-, -, 6- eller 7-benzisotiazolyl, 4-, -, 6- eller 7-benz-2, 1,3-oksadiazolyl, 2-, 3-, 4-, -, 6-, 7- eller 8-kinolyl, 1-, 3-, 4-, -, 6-, 7- eller 8-iso-kinolyl, 3-, 4-, -, 6-, 7- eller 8- innolinyl, 2-, 4-, -, 6-, 7- eller 8-kinazolinyl, - eller 6-kinoksalinyl, 2-, 3-, -, 6-, 7- eller 8-2H-benzo-1,4- oksazinyl, videre foretrukket er 1,3 -benzodioksol--yl, 1,4-benzodioksan-6-yl, 2,1,3- benzotiadiazol-4- eller --yl eller 2,1,3-benzoksadiazol--yl. [0031] De heterosykliske radikaler kan også være delvis eller helt hydrogenert. Het kan således også betegne for eksempel 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- eller --furyl-, 2,- dihydro-2-, -3-, -4- eller - furyl, tetrahydro-2- eller -3-furyl, 1,3-dioksolan-4-yl, tetrahydro-2- eller -3-tienyl-, 2,3-dihydro-1-, -2-,-3-, - 4- eller --pyrrolyl-, 2,- dihydro-1-, -2-, -3-, -4- eller --pyrrolyl, 1-, 2- eller 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, - 2- eller -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- eller --pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- eller -4-pyrazolyl-, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3- eller -4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-,-2-, -3-, -4-, -- eller- 6-pyridyl, 1-, 2-, 3- eller 4-piperidinyl, 2-, 3- eller 4-morfolinyl, tetrahydro-2-, -3- eller -4-pyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksan-2-, -4- eller --yl, heksahydro-1-, -3- eller-4-pyridazinyl, heksahydro-1-, -2-, -4- eller--pyrimidinyl-, 1-, 2- eller 3-piperazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, --, -6-, -7- eller -8-kinolyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, --, -6-, -7- eller -8-isokinolyl-, 2-, 3-, -, 6-, 7- eller 8-3,4-dihydro-2H-benzo-1,4-oksazinyl, videre foretrukket er 2,3-metylendioksyfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 2,3-etylendioksyfenyl, 3,4-etylendioksyfenyl, 3,4- (difluormetylendioksy)fenyl, 2,3-dihydrobenzofuran-- eller 6-yl-, 2,3-(2-oksometylendioksy)fenyl eller også 3,4-dihydro-2H-1,-benzodioksepin-6- eller -7-yl, videre foretrukket er 2,3-dihydrobenzofuranyl eller 2,3-dihydro-2-oksofuranyl. [0032] Het betegner fortrinnsvis en mono- eller bisyklisk aromatisk heterosyklus som har 1 til 4 N-, O- og/eller S-atomer, Mest foretrukket betyegner Het pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, isoksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, pyrrolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tienyl, triazolyl, tetrazolyl, indolyl, benzimidazolyl eller indazolyl. [0033] Het 1 betyr fortrinnsvis pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, isoksazolyl, imidazolyl,

15 14 pyrazolyl, oksazolyl, pyrrolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tienyl, triazolyl, tetrazolyl, indolyl, benzimidazolyl eller indazolyl [0034] Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en rekke metoder som er vel kjent for fagfolk innen teknikken, inkludert, men ikke begrenset til dem som er beskrevet nedenfor, eller ved modifikasjoner av disse metodene ved å anvende standardteknikker kjent for fagfolk innen teknikken av organisk syntese. Alle prosesser beskrevet i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse er påtenkt å bli praktisert på en hvilken som helst skala, inkludert milligram, gram, multigram, kilogram, multikilogram eller kommersiell industriell skala. [003] Det vil forstås at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere asymmetriske substituerte karbonatomer og kan isoleres i optisk aktive eller racemiske former. Således er alle kirale, diastereomere, racemiske former og alle geometriske isomere former av en struktur tilsiktet, hvis ikke den spesifikke stereokjemi eller isomerform er spesifikt indikert. Det er velkjent i teknikken hvordan man kan fremstille slike optisk aktive former. For eksempel kan blandinger av stereoisomerer separeres ved standardteknikker, inkludert, men ikke begrenset til, oppløsning av racemiske former, normal, revers-fase og kiral kromatografi, fortrinnsvis saltdannelse, omkrystallisering og lignende, eller ved kiral syntese enten fra aktive utgangsmaterialer eller ved bevisst kiral syntese av målsentre. [0036] I reaksjonene beskrevet i det følgende, kan det være nødvendig å beskytte reaktive funksjonelle grupper, for eksempel hydroksy, amino, imino, tio eller karboksygrupper, der disse er ønsket i det endelige produktet, for å unngå deres uønskede deltagelse i reaksjonene. Konvensjonelle beskyttelsesgrupper kan anvendes i henhold til standard praksis, se for eksempler TW Greene og PGM Wuts i Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; JFW McOmie i Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, [0037] Noen reaksjoner kan utføres i nærvær av en base. Det er ingen bestemt begrensning på egenskapene av den base som bør anvendes i denne reaksjon, og enhver base som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type, kan likeledes anvendes her, forutsatt at det ikke har noen ugunstig virkning på andre deler av molekylet. Eksempler på egnede baser inkluderer: natriumhydroksid, kaliumkarbonat, kaliumtertiobutylat, natriumtertioamylat, trietylamin, kalium-heksametyldisilazid, alkalimetallhydrider, så som natriumhydrid og kaliumhydrid; alkyllitiumforbindelser, slik som metyllitium og butyllitium, og alkalimetallalkoksider, f.eks. som natriummetoksid og natriumetoksid. [0038] Vanligvis blir reaksjonene utført i et egnet oppløsningsmiddel. En rekke løsningsmidler kan anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter: hydrokarboner, som kan være aromatiske, alifatiske eller sykloalifatiske hydrokarboner slik som heksan, sykloheksan, benzen, toluen og xylen; amider slik

16 1 som dimetylformamid, alkoholer slik som etanol og metanol, og etere slik som dietyleter, dioksan og tetrahydrofuran. 1 [0039] Reaksjonene kan finne sted over et vidt temperaturområde. Generelt er det funnet hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 C til C (fortrinnsvis fra rundt romtemperatur til 0 C). Den nødvendige tid for reaksjonen kan også variere vidt, avhengig av mange faktorer, i særdeleshet reaksjonstemperaturen og egenskapene til reagensene. Forutsatt at reaksjonen imidlertid utføres under de ovenfor angitte foretrukne betingelser, vil en periode på fra 3 timer til timer vanligvis være tilstrekkelig. [00] Forbindelsen som således fremstilles kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. For eksempel kan forbindelsene utvinnes ved avdestillering av løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen, eller om nødvendig, etter avdestillering av løsningsmidlet fra reaksjonsblandingen, overføring av residuet til vann etterfulgt av ekstraksjon med et vann-ublandbart, organisk løsningsmiddel, og avdestillering løsningsmidlet fra ekstrakten. I tillegg kan produktet, hvis ønskelig, renses ytterligere ved forskjellige kjente teknikker, slik som omkrystallisering, utfelling på nytt eller ved de forskjellige kromatografiteknikker, i særdeleshet kolonnekromatografi eller preparativ tynnsjiktskromatografi. Farmasøytiske salter og andre former 2 3 [0041] De nevnte forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes i deres endelige ikkesaltform. På den annen side, omfatter den foreliggende oppfinnelse også anvendelse av disse forbindelser i form av deres farmasøytisk akseptable salter, som kan være avledet fra forskjellige organiske og uorganiske syrer og baser ved fremgangsmåter kjent innenfor fagområdet. Farmasøytisk akseptable saltformer av forbindelsene med formel I er for det meste fremstilt ved hjelp av konvensjonelle metoder. Dersom forbindelsen med formel I inneholder en karboksylgruppe, kan et av dets egnede salter kan dannes ved omsetning av forbindelsen med en egnet base for å gi den tilsvarende baseaddisjonssalt. Slike baser er for eksempel alkalimetallhydroksider, blant kaliumhydroksid, natriumhydroksid eller litiumhydroksid, alkaliske jordmetall-hydroksider, for eksempel barium-hydroksid og kalsiumhydroksid, alkalimetall-alkoksider, for eksempel kaliumetoksid og natriumpropoksid, og forskjellige organiske baser slik som piperidin, dietanolamin og N-metylglutamin. Aluminiumsaltene av forbindelsene med formel I er likeledes inkludert. I tilfelle av visse forbindelser med formel I, kan syreaddisjonssalter dannes ved behandling av disse forbindelser med farmasøytisk akseptable organiske og uorganiske syrer, for eksempel hydrogenhalogenider, slik som hydrogenklorid, hydrogenbromid eller hydrogenjodid, andre mineralsyrer og tilsvarende salter derav, slik som sulfat, nitrat eller fosfat og liknende, og alkyl- og monoarylsulfonater, slik som etansulfonat, toluensulfonat og benzensulfonat, og andre organiske syrer og de tilsvarende salter derav, slik som acetat, trifluoracetat, tartrat, maleat, suksinat, sitrat, benzoat, salisylat, askorbat og lignende. Følgelig innbefatter farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I følgende: acetat, adipat, alginat, arginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat (besylat), bisulfat,

17 bisulfitt, bromid, butyrat, kamferat, kamfersulfonat, kaprylat, klorid, klorbenzoat, sitrat, sycklopentanpropionat, diglukonat, dihydrogenfosfat, dinitrobenzoat, dodekylsulfat, etansulfonat, fumarat, galakterat (fra slimsyre), galakturonat, glukoheptanoat, glukonat, glutamat, glycerofosfat, hemisuksinat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hippurat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, jodid, isetionat, isobutyrat, laktat, laktobionat, malat, maleat, malonat, mandelat, metafosfat, metansulfonat, metylbenzoat, monohydrogenfosfat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, oleat, palmoat, pektinat, persulfat, fenylacetat, 3- fenylpropionat, fosfat, fosfonat, ftalat, men dette representerer ikke en begrensning. [0042] Videre omfatter basesaltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen aluminium-, ammonium-, kalsium-, kobber-, jern (III)-, jern (II)-, litium-, magnesium-, mangan (III)-, mangan (II)-, kalium-, natrium- og sinksalter, men dette er ikke ment å representere en begrensning. Av de ovenfor nevnte salter er preferanse gitt til ammonium, alkalimetallsaltene natrium og kalium, og jordalkalimetallsaltene kalsium og magnesium. Salter av forbindelsene med formel (I) som er avledet fra farmasøytisk akseptable organiske ikke-toksiske baser innbefatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer, også inkludert naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer, og basiske ionebytterharpikser, for eksempel arginin, betain, koffein, klorprokain, cholin, N,N'-dibenzyletylendiamin (benzatin), disykloheksylamin, dietanolamin, dietylamin, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lidokain, lysin, meglumin, N-metyl- D-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminharpikser, prokainsalter, puriner, teobromin, trietanolamin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin og tris- (hydroksymetyl)metylamin (trometaminbase), men dette er ikke ment å representere en begrensning. [0043] Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder basiske nitrogeninneholdende grupper kan bli kvarternisert ved hjelp av midler slik som (C 1 -C 4 )alkylhalogenider, for eksempel metyl, etyl, isopropyl og tert-butylklorid, bromid og jodid, di(c 1 -C 4 )alkylsulfater, for eksempel dimetyl-, dietyl- og diamylsulfat, (C -C 18 )alkylhalogenider, for eksempel dekyl, dodekyl, lauryl, myristyl og stearylklorid, bromid og jodid, og aryl(c 1 -C 4 )alkylhalogenider, for eksempel benzylklorid og fenetylbromid. Både vann- og oljeoppløselige forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved anvendelse av slike salter. [0044] De ovennevnte farmasøytiske salter som er foretrukket inkluderer acetat, trifluoracetat, besylat, sitrat, fumarat, glukonat, hemisuksinat, hippurat, hydroklorid, hydrobromid, isetionat, mandelat, meglumin, nitrat, oleat, fosfonat, pivalat, natriumfosfat, stearat, sulfat, sulfosalisylat, tartrat, tiomalat, tosylat og trometamin, men dette er ikke ment å representere en begrensning. [004] Syreaddisjonssalter av basiske forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 blir fremstilt ved å bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre, for å forårsake dannelse av saltet på konvensjonell måte. Den frie base

18 kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en base og isolere den frie basen på konvensjonell måte. De frie baseformer skiller seg i en viss henseende fra de tilsvarende saltformer derav med hensyn til visse fysiske egenskaper, så som løselighet i polare løsningsmidler, men for formålene i henhold til oppfinnelsen derimot, tilsvarer ellers saltene til de respektive frie baseformer derav. [0046] Som nevnt, dannes de farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) med metaller eller aminer, såsom alkalimetaller og jordalkalimetaller eller organiske aminer. Foretrukne metaller er natrium, kalium, magnesium og kalsium. Foretrukne organiske aminer er N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, kolin, dietanolamin, etylendiamin, N-metyl-D-glukamin og prokain. [0047] Baseaddisjonssaltene av sure forbindelser i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved å bringe den frie syreform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede basen, for å forårsake dannelse av saltet på konvensjonell måte. Den frie syren kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en syre og isolere den frie syre på konvensjonell måte. De frie syreformene skiller seg i en viss henseende fra de tilsvarende saltformer derav med hensyn til visse fysiske egenskaper, så som løselighet i polare løsningsmidler, men for formålene i henhold til oppfinnelsen derimot, tilsvarer ellers saltene til de respektive frie syreformene derav. [0048] Hvis en forbindelse ifølge oppfinnelsen inneholder mer enn én gruppe som er i stand til å danne farmasøytisk akseptable salter av denne type, omfatter oppfinnelsen også flere salter. Typiske flere saltformer omfatter for eksempel bitartrat, diacetat, difumarat, dimeglumin, difosfat, dinatrium og trihydroklorid, men dette er ikke ment å representere en begrensning. [0049] Med hensyn til det som fremgår ovenfor, kan det sees at uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" i den foreliggende forbindelse forstås en aktiv bestanddel som omfatter en forbindelse med formel (I) i form av ett av dets salter, særlig hvis denne saltform gir forbedrede farmakokinetiske egenskaper til den aktive bestanddel sammenlignet med den frie form av den aktive bestanddel eller annen saltform av den aktive bestanddel som ble beskrevet tidligere. Den farmasøytisk akseptable saltform av den aktive bestanddel kan også gi denne aktive ingrediens for første gang med en ønsket farmakokinetisk egenskap som det ikke har tidligere og kan til og med ha en positiv påvirkning på farmakodynamikken av denne aktive ingrediens med hensyn til dets terapeutiske effekt i kroppen. [000] Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan være kirale på grunn av deres molekylære struktur og kan derfor forekomme i forskjellige enantiomere former. De kan derfor eksistere i racemisk eller i optisk aktiv form. [001] Siden den farmasøytiske aktiviteten til racematene eller stereoisomerer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan variere, kan det være ønskelig å anvende enantiomerene. I disse tilfellene kan sluttproduktet eller til og med mellomproduktene

19 18 bli separert i enantiomere forbindelser ved kjemiske eller fysiske målinger som er kjent for fagfolk innen teknikken, eller til og med anvendes som sådan i syntesen [002] I tilfelle av racemiske aminer, er diastereoisomerer dannet fra blandingen ved omsetning med et optisk aktivt oppløsningsmiddel. Eksempler på egnede oppløsningsmidler er optisk aktive syrer, slik som R- og S-formene av vinsyre, diacetylvinsyre, dibenzoylvinsyre, mandelsyre, eplesyre, melkesyre, passende N-beskyttede aminosyrer (for eksempel N- eller N-benzoylprolin-benzensulfonylprolin), eller de forskjellige optisk aktive kamfersulfonsyrer. Også fordelaktig er kromatografisk enantiomeroppløsning ved hjelp av et optisk aktivt oppløsningsmiddel (f.eks. dinitrobenzoylfenylglycin, cellulosetriacetat eller andre derivater av karbohydrater eller kiralt derivatiserte metakrylatpolymerer immobilisert på silikagel). Egnede elueringsmidler for dette formål er vandige eller alkoholiske oppløsningsmiddelblandinger, slik som for eksempel heksan/isopropanol/acetonitril, for eksempel i forholdet 82:1:3. [003] For kiral oppløsning av racematene etter syrer og aminer kan det anvendes: Som eksempler kan følgende kirale syrer anvendes: (+)-L-di-o-benzoyltartarsyre, (-)- L-di-o-benzoyltartarsre, (-)-L-di-O, O'-p-toluyl-L-vinsyre, (+)-D-di-O, O'-p-toluyl-Lvinsyre, (R)-(+)-eplesyre, (S)-(-)-eplesyre, (+)-kamfersyre, (-)-kamfersyre, R-(-)1,1'- binaftalen-2,2'-diylhydrogenfosfonsyre, (+)-kamfansyre, (-)-kamfansyre, (S)-(+)-2- fenylpropionsyre, (R)-(+)-2-fenylpropionsyre, D-(-)-mandelsyre, L-(+)-mandelsyre, D-vinsyre, L-vinsyre, eller en blanding av dem. Som eksempler kan følgende kirale aminer anvendes: kinin, brucin, (S)-1- (benzyloksymetyl) propylamin (III), (-)-efedrin, (4S,R)-(+)-1,2,2,3,4-tetrametyl-- fenyl-1,3-oksazolidin, (R)-1-fenyl-2-p-tolyletylamin, (S)-fenylglycinol, (-)-Nmetylefedrin, (+)-(2S,3R)-4-dimetylamino-3-metyl-1,2-difenyl-2-butanol, (S)- fenylglycinol, (S)-a-metylbenzylamin-α, eller enhver blanding av disse. [004] Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av forbindelsene og/eller fysiologisk akseptable salter derav for fremstilling av et medikament (farmasøytisk preparat), spesielt ved ikke-kjemiske metoder. De kan omdannes til en egnet doseringsform her sammen med minst ett fast, flytende og/eller halvflytende eksipient eller adjuvans og, om ønsket, i kombinasjon med en eller flere ytterligere aktive ingredienser. [00] Oppfinnelsen angår videre medikamenter omfattende minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller farmasøytisk anvendbare derivater, solvater og stereoisomerer derav, inkludert blandinger derav i alle forhold, og eventuelt eksipienter og/eller adjuvanser. [006] Farmasøytiske formuleringer kan bli administrert i form av doseringsenheter som omfatter en forhåndsbestemt mengde av aktiv ingrediens per doseenhet. En slik enhet kan omfatte for eksempel 0, mg til 1 g, fortrinnsvis 1 mg til 700 mg, spesielt foretrukket mg til 0 mg, av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, avhengig av den sykdomstilstand som behandles, administrasjonsmåte og alder, vekt og tilstanden til pasienten, eller farmasøytiske formuleringer kan administreres i form av doseringsenheter som omfatter en forhåndsbestemt mengde av aktiv ingrediens per doseenhet.

20 Foretrukne doseenhetsformuleringer er slike som omfatter en daglig dose eller deledose, som angitt ovenfor, eller en tilsvarende fraksjon derav av en aktiv bestanddel. Videre kan farmasøytiske preparater av denne typen kan også fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte som er generelt kjent innen det farmasøytiske fag. [007] Farmasøytiske formuleringer kan tilpasses for administrering via hvilken som helst ønsket egnet metode, for eksempel ved oral (innbefattende bukal eller sublingual), rektal, nasal, topisk (innbefattende bukal, sublingual eller transdermal), vaginal eller parenteral (inkludert subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intradermal) metode. Slike formuleringer kan fremstilles ved hjelp av alle fremgangsmåter som er kjent innen farmasien, for eksempel ved å kombinere den aktive bestanddel med eksipienten(e) eller hjelpestoff(er). [008] Farmasøytiske preparater tilpasset for oral administrering kan gis som atskilte enheter, slik som for eksempel kapsler eller tabletter, pulvere eller granuler, oppløsninger eller suspensjoner i vandige eller ikke-vandige væsker; spiselig skum eller skumnæringsmidler, eller olje-i-vann flytende emulsjoner eller vann-i-olje flytende emulsjoner. [009] Således kan for eksempel, i tilfellet med oral administrering i form av en tablett eller kapsel, den aktive bestanddelkomponent kombineres med en oral, ikke-toksisk og farmasøytisk akseptabel inert eksipient, slik som for eksempel etanol, glyserol, vann og lignende. Pulvere blir fremstilt ved å pulverisere forbindelsen til en egnet fin størrelse og blande det med en farmasøytisk eksipient finfordelt på en lignende måte, slik som for eksempel et spiselig karbohydrat, slik som for eksempel stivelse eller mannitol. En aroma, konserveringsmiddel, fargestoff og dispergeringsmiddel kan likeledes være til stede. [0060] Kapsler fremstilles ved å fremstille en pulverblanding som beskrevet ovenfor og fylling av formede gelatinskall med denne. Glidemidler og smøremidler, slik som for eksempel høydispers kiselsyre, talkum, magnesiumstearat, kalsiumstearat eller polyetylenglykol i fast form, kan tilsettes til pulverblandingen før påfyllingsoperasjonen. Et desintegreringsmiddel eller oppløsningsmiddel, så som for eksempel kan agar-agar, kalsiumkarbonat eller natriumkarbonat, kan likeledes tilsettes for å forbedre tilgjengeligheten av medikamentet etter at kapselen er tatt. [0061] I tillegg, hvis ønskelig eller nødvendig, kan egnede bindemidler, smøremidler og desintegreringsmidler, så vel som fargestoffer, likeledes innlemmes i blandingen. Egnede bindemidler innbefatter stivelse, gelatin, naturlig sukker, slik som for eksempel glukose eller beta-laktose, søtningsmidler fremstilt av mais, naturlig og syntetisk gummi, så som for eksempel akasie, tragant eller natriumalginat, karboksymetylcellulose, polyetylenglykol, voks og lignende. De smøreoljer som brukes i disse doseringsformer innbefatter natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Desintegreringsmidlene omfatter, uten å være begrenset dertil, stivelse, metylcellulose, agar, bentonitt, xantangummi og lignende. Tablettene kan formuleres ved for eksempel fremstilling av